Skutek kliniczny

Główne ryzyko to zmniejszenie stężenia larotrektynibu i osłabienie leczenia przeciwnowotworowego. Możliwa jest też zmiana stężenia bozentanu oraz sumowanie się działania uszkadzającego wątrobę.

Mechanizm

Bozentan indukuje CYP3A4 oraz CYP2C9, przez co zmniejsza stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy.^[2] Larotrektynib jest substratem CYP3A, a łączenia go z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A należy unikać, ponieważ zmniejszają one jego ekspozycję.^[1] Silny induktor zmniejszał AUC larotrektynibu o 81%, a przy umiarkowanych induktorach również oczekuje się spadku ekspozycji.^[1] W drugą stronę larotrektynib słabo hamuje CYP3A i hamuje OATP1B1, a jednocześnie słabo indukuje enzymy z rodziny CYP2C.^[1] Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4, a hamowanie jego wychwytu przez hepatocyty z udziałem białek transportujących silnie zwiększa jego stężenie.^[2] Wypadkowy wpływ larotrektynibu na stężenie bozentanu jest więc trudny do przewidzenia. Dodatkowo oba leki mogą zwiększać aktywność aminotransferaz.

Monitorować

• odpowiedź guza na leczenie larotrektynibem
• aktywność AlAT i AspAT oraz bilirubina
• tolerancja bozentanu (obrzęki, niedociśnienie, objawy uszkodzenia wątroby)

Bezpieczniejsze alternatywy

ambrysentanmacytentan

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów, takich jak objawy zespołu Cushinga, zahamowanie czynności nadnerczy, hiperglikemia czy nadciśnienie tętnicze. Ryzyko jest największe przy doustnym budezonidzie i długotrwałym leczeniu, a przy podaniu donosowym lub wziewnym przez krótki czas jest niewielkie.

Mechanizm

Larotrektynib słabo hamuje izoenzym CYP3A, co podczas jego stosowania zwiększało ekspozycję na doustny midazolam 1,7-krotnie.^[2] Budezonid jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a inhibitory tego izoenzymu zwiększają jego stężenie w osoczu i ryzyko ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów.^[1] Można więc oczekiwać umiarkowanego wzrostu ekspozycji na budezonid, mniejszego niż przy silnych inhibitorach.

Monitorować

• objawy zespołu Cushinga (zaokrąglenie twarzy, przyrost masy ciała, rozstępy)
• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• objawy niewydolności nadnerczy po odstawieniu budezonidu

Bezpieczniejsze alternatywy

beklometazon

Skutek kliniczny

W pierwszych dniach po podaniu fosaprepitantu możliwe jest nasilenie działania buprenorfiny – senność, zawroty głowy, a przy dużych dawkach lub łączeniu z innymi lekami hamującymi OUN także depresja oddechowa. Po kilku dniach teoretycznie możliwe jest osłabienie działania przeciwbólowego lub objawy odstawienne u pacjentów leczonych substytucyjnie. Przy jednorazowej dawce fosaprepitantu efekt jest zwykle niewielki.

Mechanizm

Fosaprepitant po podaniu dożylnym szybko przechodzi w aprepitant, który hamuje CYP3A4, a później może go słabo indukować. Buprenorfina jest metabolizowana przez CYP3A4, więc jej stężenie może najpierw wzrosnąć, a później się obniżyć. Pojedyncza dawka fosaprepitantu 150 mg jest słabym inhibitorem CYP3A4^[2]. Buprenorfiny nie zaleca się łączyć z lekami wpływającymi na aktywność CYP3A4, ponieważ kliniczne znaczenie hamowania i indukcji nie zostało wyjaśnione^[1].

Monitorować

• stopień sedacji w ciągu kilku dni po podaniu fosaprepitantu
• częstość i głębokość oddechu
• skuteczność przeciwbólowa i objawy odstawienne w kolejnych dniach

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie buprenorfiny może nasilić jej działania niepożądane, przede wszystkim senność, zawroty głowy, zaparcia i nudności. W skrajnych przypadkach, zwłaszcza przy innych lekach hamujących OUN lub alkoholu, może dojść do depresji oddechowej. Znaczenie hamowania CYP3A dla działania buprenorfiny nie zostało wyjaśnione.^[1]

Mechanizm

Buprenorfina jest metabolizowana przez CYP3A4, a leki hamujące ten izoenzym mogą zwalniać jej metabolizm.^[1] Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A – podawany w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni zwiększał Cmax i AUC doustnego midazolamu 1,7-krotnie.^[2] Można więc oczekiwać umiarkowanego wzrostu ekspozycji na buprenorfinę. Buprenorfina nie wpływa istotnie na enzymy i transportery, od których zależy larotrektynib.

Monitorować

• stopień sedacji
• częstość i głębokość oddechów
• zawroty głowy i ryzyko upadków
• kontrola bólu lub objawów odstawiennych po zmianach dawkowania

Bezpieczniejsze alternatywy

morfinahydromorfon