Skutek kliniczny

Zwiększone stężenie eplerenonu lub finerenonu nasila ich działanie oszczędzające potas i może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii z zaburzeniami rytmu serca, łącznie z zatrzymaniem krążenia. Może też wystąpić niedociśnienie i pogorszenie czynności nerek, które dodatkowo zwiększa retencję potasu. Ryzyko jest największe przy silnych inhibitorach, czyli itrakonazolu, pozakonazolu i worykonazolu. U osób z przewlekłą chorobą nerek, cukrzycą, niewydolnością serca i u osób przyjmujących inne leki podnoszące potas skutki mogą być szczególnie groźne.

Mechanizm

Eplerenon i finerenon są eliminowane głównie przez CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Wszystkie triazole z tej grupy hamują CYP3A4, przez co spowalniają rozkład tych antagonistów aldosteronu i wielokrotnie zwiększają ich stężenie we krwi^[1]. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami CYP3A4. Flukonazol i izawukonazol są inhibitorami umiarkowanymi, przy czym hamowanie przez flukonazol rośnie wraz z dawką^[2]. Spironolakton i kanrenon nie zależą istotnie od CYP3A4, więc tej interakcji farmakokinetycznej nie wykazują. Interakcja nie jest zatem wspólna dla wszystkich leków obu grup – dotyczy wszystkich triazoli, ale tylko eplerenonu i finerenonu z grupy antagonistów aldosteronu.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przed włączeniem triazolu, w pierwszych dniach skojarzenia i po zmianie dawki
• kreatynina i eGFR
• ciśnienie tętnicze
• EKG przy hiperkaliemii lub objawach zaburzeń rytmu
• inne leki podnoszące potas (inhibitory ACE, sartany, suplementy potasu, trimetoprim, heparyna)

Skutek kliniczny

Przy miejscowym stosowaniu antybiotyku aminoglikozydowego do oka razem z diuretykiem pętlowym nie oczekuje się klinicznie istotnego nasilenia ototoksyczności ani nefrotoksyczności. Ryzyko szumów usznych, niedosłuchu, zaburzeń równowagi i uszkodzenia nerek staje się realne dopiero przy ogólnym podaniu aminoglikozydu, zwłaszcza z dożylnym diuretykiem pętlowym w dużej dawce.

Mechanizm

Aminoglikozydy (tobramycyna, netylmycyna) i diuretyki pętlowe (furosemid, torasemid) mogą każdy z osobna uszkadzać ucho wewnętrzne^[2]. Aminoglikozydy dodatkowo uszkadzają nerki. Przy podaniu ogólnym ich działanie ototoksyczne sumuje się, a odwodnienie po diuretyku może zwiększać stężenie aminoglikozydu w surowicy i w perylimfie. Po miejscowym podaniu do worka spojówkowego wchłanianie aminoglikozydu do krwi jest znikome, więc nie powstaje stężenie, które mogłoby nasilić toksyczność diuretyku pętlowego.

Monitorować

• Weryfikacja drogi podania aminoglikozydu (tylko miejscowo do oka)
• Przy podaniu ogólnym aminoglikozydu – kreatynina i eGFR, stężenie aminoglikozydu, słuch i równowaga, nawodnienie i elektrolity

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie benzamidu i triazolu wydłużającego QT zwiększa ryzyko nadmiernego wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, który może prowadzić do omdlenia lub nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy amisulprydzie, dużych dawkach, zaburzeniach elektrolitowych, niewydolności nerek, bradykardii i chorobach serca^[1].

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania wydłużającego odstęp QT. Benzamidy (amisulpryd, sulpiryd, tiapryd) blokują kanały potasowe odpowiedzialne za repolaryzację komór i w zależności od stężenia wydłużają odstęp QT. Flukonazol, worykonazol, pozakonazol i itrakonazol również wydłużają odstęp QT^[2]. Benzamidy są wydalane głównie w postaci niezmienionej przez nerki i praktycznie nie są metabolizowane przez CYP3A4, dlatego hamowanie tego enzymu przez triazole nie zwiększa istotnie ich stężenia. Brak par tiaprydu i sulpirydu w bazie oznacza brak danych, a nie brak ryzyka, ponieważ mechanizm jest wspólny dla całej grupy benzamidów.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem połączenia i w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• czynność nerek (eGFR)
• częstość rytmu serca – bradykardia zwiększa ryzyko
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Skutek kliniczny

Połączenie może powodować nasiloną i przedłużoną sedację, senność i zaburzenia sprawności psychoruchowej następnego dnia, zaburzenia równowagi i upadki, a przy dużych dawkach lub podaniu dożylnym także depresję oddechową. Najsilniej narażony jest midazolam podawany doustnie, bo zahamowanie metabolizmu w jelicie i wątrobie sumuje się. U pacjentów leczonych długotrwałym wlewem midazolamu na oddziale intensywnej terapii lek może się kumulować, co wydłuża wybudzanie.

