Interakcje / Fluorochinolony / Fluorochinolony i inhibitory kinazy ALK

Fluorochinolony i inhibitory kinazy ALK

Jaki opis pokazać?

Niekorzystna interakcja

Jeśli przyjmujesz lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK i dostajesz antybiotyk z grupy fluorochinolonów, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, zanim zaczniesz go brać, i nie przerywaj żadnego leku na własną rękę.

Interakcja klasy Fluorochinolony + inhibitory kinazy ALK

Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup, poza wyjątkami wymienionymi niżej.

Fluorochinolony: lewofloksacyna, cyprofloksacyna, norfloksacyna, delafloksacyna
Inhibitory kinazy ALK: kryzotynib, brygatynib, cerytynib, lorlatynib, alektynib

Wyjątki – te leki zachowują się inaczej

delafloksacyna – W przeciwieństwie do pozostałych fluorochinolonów delafloksacyna nie wydłuża odstępu QT w istotnym klinicznie stopniu, więc nie nasila działania inhibitorów ALK na rytm serca.
alektynib – Alektynib nie wydłuża odstępu QT w istotnym klinicznie stopniu, a umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak cyprofloksacyna, nie zmieniają istotnie jego ekspozycji. Pozostaje jedynie ryzyko nasilenia bradykardii, które wymaga zwykłej czujności.
lorlatynib – Lorlatynib nie wydłuża odstępu QT w istotnym klinicznie stopniu, a jego główny wpływ na serce dotyczy przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Przy cyprofloksacynie warto pamiętać o możliwym niewielkim wzroście stężenia lorlatynibu przez hamowanie CYP3A4.

Niekorzystna interakcjaFluorochinolony+ Inhibitory kinazy ALK klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu fluorochinolonu i inhibitora kinazy ALK należy w miarę możliwości wybrać antybiotyk z innej grupy, a gdy fluorochinolon jest niezbędny, kontrolować EKG, elektrolity i częstość rytmu serca.Jeśli przyjmujesz lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK i dostajesz antybiotyk z grupy fluorochinolonów, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, zanim zaczniesz go brać, i nie przerywaj żadnego leku na własną rękę.ChPL: nie sprawdzonoszybki (godziny)teoretyczne

Niekorzystna interakcja

Niektóre antybiotyki z grupy fluorochinolonów, na przykład lewofloksacyna i cyprofloksacyna, oraz część leków na raka płuca, takich jak kryzotynib czy cerytynib, mogą wpływać na rytm serca. Przyjmowane razem mogą zwiększyć ryzyko groźnych zaburzeń rytmu lub zbyt wolnej pracy serca. Cyprofloksacyna może też zwiększyć ilość leku przeciwnowotworowego w organizmie i nasilić jego działania niepożądane.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

kołatanie serca lub nierówne bicie serca
zawroty głowy
omdlenie lub uczucie bliskie omdlenia
bardzo wolne bicie serca
duszność lub ból w klatce piersiowej

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PD – sumowanie, PK – metabolizm
Początek: szybki (godziny)
Dowody: teoretyczne

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu fluorochinolonu i inhibitora kinazy ALK należy w miarę możliwości wybrać antybiotyk z innej grupy, a gdy fluorochinolon jest niezbędny, kontrolować EKG, elektrolity i częstość rytmu serca. Przed włączeniem leczenia należy wykonać EKG oraz wyrównać stężenie potasu i magnezu, a także przejrzeć inne leki wydłużające QT lub zwalniające rytm serca. W przypadku cyprofloksacyny z kryzotynibem, cerytynibem lub brygatynibem trzeba dodatkowo liczyć się ze wzrostem stężenia inhibitora ALK i rozważyć konsultację z onkologiem w sprawie czasowej modyfikacji dawki. Lewofloksacyna nie wpływa na metabolizm inhibitorów ALK, ale nadal sumuje działanie na odstęp QT. Leczenie należy ograniczyć do najkrótszego skutecznego czasu.

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i groźnych komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, które mogą prowadzić do omdlenia lub nagłego zgonu sercowego. Przy cyprofloksacynie dochodzi ryzyko nasilenia innych działań niepożądanych inhibitora ALK wynikającego ze wzrostu jego stężenia, w tym hepatotoksyczności, dolegliwości żołądkowo-jelitowych i hiperglikemii przy cerytynibie.

Mechanizm

Lewofloksacyna, cyprofloksacyna i norfloksacyna wydłużają odstęp QT przez blokowanie kanałów potasowych hERG w sercu. Kryzotynib i cerytynib także wydłużają odstęp QT i zwalniają czynność serca, a brygatynib wywołuje głównie bradykardię, która sama w sobie zwiększa podatność na zaburzenia rytmu zależne od wydłużenia QT. Efekty obu grup sumują się. Dodatkowo cyprofloksacyna, a w mniejszym stopniu norfloksacyna, hamuje CYP3A4, przez który metabolizowane są kryzotynib, cerytynib i brygatynib, co może podnieść ich stężenie i nasilić działania niepożądane. Lewofloksacyna nie hamuje CYP3A4, więc w jej przypadku interakcja ma wyłącznie charakter farmakodynamiczny.

Monitorować

EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i w trakcie terapii
częstość rytmu serca i ciśnienie tętnicze
stężenie potasu i magnezu w surowicy
czynność nerek przy dawkowaniu fluorochinolonu
aktywność aminotransferaz przy cyprofloksacynie z cerytynibem lub kryzotynibem

Kiedy ocena się zmienia

Krople do oczu lub uszupostać · fluorochinolony	interakcja nie dotyczy	Miejscowe stosowanie fluorochinolonu do oka lub ucha daje minimalne stężenie w surowicy, które nie wpływa w istotny sposób na odstęp QT ani na metabolizm inhibitorów ALK.
eGFR ≤ 50pacjent	ryzyko rośnie	Upośledzona czynność nerek prowadzi do kumulacji lewofloksacyny, cyprofloksacyny i norfloksacyny, co nasila ich wpływ na odstęp QT. Dawkę fluorochinolonu należy dostosować do eGFR.
wiek ≥ 65pacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i pogorszenie czynności nerek, co zwiększa ryzyko torsade de pointes przy tym połączeniu.
Dożylniedroga podania · fluorochinolony	ryzyko rośnie	Podanie dożylne fluorochinolonu, zwłaszcza w szybkim wlewie lub dużej dawce, daje wysokie stężenia szczytowe i większy wpływ na odstęp QT, dlatego wymaga monitorowania EKG.

Alkohol przy tych lekach

Fluorochinolony a alkohol: brak opisu w bazie.

Inhibitory kinazy ALK a alkohol: brak opisu w bazie.

Inne interakcje tych leków 38

Połączenie przeciwwskazaneFluorochinolony+ Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu fluorochinolonu i leku z grupy SSRI należy ocenić czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT i, gdy to możliwe, wybrać antybiotyk z innej grupy.Jeśli przyjmujesz antybiotyk z grupy fluorochinolonów i lek przeciwdepresyjny z grupy SSRI, powiedz lekarzowi o obu lekach i o chorobach serca, a leku przeciwdepresyjnego nie odstawiaj samodzielnie.ChPL: przeciwwskazaneszybki (godziny)opisy przypadków

Połączenie przeciwwskazane

Jeśli przyjmujesz antybiotyk z grupy fluorochinolonów i lek przeciwdepresyjny z grupy SSRI, powiedz lekarzowi o obu lekach i o chorobach serca, a leku przeciwdepresyjnego nie odstawiaj samodzielnie.

