Skutek kliniczny

Spadek ekspozycji na larotrektynib może osłabić działanie przeciwnowotworowe i sprzyjać progresji choroby. Efekt narasta stopniowo w trakcie regularnego przyjmowania dziurawca i nie ustępuje od razu po jego odstawieniu.

Mechanizm

Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-glikoproteiny i BCRP.^[1] Ziele dziurawca przyjmowane systematycznie indukuje enzymy cytochromu P450, co przyspiesza eliminację leków przez nie metabolizowanych.^[2] Silne i umiarkowane induktory CYP3A oraz silne induktory P-gp, w tym ziele dziurawca, zmniejszają stężenie larotrektynibu w osoczu.^[1] Dla porównania silny induktor ryfampicyna podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 11 dni zmniejszała Cmax i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%.^[1]

Monitorować

• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (ocena odpowiedzi guza w badaniach kontrolnych)
• wywiad o stosowaniu ziół, herbatek ziołowych i suplementów zawierających dziurawiec

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów, takich jak objawy zespołu Cushinga, zahamowanie czynności nadnerczy, hiperglikemia czy nadciśnienie tętnicze. Ryzyko jest największe przy doustnym budezonidzie i długotrwałym leczeniu, a przy podaniu donosowym lub wziewnym przez krótki czas jest niewielkie.

Mechanizm

Larotrektynib słabo hamuje izoenzym CYP3A, co podczas jego stosowania zwiększało ekspozycję na doustny midazolam 1,7-krotnie.^[2] Budezonid jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a inhibitory tego izoenzymu zwiększają jego stężenie w osoczu i ryzyko ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów.^[1] Można więc oczekiwać umiarkowanego wzrostu ekspozycji na budezonid, mniejszego niż przy silnych inhibitorach.

Monitorować

• objawy zespołu Cushinga (zaokrąglenie twarzy, przyrost masy ciała, rozstępy)
• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• objawy niewydolności nadnerczy po odstawieniu budezonidu

Bezpieczniejsze alternatywy

beklometazon

Skutek kliniczny

Spodziewane jest zmniejszenie stężenia larotrektynibu i w konsekwencji osłabienie jego działania przeciwnowotworowego. Po odstawieniu cenobamatu stężenie larotrektynibu może stopniowo wzrosnąć. Możliwe jest też nasilenie zawrotów głowy, senności i zaburzeń równowagi.

Mechanizm

Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP, a induktory CYP3A zmniejszają jego stężenie w osoczu^[1]. Cenobamat indukuje CYP3A4 w sposób zależny od dawki i obniża ekspozycję na leki metabolizowane głównie przez ten enzym^[2]. Nowy poziom aktywności enzymów ustala się do dwóch tygodni po rozpoczęciu, zakończeniu lub zmianie dawki cenobamatu^[2]. Dodatkowo oba leki mogą wywoływać działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zawroty głowy, senność i zaburzenia chodu, co może się sumować.

Monitorować

• odpowiedź nowotworu na leczenie (badania obrazowe według planu onkologicznego)
• zawroty głowy, senność, zaburzenia chodu i równowagi
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leczenia przeciwpadaczkowego
• działania niepożądane larotrektynibu po odstawieniu cenobamatu

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetambrywaracetamlakozamidlamotrygina

Skutek kliniczny

Wzrost ekspozycji na paklitaksel może nasilić neutropenię, neuropatię obwodową i inne objawy toksyczności, a jej spadek może osłabić skuteczność leczenia.^[1] Sumowanie działań niepożądanych obu leków może zwiększyć ryzyko mielosupresji, uszkodzenia wątroby i zaburzeń neurologicznych, takich jak zawroty głowy czy parestezje.

Mechanizm

Paklitaksel jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i CYP3A4, a następnie wydalany z żółcią.^[1] Larotrektynib słabo hamuje CYP3A, co zwiększało ekspozycję na midazolam 1,7-krotnie.^[2] Jednocześnie larotrektynib słabo indukuje enzymy regulowane przez PXR, w tym rodzinę CYP2C, i może zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2C8.^[2] Wypadkowy wpływ na stężenie paklitakselu jest więc nieprzewidywalny – może ono wzrosnąć z powodu hamowania CYP3A4 albo spaść z powodu indukcji CYP2C8. Do tego dochodzi możliwe sumowanie działań niepożądanych obu leków przeciwnowotworowych, zwłaszcza na szpik, wątrobę i układ nerwowy.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba neutrofili przed każdym podaniem paklitakselu
• aminotransferazy (AlAT, AspAT) i bilirubina
• objawy neuropatii obwodowej i zaburzeń neurologicznych
• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego

Skutek kliniczny

Zmniejszona ekspozycja na larotrektynib może osłabić jego działanie przeciwnowotworowe i prowadzić do niepowodzenia leczenia. Nie oczekuje się, by larotrektynib istotnie zmieniał działanie fenobarbitalu.