Mechanizm

Triazolowe leki przeciwgrzybicze hamują izoenzym CYP3A4 w wątrobie i ścianie jelita^[1]. Benzodiazepiny nasenne unieczynniane głównie przez ten enzym, czyli midazolam i estazolam, są wtedy wolniej metabolizowane, a ich stężenie we krwi i czas działania wyraźnie rosną. Najsilniejszymi inhibitorami w tej grupie są itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, a flukonazol i izawukonazol hamują CYP3A4 umiarkowanie, przy czym efekt flukonazolu rośnie wraz z dawką^[1]. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy benzodiazepin, bo lormetazepam, temazepam, nitrazepam i remimazolam są metabolizowane innymi szlakami. Po stronie triazoli kierunek interakcji jest wspólny dla wszystkich leków grupy, a różni się jedynie jej siła.

Monitorować

• głębokość sedacji i poziom świadomości
• częstość oddechów i saturacja, zwłaszcza przy midazolamie podawanym dożylnie
• ciśnienie tętnicze
• senność i spowolnienie psychoruchowe następnego dnia
• zaburzenia równowagi i ryzyko upadków u osób starszych
• czas wybudzania po sedacji lub znieczuleniu

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie czynności nerek aż do ostrego uszkodzenia nerek, szczególnie u osób odwodnionych, starszych i z wcześniejszą niewydolnością nerek. Następstwem może być kumulacja cefuroksymu i nasilenie jego działań niepożądanych.

Mechanizm

Torasemid może nasilać nefrotoksyczne działanie cefalosporyn, zwłaszcza w dużych dawkach.^[1] Diuretyk pętlowy powoduje utratę wody i elektrolitów, a odwodnienie i zmniejszenie przepływu nerkowego sprzyjają uszkodzeniu nerek przez lek nefrotoksyczny. Cefuroksym jest wydalany przez nerki w procesie przesączania kłębuszkowego i wydzielania cewkowego, więc pogorszenie czynności nerek może prowadzić do jego kumulacji.^[2]

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR
• stężenie sodu i potasu w surowicy
• diureza i objawy odwodnienia
• ciśnienie tętnicze

Skutek kliniczny

Połączenie grozi wydłużeniem odstępów QT i PR, zaburzeniami rytmu typu torsade de pointes, blokiem przedsionkowo-komorowym i w skrajnym przypadku nagłą śmiercią sercową. Interakcja z sakwinawirem podawanym razem z rytonawirem nie była badana i może być silniejsza niż przy niewzmocnionym sakwinawirze.^[2] Wyższe stężenie sakwinawiru zwiększa też ryzyko innych jego działań niepożądanych, w tym hepatotoksyczności.

Mechanizm

Flukonazol hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, przez co zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55%.^[2] CYP3A4 odpowiada za około 90% metabolizmu wątrobowego sakwinawiru, a sakwinawir jest także substratem glikoproteiny P, dlatego inhibitory tych szlaków istotnie zwiększają jego ekspozycję.^[1] Sakwinawir wzmocniony rytonawirem wydłuża odstępy QT i PR w sposób zależny od dawki, więc wzrost jego stężenia nasila to działanie.^[1] Flukonazol sam ma potencjał wydłużania odstępu QT, co dodatkowo sumuje się z działaniem sakwinawiru na przewodzenie w sercu.

Monitorować

• EKG z oceną odstępów QTc i PR przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aktywność enzymów wątrobowych
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie, omdlenia, zawroty głowy)

Bezpieczniejsze alternatywy

mykafunginakaspofunginaanidulafunginanystatyna (miejscowo)klotrymazol (miejscowo lub dopochwowo)

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem groźnych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Wzrost stężenia rybocyklibu może też nasilać jego inne działania toksyczne, w tym neutropenię i uszkodzenie wątroby.

Mechanizm

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, a rybocyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc flukonazol zwiększa ekspozycję na rybocyklib.^[1][4] Według symulacji PBPK umiarkowany inhibitor CYP3A4 zwiększa AUC rybocyklibu w stanie stacjonarnym 1,1 raza przy dawce 600 mg, 1,2 raza przy dawce 400 mg i 1,5 raza przy dawce 200 mg.^[4] Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca się sumuje, a wyższe stężenie rybocyklibu dodatkowo nasila to ryzyko. Hamowanie enzymów przez flukonazol utrzymuje się 4 do 5 dni po jego odstawieniu ze względu na długi okres półtrwania.^[1]

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem flukonazolu i w trakcie leczenia skojarzonego
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• morfologia krwi z rozmazem
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny

Bezpieczniejsze alternatywy

mykafunginakaspofunginaanidulafunginanystatynaklotrimazol (miejscowo)

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest addycyjne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zmiana farmakokinetyki klarytromycyny jest niewielka i według ChPL klarytromycyny nie wymaga zmiany dawki.^[3] ChPL flukonazolu opisuje dla erytromycyny – makrolidu z tej samej grupy ryzyka – kardiotoksyczność mogącą prowadzić do nagłej śmierci sercowej.^[2]

Mechanizm

Klarytromycyna spełnia kryteria grupy, której stosowanie z flukonazolem przeciwwskazuje ChPL flukonazolu, czyli leków wydłużających odstęp QT i metabolizowanych przez CYP3A4.^[2] Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, a hamowanie enzymów utrzymuje się 4–5 dni po jego odstawieniu.^[2] Flukonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększał minimalne stężenie klarytromycyny w stanie stacjonarnym o 33% i AUC o 18%, bez istotnej zmiany stężenia 14-OH-klarytromycyny.^[4] Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca może się sumować.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca

Bezpieczniejsze alternatywy

azytromycyna