Antybiotyki z grupy fluorochinolonów, takie jak lewofloksacyna czy cyprofloksacyna, oraz niektóre leki przeciwdepresyjne, na przykład cytalopram czy escytalopram, mogą wpływać na rytm serca. Przyjmowane razem zwiększają ryzyko groźnych zaburzeń rytmu, szczególnie u osób starszych i chorujących na serce. U większości osób połączenie jest stosowane bezpiecznie, ale lekarz może zlecić EKG lub wybrać inny antybiotyk.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

kołatanie serca lub nierówne bicie serca
nagłe zawroty głowy
zasłabnięcie lub omdlenie
drgawki
duszność lub ból w klatce piersiowej

ChPL: przeciwwskazane
Mechanizm: PD – sumowanie
Początek: szybki (godziny)
Dowody: opisy przypadków

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu fluorochinolonu i leku z grupy SSRI należy ocenić czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT i, gdy to możliwe, wybrać antybiotyk z innej grupy. Połączenia cytalopramu lub escytalopramu z lewofloksacyną, cyprofloksacyną lub norfloksacyną najlepiej unikać u pacjentów z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem QT, chorobą serca, bradykardią, hipokaliemią lub hipomagnezemią oraz przyjmujących inne leki wydłużające QT. Jeśli fluorochinolon jest niezbędny, należy wyrównać zaburzenia elektrolitowe, wykonać EKG przed leczeniem i w jego trakcie u pacjentów z grupy ryzyka oraz nie przekraczać zalecanej maksymalnej dawki cytalopramu lub escytalopramu^[1]. Nie należy przerywać leku SSRI na czas krótkiej antybiotykoterapii, bo grozi to objawami odstawienia. Przy długotrwałej potrzebie łączenia leków u pacjenta z czynnikami ryzyka warto rozważyć zmianę leku przeciwdepresyjnego na sertralinę.

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy połączeniu lewofloksacyny lub cyprofloksacyny z cytalopramem lub escytalopramem. Rzadziej mogą wystąpić drgawki, zwłaszcza u osób z padaczką lub innymi czynnikami obniżającymi próg drgawkowy.

Mechanizm

Fluorochinolony blokują kanały potasowe hERG odpowiedzialne za prąd IKr w kardiomiocytach i wydłużają repolaryzację komór. Leki z grupy SSRI działają w ten sam sposób, a efekt zależy od dawki. Najsilniej działają cytalopram i escytalopram, słabiej fluoksetyna, paroksetyna i fluwoksamina, a najsłabiej sertralina^[2]. Działania obu grup sumują się, więc rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT. Dodatkowo fluorochinolony obniżają próg drgawkowy przez antagonizm wobec receptora GABA-A, a leki SSRI mogą go obniżać w niewielkim stopniu, co sumuje się u osób predysponowanych. Cyprofloksacyna i norfloksacyna hamują CYP1A2 i mogą umiarkowanie zwiększać stężenie fluwoksaminy, ale to składnik o mniejszym znaczeniu niż interakcja farmakodynamiczna. Interakcja dotyczy w różnym stopniu wszystkich par z wyjątkiem delafloksacyny.

Monitorować

EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i w trakcie u pacjentów z czynnikami ryzyka
stężenie potasu i magnezu w surowicy
objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
występowanie drgawek u pacjentów z padaczką lub obniżonym progiem drgawkowym
czynność nerek przy stosowaniu lewofloksacyny lub cyprofloksacyny

Kiedy ocena się zmienia

Miejscowa (krople do oczu lub uszu)droga podania · fluorochinolony	interakcja nie dotyczy	Przy miejscowym stosowaniu fluorochinolonu do oka lub ucha stężenie w surowicy jest znikome i nie wpływa istotnie na odstęp QT.
Dożylnadroga podania · fluorochinolony	ryzyko rośnie	Podanie dożylne, zwłaszcza szybki wlew, daje wyższe stężenia szczytowe fluorochinolonu i silniejszy wpływ na repolaryzację.
Maksymalna zalecana dawka cytalopramu lub escytalopramudawka · selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny	ryzyko rośnie	Wydłużenie QT przez cytalopram i escytalopram zależy od dawki, więc przy dawkach maksymalnych ryzyko sumowania działania jest największe.
wiek ≥ 65 latpacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i pogorszona czynność nerek, a dla cytalopramu i escytalopramu obowiązują niższe dawki maksymalne.
Obniżony, wymagający korekty dawki fluorochinolonueGFR · pacjent	ryzyko rośnie	Lewofloksacyna, cyprofloksacyna i norfloksacyna są wydalane przez nerki, więc bez korekty dawki kumulują się i silniej wydłużają QT.

Źródła

Koide T, Ito H, Ohashi R, Maekawa E, Ito K. Lascufloxacin-Induced QT Prolongation in an Elderly Patient Treated With Escitalopram: A Case Report. Cureus. 2026;18(5):e109291. doi: 10.7759/cureus.109291. PMID: 42326111.
Fung KW, Baye F, Kapusnik-Uner J, McDonald CJ. Using Medicare Data to Assess the Proarrhythmic Risk of Non-Cardiac Treatment Drugs that Prolong the QT Interval in Older Adults: An Observational Cohort Study. Drugs Real World Outcomes. 2021;8(2):173-185. doi: 10.1007/s40801-021-00230-1. PMID: 33569737.

Pełny opis tej pary

Połączenie przeciwwskazaneFluorochinolony+ Butyrofenony klasaNależy unikać jednoczesnego stosowania fluorochinolonu wydłużającego odstęp QT i haloperydolu, ponieważ połączenie to zwiększa ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu serca, a ChPL haloperydolu przeciwwskazuje łączenie go z lekami wydłużającymi QT.Nie przyjmuj antybiotyku z grupy fluorochinolonów razem z haloperydolem bez wyraźnej decyzji lekarza i powiedz lekarzowi oraz farmaceucie, że stosujesz oba leki, także jeśli haloperydol dostajesz w zastrzykach.ChPL: nie sprawdzonoszybki (godziny)opisy przypadków

Połączenie przeciwwskazane

Nie przyjmuj antybiotyku z grupy fluorochinolonów razem z haloperydolem bez wyraźnej decyzji lekarza i powiedz lekarzowi oraz farmaceucie, że stosujesz oba leki, także jeśli haloperydol dostajesz w zastrzykach.