Mechanizm

Fenobarbital jest silnym induktorem mikrosomalnych enzymów wątroby, w tym CYP3A, i indukuje P-glikoproteinę. Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP, więc fenobarbital przyspiesza jego eliminację i zmniejsza jego stężenie w osoczu.^[1] Silny induktor CYP3A i P-gp (ryfampicyna 600 mg raz na dobę przez 11 dni) zmniejszał Cmax i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%.^[1]

Monitorować

• odpowiedź guza na leczenie larotrektynibem (badania obrazowe zgodnie z planem onkologicznym)
• kontrola napadów padaczkowych w trakcie zamiany fenobarbitalu na inny lek przeciwpadaczkowy

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidbrywaracetamkwas walproinowy

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie buprenorfiny może nasilić jej działania niepożądane, przede wszystkim senność, zawroty głowy, zaparcia i nudności. W skrajnych przypadkach, zwłaszcza przy innych lekach hamujących OUN lub alkoholu, może dojść do depresji oddechowej. Znaczenie hamowania CYP3A dla działania buprenorfiny nie zostało wyjaśnione.^[1]

Mechanizm

Buprenorfina jest metabolizowana przez CYP3A4, a leki hamujące ten izoenzym mogą zwalniać jej metabolizm.^[1] Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A – podawany w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni zwiększał Cmax i AUC doustnego midazolamu 1,7-krotnie.^[2] Można więc oczekiwać umiarkowanego wzrostu ekspozycji na buprenorfinę. Buprenorfina nie wpływa istotnie na enzymy i transportery, od których zależy larotrektynib.

Monitorować

• stopień sedacji
• częstość i głębokość oddechów
• zawroty głowy i ryzyko upadków
• kontrola bólu lub objawów odstawiennych po zmianach dawkowania

Bezpieczniejsze alternatywy

morfinahydromorfon

Skutek kliniczny

Zmniejszenie ekspozycji na larotrektynib może osłabić jego działanie przeciwnowotworowe i doprowadzić do niepowodzenia leczenia nowotworu. Po odstawieniu karbamazepiny indukcja stopniowo wygasa, a stężenie larotrektynibu rośnie, co może nasilić jego działania niepożądane.

Mechanizm

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A i P-glikoproteiny, a larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP, więc karbamazepina przyspiesza jego metabolizm i zmniejsza jego stężenie w osoczu.^[1] Karbamazepina indukuje układ cytochromu P-450, głównie CYP3A4, przez co stężenie leków metabolizowanych tą drogą jest zmniejszone lub nawet zniesione.^[2] Silny induktor CYP3A i P-gp (ryfampicyna 600 mg raz na dobę przez 11 dni) zmniejszał Cmax i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%.^[1] Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A (zwiększał AUC midazolamu 1,7-krotnie), a karbamazepina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, dlatego możliwe jest niewielkie zwiększenie stężenia karbamazepiny, którego znaczenie kliniczne jest niewielkie wobec przewagi indukcji.^[1]

Monitorować

• odpowiedź nowotworu na leczenie larotrektynibem
• kontrola napadów padaczkowych podczas zamiany karbamazepiny na inny lek
• działania niepożądane larotrektynibu po odstawieniu karbamazepiny
• stężenie karbamazepiny w surowicy oraz objawy jej nadmiaru (zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie)

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidlamotryginagabapentynapregabalina

Skutek kliniczny

Spadek stężenia larotrektynibu w osoczu może prowadzić do utraty jego działania przeciwnowotworowego i progresji choroby. Efekt narasta przez około miesiąc od włączenia enzalutamidu i może utrzymywać się miesiąc lub dłużej po jego odstawieniu.^[2]

Mechanizm

Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i zmniejsza AUC midazolamu o 86%.^[2] Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP.^[1] Silny induktor CYP3A i P-gp ryfampicyna zmniejszał Cmax larotrektynibu o 71% i AUC o 81%.^[1] Należy więc oczekiwać wyraźnego spadku ekspozycji na larotrektynib przy jednoczesnym stosowaniu enzalutamidu. Larotrektynib jest tylko słabym inhibitorem CYP3A i słabym induktorem enzymów regulowanych PXR, a CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu, dlatego wpływ larotrektynibu na enzalutamid nie ma znaczenia klinicznego.^[1][2]

Monitorować

• odpowiedź guza w badaniach obrazowych
• objawy kliniczne progresji choroby nowotworowej

Bezpieczniejsze alternatywy

darolutamidbikalutamid

Skutek kliniczny

Ekspozycja na larotrektynib może się zmniejszyć, a z nią skuteczność przeciwnowotworowa. Efekt narasta stopniowo przez 2–3 tygodnie od włączenia eslikarbazepiny. Po jej odstawieniu stężenie larotrektynibu może wrosnąć do wartości wyjściowej. Możliwe jest też nasilenie zawrotów głowy i zaburzeń chodu.