Niektóre antybiotyki z grupy fluorochinolonów, takie jak lewofloksacyna, cyprofloksacyna i norfloksacyna, oraz lek przeciwpsychotyczny haloperydol mogą zaburzać przewodzenie prądu w sercu. Przyjmowane razem zwiększają ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca, które mogą prowadzić do omdlenia, a nawet zagrażać życiu. Ryzyko jest większe u osób starszych, z chorobami serca i przy niskim poziomie potasu lub magnezu. Delafloksacyna nie ma tego działania w istotnym stopniu.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
nagłe zawroty głowy
omdlenie lub uczucie, że zaraz zemdlejesz
duszność lub ból w klatce piersiowej
drgawki

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PD – sumowanie
Początek: szybki (godziny)
Dowody: opisy przypadków

Postępowanie

Należy unikać jednoczesnego stosowania fluorochinolonu wydłużającego odstęp QT i haloperydolu, ponieważ połączenie to zwiększa ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu serca, a ChPL haloperydolu przeciwwskazuje łączenie go z lekami wydłużającymi QT. U pacjenta leczonego haloperydolem zakażenie najlepiej leczyć antybiotykiem z innej grupy dobranym do drobnoustroju i miejsca zakażenia. Gdy fluorochinolon jest niezbędny, a w danym wskazaniu można zastosować delafloksacynę, należy rozważyć ten lek, ponieważ nie wydłuża on istotnie QT. Jeśli lewofloksacyny, cyprofloksacyny lub norfloksacyny nie da się zastąpić, decyzję podejmuje lekarz po ocenie korzyści i ryzyka, przed włączeniem wykonuje się EKG oraz oznacza potas i magnez, wyrównuje niedobory elektrolitów, stosuje najmniejszą skuteczną dawkę haloperydolu i unika podania dożylnego bez monitorowania EKG. Przy haloperydolu w postaci dekanianu interakcja może utrzymywać się jeszcze przez kilka tygodni po ostatnim wstrzyknięciu.

Skutek kliniczny

Wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy dożylnym podaniu haloperydolu, dużych dawkach, u osób starszych, przy hipokaliemii lub hipomagnezemii, bradykardii, chorobach serca, wrodzonym zespole długiego QT oraz przy stosowaniu kolejnych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Fluorochinolony i haloperydol wydłużają odstęp QT, ponieważ hamują szybką składową opóźnionego prostownikowego prądu potasowego (kanał hERG) w kardiomiocytach i wydłużają repolaryzację komór. Przy jednoczesnym stosowaniu działania te sumują się, co zwiększa ryzyko torsade de pointes. Siła wpływu na QT jest różna w obrębie fluorochinolonów – lewofloksacyna wydłuża QT wyraźniej niż cyprofloksacyna i norfloksacyna, ale dla wszystkich trzech ryzyko jest klinicznie istotne w połączeniu z haloperydolem. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie zależy od zmian stężeń leków. Delafloksacyna nie wydłuża istotnie odstępu QT i stanowi wyjątek w klasie.

Monitorować

EKG z oceną QTc przed włączeniem fluorochinolonu i w trakcie leczenia skojarzonego
stężenie potasu i magnezu w surowicy
częstość i rytm serca, zwłaszcza bradykardia
objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
inne stosowane leki wydłużające odstęp QT

Kiedy ocena się zmienia

Dożylnadroga podania · butyrofenony	ryzyko rośnie	Dożylne podanie haloperydolu wiąże się z największym ryzykiem wydłużenia QT i torsade de pointes. W połączeniu z fluorochinolonem wydłużającym QT wymaga ciągłego monitorowania EKG albo zastosowania innego leku.
Duża dawkadawka · butyrofenony	ryzyko rośnie	Wpływ haloperydolu na QT zależy od dawki, dlatego przy dużych dawkach ryzyko sumowania z fluorochinolonem jest wyraźnie większe.
Dekanian haloperydolu (iniekcje o przedłużonym działaniu)postać · butyrofenony	inne zalecenie	Haloperydol w postaci dekanianu uwalnia się powoli i działa przez kilka tygodni, więc nie można go szybko odstawić. Interakcję należy uwzględniać także wtedy, gdy ostatnie wstrzyknięcie było kilka tygodni wcześniej, i w pierwszej kolejności zmienić antybiotyk.
wiek ≥ 65 latpacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe, gorsza czynność nerek i wielolekowość, co zwiększa ryzyko torsade de pointes. U starszych pacjentów z otępieniem haloperydol niesie też dodatkowe ryzyko niezależne od tej interakcji.
Obniżony eGFR bez dostosowania dawki fluorochinolonueGFR · fluorochinolony	ryzyko rośnie	Lewofloksacyna, cyprofloksacyna i norfloksacyna są wydalane przez nerki. Przy niewydolności nerek bez zmniejszenia dawki ich stężenia rosną, co nasila wpływ na QT.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaFluorochinolony+ Inhibitory kinazy BCR-ABL klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu fluorochinolonu i inhibitora kinazy BCR-ABL lepiej wybrać antybiotyk, który nie wydłuża odstępu QT, a jeśli fluorochinolon jest konieczny, trzeba wykonać EKG przed włączeniem i w trakcie leczenia oraz wyrównać stężenie potasu i magnezu.Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z tej grupy, a lekarz chce przepisać ci antybiotyk z grupy fluorochinolonów, powiedz mu o tym, bo może zlecić EKG albo wybrać inny antybiotyk.ChPL: niezalecaneszybki (godziny)teoretyczne

Niekorzystna interakcja

Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z tej grupy, a lekarz chce przepisać ci antybiotyk z grupy fluorochinolonów, powiedz mu o tym, bo może zlecić EKG albo wybrać inny antybiotyk.

Niektóre antybiotyki z grupy fluorochinolonów, takie jak cyprofloksacyna czy lewofloksacyna, oraz część leków stosowanych w przewlekłej białaczce szpikowej, takich jak nilotynib czy bosutynib, mogą zaburzać rytm serca. Przyjmowane razem nasilają to działanie, a cyprofloksacyna może dodatkowo zwiększać ilość leku przeciwbiałaczkowego w organizmie. Rzadko prowadzi to do groźnych zaburzeń rytmu i omdleń. Imatynib, asciminib i delafloksacyna praktycznie nie powodują tego problemu.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
zawroty głowy albo uczucie, że zaraz zemdlejesz
omdlenie lub krótka utrata przytomności
nagła duszność albo ból w klatce piersiowej
nasilona biegunka lub silne nudności podczas przyjmowania antybiotyku

ChPL: niezalecane
Mechanizm: PD – sumowanie, PK – metabolizm
Początek: szybki (godziny)
Dowody: teoretyczne

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu fluorochinolonu i inhibitora kinazy BCR-ABL lepiej wybrać antybiotyk, który nie wydłuża odstępu QT, a jeśli fluorochinolon jest konieczny, trzeba wykonać EKG przed włączeniem i w trakcie leczenia oraz wyrównać stężenie potasu i magnezu. Połączenia z nilotynibem należy unikać, a gdy nie ma alternatywy, rozważyć przerwę w nilotynibie na czas antybiotykoterapii po konsultacji z hematologiem. Cyprofloksacyny nie należy łączyć z bosutynibem, a jeśli jest to nieuniknione, trzeba ściśle obserwować działania niepożądane bosutynibu i rozważyć zmniejszenie jego dawki. Przy dazatynibie i ponatynibie wystarcza zwykle kontrola EKG i elektrolitów, z większą ostrożnością przy cyprofloksacynie niż przy lewofloksacynie. Należy unikać dokładania kolejnych leków wydłużających QT i leków powodujących utratę potasu. Delafloksacyna, imatynib i asciminib nie wymagają szczególnego postępowania z powodu tej interakcji.

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe dla nilotynibu, który sam w sobie wyraźnie wydłuża QT, oraz dla połączeń z cyprofloksacyną, gdzie do efektu na QT dochodzi wzrost stężenia inhibitora kinazy. Przy bosutynibie i cyprofloksacynie wzrost ekspozycji może dodatkowo nasilać biegunkę, nudności i hepatotoksyczność^[1].

Mechanizm

Głównym mechanizmem wspólnym dla klasy jest addycyjne wydłużenie odstępu QT, ponieważ fluorochinolony blokują kanał potasowy hERG, a większość inhibitorów kinazy BCR-ABL – zwłaszcza nilotynib, a w mniejszym stopniu dazatynib, bosutynib i ponatynib – również opóźnia repolaryzację komór. Dodatkowo cyprofloksacyna i w mniejszym stopniu norfloksacyna hamują CYP3A4, przez który metabolizowane są nilotynib, bosutynib, dazatynib i ponatynib, co może zwiększać ich stężenie i tym samym nasilać zarówno wpływ na QT, jak i inne działania niepożądane^[1]. Lewofloksacyna nie hamuje CYP3A4, więc w jej przypadku interakcja ma wyłącznie charakter farmakodynamiczny^[2].

Monitorować

EKG z oceną QTc przed włączeniem fluorochinolonu i po kilku dniach leczenia
stężenie potasu i magnezu w surowicy
objawy zaburzeń rytmu serca, takie jak kołatanie serca, zawroty głowy i omdlenia
przy połączeniu z cyprofloksacyną – działania niepożądane inhibitora kinazy, zwłaszcza biegunka, nudności i aktywność aminotransferaz
czynność nerek, ponieważ od niej zależy ekspozycja na lewofloksacynę i cyprofloksacynę

Kiedy ocena się zmienia

Miejscowa (krople do oczu lub uszu)droga podania · fluorochinolony	interakcja nie dotyczy	Fluorochinolony stosowane miejscowo do oka lub ucha osiągają pomijalne stężenia ogólnoustrojowe, więc nie wydłużają QT i nie hamują CYP3A4 w stopniu istotnym klinicznie.
wiek ≥ 65 latpacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i pogorszona czynność nerek, co zwiększa ryzyko wydłużenia QT przy tym połączeniu.
eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m²fluorochinolony	ryzyko rośnie	Lewofloksacyna i w mniejszym stopniu cyprofloksacyna są wydalane przez nerki, więc przy upośledzonej czynności nerek bez dostosowania dawki rośnie ich stężenie i wpływ na QT.
Włączenie cyprofloksacyny lub norfloksacyny u pacjenta leczonego bosutynibem lub nilotynibemkolejność włączenia · inhibitory kinazy BCR-ABL	inne zalecenie	Dołączenie fluorochinolonu hamującego CYP3A4 do stabilnej dawki bosutynibu lub nilotynibu podnosi ich stężenie w ciągu kilku dni, dlatego w tej sytuacji należy preferować lewofloksacynę lub antybiotyk spoza klasy, a przy braku alternatywy rozważyć czasową modyfikację leczenia inhibitorem kinazy z hematologiem.

Źródła

Hsyu PH, Pignataro DS, Matschke K. Effect of aprepitant, a moderate CYP3A4 inhibitor, on bosutinib exposure in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2016;73(1):49-56. doi: 10.1007/s00228-016-2108-z. PMID: 27718000.
Szałek E, Karbownik A, Grabowski T, Sobańska K, Wolc A, Grześkowiak E. Pharmacokinetics of sunitinib in combination with fluoroquinolones in rabbit model. Pharmacol Rep. 2013;65(5):1383-90. doi: 10.1016/s1734-1140(13)71497-x. PMID: 24399735.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaTriazole+ Inhibitory kinazy ALK klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu triazolowego leku przeciwgrzybiczego i inhibitora kinazy ALK należy w pierwszej kolejności wybrać lek przeciwgrzybiczy spoza grupy triazoli, a jeśli połączenia nie da się uniknąć, rozważyć zmniejszenie dawki inhibitora ALK zgodnie z ChPL i ściśle monitorować EKG oraz działania niepożądane.Nie zaczynaj, nie przerywaj ani nie przedłużaj leczenia lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli, gdy przyjmujesz lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, bez uzgodnienia z onkologiem, i powiedz każdemu lekarzowi oraz farmaceucie, że bierzesz lek onkologiczny.ChPL: niezalecaneopóźniony (dni)badania kliniczne

Niekorzystna interakcja

Nie zaczynaj, nie przerywaj ani nie przedłużaj leczenia lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli, gdy przyjmujesz lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, bez uzgodnienia z onkologiem, i powiedz każdemu lekarzowi oraz farmaceucie, że bierzesz lek onkologiczny.

Leki przeciwgrzybicze z grupy triazoli, takie jak flukonazol, itrakonazol, worykonazol czy pozakonazol, spowalniają usuwanie z organizmu niektórych leków na raka płuca, takich jak kryzotynib, cerytynib, brygatynib i lorlatynib. Lek na raka może się wtedy gromadzić w organizmie i silniej działać na serce, wątrobę i jelita. Oba rodzaje leków mogą też niekorzystnie wpływać na rytm serca. Alektynib nie wchodzi w tę interakcję w istotnym stopniu.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

kołatanie serca lub nierówne bicie serca
zawroty głowy, uczucie zbliżającego się omdlenia lub omdlenie
bardzo wolne tętno
nasilona biegunka, nudności lub wymioty
zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz
nowy kaszel lub duszność
zaburzenia widzenia
bóle mięśni lub silne osłabienie
splątanie, zmiany nastroju lub zaburzenia mowy

ChPL: niezalecane
Mechanizm: PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: badania kliniczne

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu triazolowego leku przeciwgrzybiczego i inhibitora kinazy ALK należy w pierwszej kolejności wybrać lek przeciwgrzybiczy spoza grupy triazoli, a jeśli połączenia nie da się uniknąć, rozważyć zmniejszenie dawki inhibitora ALK zgodnie z ChPL i ściśle monitorować EKG oraz działania niepożądane. ChPL cerytynibu, brygatynibu, lorlatynibu i kryzotynibu zalecają unikanie silnych inhibitorów CYP3A, czyli itrakonazolu, pozakonazolu i worykonazolu, a gdy jest to konieczne, zmniejszenie dawki inhibitora ALK^[1]. Przy flukonazolu i izawukonazolu efekt jest słabszy, ale również wymaga monitorowania, zwłaszcza przy dużych dawkach flukonazolu. Po odstawieniu triazolu do dawki sprzed interakcji wraca się dopiero po wygaszeniu hamowania CYP3A4, które przy itrakonazolu i pozakonazolu utrzymuje się dłużej. Decyzję o modyfikacji dawki podejmuje onkolog prowadzący. Alektynib może być stosowany z triazolami bez zmiany dawki.

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko działań niepożądanych zależnych od stężenia inhibitora ALK. Są to wydłużenie QT z groźnymi komorowymi zaburzeniami rytmu, bradykardia i blok przedsionkowo-komorowy, hepatotoksyczność, nasilone objawy żołądkowo-jelitowe i hiperglikemia (cerytynib), śródmiąższowe zapalenie płuc, wzrost CK i nadciśnienie (brygatynib), hiperlipidemia oraz zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (lorlatynib), a także zaburzenia widzenia (kryzotynib, nasilane przez worykonazol). Interakcja może prowadzić do przerwania leczenia onkologicznego z powodu toksyczności.

Mechanizm

Triazole hamują CYP3A4. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami, a flukonazol i izawukonazol umiarkowanymi, przy czym działanie flukonazolu silnie zależy od dawki. Itrakonazol i pozakonazol hamują także glikoproteinę P. Kryzotynib, cerytynib, brygatynib i lorlatynib są w dużej mierze eliminowane przez CYP3A4, więc ich stężenie we krwi rośnie^[1]. Dochodzi do tego składnik farmakodynamiczny. Większość triazoli, z wyjątkiem izawukonazolu, wydłuża odstęp QT, podobnie jak kryzotynib i cerytynib. Kryzotynib, cerytynib i brygatynib zwalniają rytm serca, a lorlatynib wydłuża odstęp PR. Zarówno triazole, jak i inhibitory ALK mogą uszkadzać wątrobę. Interakcja dotyczy wszystkich triazoli i wszystkich inhibitorów ALK z grupy z wyjątkiem alektynibu. Jej nasilenie jest największe przy silnych inhibitorach CYP3A4.

Monitorować

EKG przed włączeniem triazolu i w trakcie leczenia skojarzonego (QTc, częstość rytmu, odstęp PR przy lorlatynibie)
Stężenie potasu i magnezu w surowicy
Aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny
Glikemia przy cerytynibie
Lipidogram przy lorlatynibie
CK i ciśnienie tętnicze przy brygatynibie
Nowe lub nasilone objawy oddechowe (kaszel, duszność)
Nasilenie biegunki, nudności i wymiotów
Zaburzenia widzenia i objawy neurologiczne lub psychiczne
Stężenie triazolu we krwi przy worykonazolu, pozakonazolu i itrakonazolu, zwłaszcza przy lorlatynibie

Kiedy ocena się zmienia

Flukonazol w pojedynczej małej dawce (np. w grzybicy pochwy)dawka · triazole	ryzyko maleje	Jednorazowa mała dawka flukonazolu słabiej i krócej hamuje CYP3A4 niż leczenie wielodniowe lub duże dawki. Ryzyko jest mniejsze, ale nadal warto ocenić ryzyko wydłużenia QT i poinformować onkologa.
Okres po odstawieniu triazoluodstep · triazole	inne zalecenie	Hamowanie CYP3A4 utrzymuje się jeszcze po odstawieniu triazolu, dłużej przy itrakonazolu i pozakonazolu. Powrót do pełnej dawki inhibitora ALK należy odroczyć zgodnie z ChPL.
Triazol dołączany do stabilnego leczenia inhibitorem ALKkolejność włączenia · inhibitory kinazy ALK	inne zalecenie	Stężenie inhibitora ALK rośnie stopniowo przez kilka dni po dołączeniu triazolu. EKG i parametry wątrobowe warto skontrolować w pierwszych dniach i tygodniach leczenia skojarzonego.
Podeszły wiek lub choroba serca, hipokaliemia, hipomagnezemia, leki wydłużające QT lub zwalniające rytmwiek · pacjent	ryzyko rośnie	Czynniki ryzyka arytmii zwiększają znaczenie składnika farmakodynamicznego (QT, bradykardia). Przy nich należy szczególnie unikać silnych triazoli lub zapewnić ścisłe monitorowanie EKG i elektrolitów.

Źródła

Tugnait M, Gupta N, Hanley MJ, Sonnichsen D, Kerstein D, Dorer DJ, et al. Effects of Strong CYP2C8 or CYP3A Inhibition and CYP3A Induction on the Pharmacokinetics of Brigatinib, an Oral Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitor, in Healthy Volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev. 2019;9(2):214-223. doi: 10.1002/cpdd.723. PMID: 31287236.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaFluorochinolony+ Selektywne leki immunosupresyjne klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu fluorochinolonu i selektywnego leku immunosupresyjnego należy w miarę możliwości wybrać antybiotyk z innej grupy, a gdy fluorochinolon jest konieczny – ocenić ryzyko zaburzeń rytmu i działań niepożądanych obu leków oraz monitorować pacjenta.Jeśli przyjmujesz lek obniżający odporność i dostajesz antybiotyk z grupy fluorochinolonów, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, bo może być potrzebne EKG albo inny antybiotyk.ChPL: ostrożnośćszybki (godziny)teoretyczne

Niekorzystna interakcja

Jeśli przyjmujesz lek obniżający odporność i dostajesz antybiotyk z grupy fluorochinolonów, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, bo może być potrzebne EKG albo inny antybiotyk.

Antybiotyki z grupy fluorochinolonów, np. cyprofloksacyna i lewofloksacyna, mogą zaburzać rytm serca. Niektóre leki na stwardnienie rozsiane, np. fingolimod, ozanimod i ponesimod, zwalniają pracę serca, więc razem mogą wywołać groźne zaburzenia rytmu. Leki stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów i stwardnieniu rozsianym, takie jak leflunomid i teriflunomid, mogą razem z tymi antybiotykami uszkadzać nerwy i wątrobę. Wiele innych leków na odporność, np. podawanych w kroplówce przeciwciał, nie wchodzi w tę interakcję.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

kołatanie serca lub nierówne bicie serca
bardzo wolne tętno, zawroty głowy, uczucie słabości
omdlenie lub uczucie bliskiego omdlenia
mrowienie, drętwienie, pieczenie lub ból dłoni i stóp
zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz, ból pod prawym łukiem żebrowym

ChPL: ostrożność
Mechanizm: PD – sumowanie, PK – transport
Początek: szybki (godziny)
Dowody: teoretyczne

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu fluorochinolonu i selektywnego leku immunosupresyjnego należy w miarę możliwości wybrać antybiotyk z innej grupy, a gdy fluorochinolon jest konieczny – ocenić ryzyko zaburzeń rytmu i działań niepożądanych obu leków oraz monitorować pacjenta. U chorych przyjmujących fingolimod, ozanimod lub ponesimod przed włączeniem fluorochinolonu warto wykonać EKG i oznaczyć potas i magnez, a w trakcie leczenia powtórzyć EKG. Nie należy rozpoczynać leku z grupy S1P w trakcie terapii fluorochinolonem. Przy leflunomidzie i teriflunomidzie trzeba wybierać najkrótszą skuteczną kurację, zwłaszcza u pacjentów z neuropatią lub cukrzycą. Należy też kontrolować aminotransferazy i przerwać fluorochinolon przy pierwszych objawach neuropatii. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę fluorochinolonu dostosowuje się do eGFR.

Skutek kliniczny

Przy modulatorach receptora S1P rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT, ciężkiej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Zagrożenie jest największe w pierwszych dniach włączania leku z grupy S1P. Przy leflunomidzie i teriflunomidzie rośnie ryzyko neuropatii obwodowej, która po fluorochinolonach bywa trwała, oraz ryzyko uszkodzenia wątroby. Stężenie fluorochinolonu może być wyższe, co nasila jego działania niepożądane.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy B. Dotyczy dwóch podgrup. Modulatory receptora S1P (fingolimod, ozanimod, ponesimod) zwalniają rytm serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Fingolimod może też wydłużać odstęp QT. Fluorochinolony wydłużają odstęp QT przez blokowanie kanałów potasowych hERG. Połączenie sumuje działanie proarytmiczne, a bradykardia dodatkowo sprzyja częstoskurczowi typu torsade de pointes. Leflunomid i jego aktywny metabolit teriflunomid działają addycyjnie z fluorochinolonami w kierunku neuropatii obwodowej i uszkodzenia wątroby. Teriflunomid hamuje też transporter OAT3, przez co może zwiększać stężenie wydalanych nim fluorochinolonów, zwłaszcza cyprofloksacyny^[1].

Monitorować

EKG z oceną odstępu QTc i częstości rytmu przed i w trakcie leczenia u chorych na modulatorach receptora S1P
stężenie potasu i magnezu w surowicy
objawy neuropatii obwodowej u chorych na leflunomidzie lub teriflunomidzie
aminotransferazy u chorych na leflunomidzie lub teriflunomidzie
czynność nerek (eGFR) przy doborze dawki fluorochinolonu

Kiedy ocena się zmienia

Miejscowa (krople do oczu lub uszu)droga podania · fluorochinolony	interakcja nie dotyczy	Przy miejscowym podaniu fluorochinolonu do oka lub ucha stężenie we krwi jest zbyt niskie, by wywołać istotną interakcję.
Włączenie modulatora receptora S1P w trakcie leczenia fluorochinolonemkolejność włączenia · selektywne leki immunosupresyjne	ryzyko rośnie	Najsilniejsze zwolnienie rytmu po fingolimodzie, ozanimodzie lub ponesimodzie występuje po pierwszych dawkach. Nie należy rozpoczynać ani wznawiać tych leków w trakcie terapii fluorochinolonem.
Okres eliminacji po odstawieniu leku (dla fingolimodu tygodnie, dla leflunomidu i teriflunomidu miesiące bez procedury podstep · selektywne leki immunosupresyjne	inne zalecenie	Fingolimod, leflunomid i teriflunomid długo pozostają w organizmie. Interakcję trzeba brać pod uwagę także po ich niedawnym odstawieniu.
eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m²pacjent	ryzyko rośnie	Przy upośledzonej czynności nerek fluorochinolony się kumulują, co nasila ryzyko wydłużenia QT i neuropatii. Należy dostosować dawkę do eGFR.
wiek ≥ 65 latpacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych częściej występują bradykardia, zaburzenia elektrolitowe, choroby serca i neuropatia, co zwiększa ryzyko powikłań.

Źródła

Liao XY, Deng QQ, Han L, Wu ZT, Peng ZL, Xie Y, et al. Leflunomide increased the renal exposure of acyclovir by inhibiting OAT1/3 and MRP2. Acta Pharmacol Sin. 2019;41(1):129-137. doi: 10.1038/s41401-019-0283-z. PMID: 31341258.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaAnalogi gonadoliberyny+ Inhibitory kinazy ALK klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu analogu gonadoliberyny i inhibitora kinazy ALK wydłużającego odstęp QT połączenie jest dopuszczalne, ale wymaga oceny ryzyka arytmii i kontroli EKG.Jeśli przyjmujesz lek hormonalny z grupy analogów gonadoliberyny razem z lekiem przeciwnowotworowym z grupy inhibitorów ALK, nie przerywaj leczenia na własną rękę, zgłaszaj się na zlecone badania EKG i krwi i nie bierz nowych leków bez rozmowy z lekarzem lub farmaceutą.ChPL: nie sprawdzonoopóźniony (dni)teoretyczne

Niekorzystna interakcja

Jeśli przyjmujesz lek hormonalny z grupy analogów gonadoliberyny razem z lekiem przeciwnowotworowym z grupy inhibitorów ALK, nie przerywaj leczenia na własną rękę, zgłaszaj się na zlecone badania EKG i krwi i nie bierz nowych leków bez rozmowy z lekarzem lub farmaceutą.

Leki hormonalne, takie jak tryptorelina, leuprorelina czy goserelina, mogą w niewielkim stopniu zmieniać pracę serca. Podobnie działają niektóre leki przeciwnowotworowe stosowane w raku płuca, zwłaszcza kryzotynib i cerytynib. Gdy przyjmujesz je razem, ryzyko zaburzeń rytmu serca może się zwiększyć. Lekarz zwykle zleca wtedy EKG i badania krwi, aby leczenie było bezpieczne.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
omdlenie lub uczucie, że zaraz zemdlejesz
silne zawroty głowy
bardzo wolne tętno, wyraźne osłabienie lub duszność
ból w klatce piersiowej

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PD – sumowanie
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: teoretyczne

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu analogu gonadoliberyny i inhibitora kinazy ALK wydłużającego odstęp QT połączenie jest dopuszczalne, ale wymaga oceny ryzyka arytmii i kontroli EKG. Dotyczy to kryzotynibu i cerytynibu. Przed włączeniem drugiego leku należy wykonać EKG z oceną QTc i oznaczyć potas, magnez oraz wapń, a niedobory wyrównać. EKG i elektrolity należy kontrolować okresowo w trakcie leczenia, zwłaszcza w pierwszych tygodniach i po zmianie dawki. Trzeba unikać dokładania kolejnych leków wydłużających QT lub zwalniających rytm serca. Przy istotnym wydłużeniu QTc lub objawowej bradykardii postępuje się według zaleceń ChPL inhibitora ALK, czyli wstrzymuje lek, zmniejsza dawkę albo odstawia go. U pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT lub z wieloma czynnikami ryzyka warto rozważyć inhibitor ALK bez klinicznie istotnego wpływu na QT.

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QTc, bradykardii i w rzadkich przypadkach groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy zaburzeniach elektrolitowych, chorobach serca, starszym wieku i przyjmowaniu innych leków wydłużających QT. Dotyczy to głównie kryzotynibu i cerytynibu. Dla brygatynibu, alektynibu i lorlatynibu ryzyko sumowania się wpływu na QT jest małe, choć leki te mogą zwalniać rytm serca lub zaburzać przewodzenie.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania wydłużającego odstęp QT. Analogi gonadoliberyny wywołują głęboką supresję androgenów, a niedobór testosteronu wydłuża repolaryzację komór. Dlatego ChPL tych leków zalecają ostrożność przy łączeniu z innymi lekami wydłużającymi QT. Kryzotynib i cerytynib same wydłużają odstęp QT w sposób zależny od stężenia i zwalniają czynność serca. Bradykardia dodatkowo sprzyja arytmii typu torsade de pointes. Nie stwierdza się istotnej interakcji farmakokinetycznej, bo analogi gonadoliberyny są peptydami rozkładanymi przez peptydazy i nie wpływają na CYP3A4 ani na transportery istotne dla inhibitorów ALK.

Monitorować

EKG z oceną QTc przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia
częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze
stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
objawy zaburzeń rytmu, takie jak kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
przegląd pozostałych leków pod kątem wydłużania QT i działania bradykardizującego

Kiedy ocena się zmienia

wiek ≥ 65 latpacjent	ryzyko rośnie	Starszy wiek zwiększa ryzyko wydłużenia QT i torsade de pointes, między innymi przez częstsze choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i wielolekowość. U tych pacjentów kontrola EKG i elektrolitów powinna być częstsza.
Dawka zmniejszona z powodu wydłużenia QTc lub bradykardiidawka · inhibitory kinazy ALK	inne zalecenie	Wpływ kryzotynibu i cerytynibu na QT zależy od stężenia. Po wznowieniu leczenia zmniejszoną dawką po epizodzie wydłużenia QTc lub bradykardii należy powtórzyć EKG i dalej ściśle monitorować pacjenta.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaAntracykliny+ Inhibitory kinazy ALK klasaPrzy jednoczesnym lub kolejnym stosowaniu antracykliny i inhibitora kinazy ALK należy przed leczeniem ocenić czynność serca i elektrolity, a w trakcie regularnie kontrolować EKG i frakcję wyrzutową lewej komory.Jeśli przyjmujesz lek z grupy inhibitorów ALK i byłeś lub jesteś leczony antracykliną albo mitoksantronem, chodź regularnie na badania serca zlecone przez lekarza i nie przyjmuj nowych leków, także bez recepty, bez rozmowy z lekarzem lub farmaceutą.ChPL: nie sprawdzonoopóźniony (dni)teoretyczne

Niekorzystna interakcja

Jeśli przyjmujesz lek z grupy inhibitorów ALK i byłeś lub jesteś leczony antracykliną albo mitoksantronem, chodź regularnie na badania serca zlecone przez lekarza i nie przyjmuj nowych leków, także bez recepty, bez rozmowy z lekarzem lub farmaceutą.

Niektóre leki na nowotwory, takie jak doksorubicyna, epirubicyna czy mitoksantron, mogą osłabiać serce. Leki z grupy inhibitorów ALK, takie jak kryzotynib, cerytynib czy alektynib, mogą zwalniać pracę serca i zaburzać jego rytm. Gdy oba rodzaje leków przyjmuje się razem albo jeden po drugim, ryzyko problemów z sercem rośnie. Dlatego lekarz będzie regularnie sprawdzał twoje serce.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

kołatanie serca lub nierówne bicie serca
bardzo wolne tętno
zawroty głowy lub omdlenie
narastająca duszność, zwłaszcza w pozycji leżącej
obrzęki nóg lub szybki przyrost masy ciała
nietypowe zmęczenie lub osłabienie
zażółcenie skóry lub oczu
gorączka lub objawy infekcji

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PD – sumowanie, PK – metabolizm, PK – transport
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: teoretyczne

Postępowanie

Przy jednoczesnym lub kolejnym stosowaniu antracykliny i inhibitora kinazy ALK należy przed leczeniem ocenić czynność serca i elektrolity, a w trakcie regularnie kontrolować EKG i frakcję wyrzutową lewej komory. Połączenie najwyższego ryzyka to kryzotynib lub cerytynib z doksorubicyną, epirubicyną lub idarubicyną, gdzie addycja wpływu na QT i rytm serca łączy się z możliwym wzrostem ekspozycji na antracyklinę. W tych parach warto rozważyć z onkologiem, czy korzyść z jednoczesnego podawania przeważa ryzyko, i unikać dodatkowych leków wydłużających QT lub zwalniających rytm serca, takich jak beta-adrenolityki, werapamil, diltiazem czy digoksyna. Przy lorlatynibie trzeba zwracać uwagę na wydłużenie odstępu PR i blok przedsionkowo-komorowy, a przy alektynibie i brygatynibie na bradykardię. Hipokaliemię i hipomagnezemię należy wyrównać przed włączeniem leczenia. U pacjentów po leczeniu antracyklinami, zwłaszcza po dużej dawce skumulowanej, kontrola kardiologiczna powinna być kontynuowana także w trakcie terapii inhibitorem ALK. Należy kontrolować próby wątrobowe i morfologię krwi.

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilenie kardiotoksyczności z ryzykiem bradykardii, zaburzeń przewodzenia, wydłużenia odstępu QT z groźnymi komorowymi zaburzeniami rytmu oraz pogorszenia czynności lewej komory aż do niewydolności serca. Ryzyko dotyczy także sytuacji, gdy inhibitor ALK włącza się po zakończonym leczeniu antracykliną, bo uszkodzenie mięśnia sercowego może się utrzymywać lub ujawnić z opóźnieniem. Przy kryzotynibie i cerytynibie dochodzi możliwy wzrost toksyczności samej antracykliny, w tym mielosupresji i zapalenia błon śluzowych. Nakładająca się hepatotoksyczność może utrudniać dawkowanie antracyklin, które wymagają redukcji dawki przy niewydolności wątroby.

Mechanizm

Wspólnym mechanizmem dla całej klasy jest addycja działania kardiotoksycznego. Antracykliny i antracenodiony uszkadzają mięsień sercowy w sposób zależny od dawki skumulowanej i mogą wywoływać zaburzenia rytmu oraz wydłużenie odstępu QT. Inhibitory kinazy ALK działają na układ przewodzący serca. Kryzotynib i cerytynib wydłużają odstęp QT i zwalniają rytm serca, alektynib i brygatynib powodują bradykardię, a lorlatynib wydłuża odstęp PR i może wywołać blok przedsionkowo-komorowy. Do tego dochodzi nakładanie się toksyczności wątrobowej i hematologicznej. U części par występuje dodatkowo składowa farmakokinetyczna. Cerytynib silnie, a kryzotynib umiarkowanie hamują CYP3A4 i mogą hamować glikoproteinę P, co może zwiększać ekspozycję na doksorubicynę, epirubicynę i idarubicynę. Lorlatynib indukuje CYP3A4 i może teoretycznie obniżać stężenie antracyklin metabolizowanych tą drogą. Składowa farmakokinetyczna różni się między lekami, ale ryzyko kardiologiczne jest wspólne dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

EKG z oceną odstępów QTc i PR oraz częstości rytmu przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii przed leczeniem i okresowo
stężenie potasu i magnezu w surowicy
ciśnienie tętnicze i tętno
aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
morfologia krwi z rozmazem
objawy niewydolności serca, takie jak duszność, obrzęki i spadek tolerancji wysiłku

Kiedy ocena się zmienia

Duża dawka skumulowana antracyklinydawka · antracykliny	ryzyko rośnie	Ryzyko kardiomiopatii po antracyklinach rośnie z dawką skumulowaną, dlatego u pacjentów po dużej łącznej dawce addycja z kardiotoksycznością inhibitora ALK jest bardziej istotna i wymaga ściślejszej kontroli kardiologicznej.
Inhibitor ALK włączony po zakończeniu leczenia antracyklinąkolejność włączenia · inhibitory kinazy ALK	inne zalecenie	Interakcja farmakokinetyczna nie występuje po zakończeniu podawania antracykliny, ale uszkodzenie mięśnia sercowego może się utrzymywać lub ujawnić z opóźnieniem. Przed włączeniem inhibitora ALK należy ocenić frakcję wyrzutową i EKG oraz kontynuować kontrolę w trakcie leczenia.
Podeszły wiekwiek · pacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i leczenie lekami zwalniającymi rytm serca, co zwiększa ryzyko bradykardii, zaburzeń przewodzenia i niewydolności serca przy tym połączeniu.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny+ Inhibitory kinazy ALK klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i inhibitora kinazy ALK połączenie trzeba uzgodnić z onkologami prowadzącymi oba nowotwory, a przed włączeniem i w trakcie leczenia kontrolować EKG, elektrolity i próby wątrobowe.Jeśli bierzesz jednocześnie lek na raka prostaty hamujący męskie hormony i lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, nie zmieniaj dawek ani nie odstawiaj żadnego z nich na własną rękę i upewnij się, że każdy z twoich lekarzy wie o obu lekach.ChPL: nie sprawdzonoopóźniony (dni)teoretyczne

Niekorzystna interakcja

Jeśli bierzesz jednocześnie lek na raka prostaty hamujący męskie hormony i lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, nie zmieniaj dawek ani nie odstawiaj żadnego z nich na własną rękę i upewnij się, że każdy z twoich lekarzy wie o obu lekach.

Leki hamujące działanie męskich hormonów stosowane w raku prostaty, takie jak enzalutamid czy apalutamid, mogą przyspieszać rozkład niektórych leków na raka płuca, na przykład lorlatynibu, kryzotynibu czy cerytynibu. Lek na raka płuca może wtedy działać słabiej. Oba rodzaje leków mogą też wpływać na rytm serca i obciążać wątrobę. Dlatego takie połączenie wymaga starannego zaplanowania przez lekarzy i regularnych badań.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

kołatanie serca lub nierówne bicie serca
omdlenie, zasłabnięcie albo silne zawroty głowy
bardzo wolne tętno lub nagła duszność
zażółcenie skóry lub białek oczu
ciemny mocz albo jasny stolec
ból pod prawym żebrem, nudności i brak apetytu
nasilenie objawów choroby, na przykład nowy kaszel, ból głowy lub zaburzenia widzenia

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: teoretyczne

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i inhibitora kinazy ALK połączenie trzeba uzgodnić z onkologami prowadzącymi oba nowotwory, a przed włączeniem i w trakcie leczenia kontrolować EKG, elektrolity i próby wątrobowe. Skojarzenia enzalutamidu lub apalutamidu z kryzotynibem, cerytynibem, brygatynibem lub lorlatynibem należy unikać. Lorlatynibu nie łączy się z silnymi induktorami CYP3A4, co ChPL ujmuje jako przeciwwskazanie. Jeśli antyandrogen jest konieczny, rozważ darolutamid lub bikalutamid, a jeśli trzeba utrzymać enzalutamid lub apalutamid, rozważ zamianę inhibitora ALK na alektynib. Przy kryzotynibie i cerytynibie unikaj innych leków wydłużających QT i wyrównaj stężenia potasu i magnezu. Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu indukcja wygasa stopniowo przez kilka tygodni, więc wcześniej zwiększoną dawkę inhibitora ALK trzeba wtedy ponownie ocenić.

Skutek kliniczny

Przy enzalutamidzie lub apalutamidzie najważniejsze jest ryzyko zbyt niskiego stężenia inhibitora ALK i progresji raka płuca, w tym przerzutów do mózgu. Przy lorlatynibie dochodzi ryzyko uszkodzenia wątroby. Odstawienie enzalutamidu lub apalutamidu u pacjenta z dawką inhibitora ALK zwiększoną z powodu indukcji grozi z kolei objawami toksyczności. Niezależnie od rodzaju antyandrogenu połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia QT, zaburzeń rytmu i bradykardii, a przy flutamidzie, bikalutamidzie, cerytynibie i kryzotynibie także uszkodzenia wątroby. Jednoczesne leczenie dwóch nowotworów tymi lekami zdarza się rzadko, dlatego każde takie skojarzenie wymaga indywidualnej oceny onkologicznej.

Mechanizm

Główny mechanizm dotyczy enzalutamidu i apalutamidu. Są to silne induktory CYP3A4, a apalutamid indukuje także glikoproteinę P. Kryzotynib, cerytynib, brygatynib i lorlatynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc ich stężenie we krwi może spaść na tyle, że leczenie raka płuca traci skuteczność. Przy lorlatynibie skojarzenie z silnymi induktorami CYP3A4 wiązało się dodatkowo ze wzrostem aktywności aminotransferaz. Odwrotny, słabszy kierunek dotyczy cerytynibu i kryzotynibu, które hamują CYP3A4 i mogą podwyższać stężenie antyandrogenów metabolizowanych tym szlakiem. Wspólny dla całej klasy jest składnik farmakodynamiczny. Leczenie antyandrogenowe może wydłużać odstęp QT, a kryzotynib i cerytynib także wydłużają QT i zwalniają rytm serca. Brygatynib i alektynib powodują bradykardię, a lorlatynib może wydłużać odstęp PR. Flutamid, bikalutamid, cerytynib, kryzotynib i alektynib mogą uszkadzać wątrobę, więc działania hepatotoksyczne się sumują.

Monitorować

EKG przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia – odstęp QTc, odstęp PR i częstość rytmu serca
Stężenie potasu i magnezu we krwi
Próby wątrobowe – ALT, AST i bilirubina, częściej na początku leczenia i przy flutamidzie, bikalutamidzie, cerytynibie lub kryzotynibie
Tętno i ciśnienie tętnicze
Odpowiedź na leczenie raka płuca w badaniach obrazowych, w tym ocena ośrodkowego układu nerwowego
Kontrola PSA przy leczeniu raka prostaty, zwłaszcza przy darolutamidzie łączonym z lorlatynibem

Kiedy ocena się zmienia

Enzalutamid lub apalutamid włączany do trwającego leczenia inhibitorem ALKkolejność włączenia · antyandrogeny	inne zalecenie	Indukcja CYP3A4 narasta przez kilka tygodni, więc spadek stężenia kryzotynibu, cerytynibu, brygatynibu lub lorlatynibu i utrata skuteczności mogą ujawnić się z opóźnieniem. Przed włączeniem rozważ darolutamid lub bikalutamid albo zamianę inhibitora ALK na alektynib. Przy lorlatynibie to skojarzenie jest przeciwwskazane.
Kilka tygodni od odstawienia enzalutamidu lub apalutamiduodstep · antyandrogeny	inne zalecenie	Po odstawieniu induktora aktywność CYP3A4 wraca do normy stopniowo. Jeśli dawkę inhibitora ALK wcześniej zwiększono, trzeba ją ponownie ocenić, bo jego stężenie może wzrosnąć i spowodować toksyczność, w tym wydłużenie QT i uszkodzenie wątroby.

Pełny opis tej pary

Oznaczenia na tej stronie

Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć

Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.