Mechanizm

Eslikarbazepina in vivo indukuje CYP3A4. Obniża ekspozycję na symwastatynę średnio o 50% oraz na lewonorgestrel i etynyloestradiol o 37% i 42%^[2]. Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP. Należy unikać łączenia go z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A, ponieważ obniżają one jego stężenie w osoczu^[1]. Spadek AUC symwastatyny o około 50% plasuje eslikarbazepinę na granicy induktora słabego i umiarkowanego. Dodatkowo oba leki mogą wywoływać zawroty głowy i zaburzenia koordynacji, więc ich działania na ośrodkowy układ nerwowy mogą się sumować.

Monitorować

• odpowiedź guza na leczenie (badania obrazowe, markery wg onkologa)
• objawy neurologiczne – zawroty głowy, zaburzenia chodu i koordynacji, senność
• kontrola napadów padaczkowych po każdej zmianie leczenia przeciwpadaczkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetambrywaracetamlakozamidwalproinianlamotryginagabapentynapregabalina

Skutek kliniczny

Zmniejszenie ekspozycji na larotrektynib grozi utratą skuteczności przeciwnowotworowej i progresją choroby. Silny induktor ryfampicyna zmniejszała Cmax i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%^[1]. Podobnego kierunku i rzędu wielkości należy się spodziewać przy fenytoinie. Możliwe jest też obniżenie stężenia fenytoiny z ryzykiem gorszej kontroli napadów.

Mechanizm

Fenytoina jest silnym induktorem CYP3A i P-glikoproteiny, a larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP. Indukcja przyspiesza metabolizm larotrektynibu i zmniejsza jego stężenie w osoczu^[1]. Fenytoina osłabia działanie leków przeciwnowotworowych^[2]. Larotrektynib jest słabym induktorem enzymów regulowanych PXR, w tym rodziny CYP2C^[1]. Fenytoina jest metabolizowana głównie przez CYP2C9 i CYP2C19, więc teoretycznie możliwe jest niewielkie zmniejszenie jej stężenia.

Monitorować

• odpowiedź nowotworu na leczenie w badaniach obrazowych
• stężenie fenytoiny w surowicy
• kontrola napadów padaczkowych
• stężenie fenytoiny i działania niepożądane larotrektynibu po odstawieniu fenytoiny

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetambrywaracetamlakozamidgabapentynapregabalina

Skutek kliniczny

Spadek ekspozycji na larotrektynib o około cztery piąte grozi utratą skuteczności przeciwnowotworowej i progresją choroby^[1].

Mechanizm

Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-glikoproteiny i BCRP^[1]. Ryfampicyna jako silny induktor CYP3A i P-gp przyspiesza metabolizm larotrektynibu i ogranicza jego wchłanianie. Podawanie 600 mg ryfampicyny raz na dobę przez 11 dni zmniejszało Cmax larotrektynibu o 71%, a AUC o 81%^[1]. Ryfampicyna zmniejsza aktywność leków cytotoksycznych metabolizowanych przez cytochrom P450 i może wymuszać zwiększenie ich dawki^[2].

Monitorować

• odpowiedź nowotworu na leczenie w badaniach obrazowych
• objawy kliniczne progresji choroby nowotworowej
• tolerancja larotrektynibu po odstawieniu ryfampicyny

Skutek kliniczny

Spadek ekspozycji na larotrektynib może osłabić jego działanie przeciwnowotworowe i zwiększyć ryzyko progresji choroby. Wpływ larotrektynibu na prymidon jest mało prawdopodobny, ponieważ larotrektynib jest jedynie słabym inhibitorem CYP3A i słabym induktorem enzymów regulowanych PXR.^[1]

Mechanizm

Prymidon jest częściowo metabolizowany do fenobarbitalu i zwiększa aktywność wątrobowych enzymów mikrosomalnych.^[2] Fenobarbital jest induktorem CYP3A i P-glikoproteiny, a larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP. Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A i silnymi induktorami P-gp może zmniejszać stężenie larotrektynibu w osoczu.^[1] U zdrowych dorosłych ryfampicyna 600 mg raz na dobę przez 11 dni zmniejszała Cmax i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%.^[1]

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe (ocena radiologiczna i kliniczna)
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leczenia przeciwpadaczkowego
• działania niepożądane larotrektynibu po odstawieniu prymidonu (zanik indukcji)

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidgabapentynapregabalina

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to zmniejszenie stężenia larotrektynibu i osłabienie leczenia przeciwnowotworowego. Możliwa jest też zmiana stężenia bozentanu oraz sumowanie się działania uszkadzającego wątrobę.

Mechanizm

Bozentan indukuje CYP3A4 oraz CYP2C9, przez co zmniejsza stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy.^[2] Larotrektynib jest substratem CYP3A, a łączenia go z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A należy unikać, ponieważ zmniejszają one jego ekspozycję.^[1] Silny induktor zmniejszał AUC larotrektynibu o 81%, a przy umiarkowanych induktorach również oczekuje się spadku ekspozycji.^[1] W drugą stronę larotrektynib słabo hamuje CYP3A i hamuje OATP1B1, a jednocześnie słabo indukuje enzymy z rodziny CYP2C.^[1] Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4, a hamowanie jego wychwytu przez hepatocyty z udziałem białek transportujących silnie zwiększa jego stężenie.^[2] Wypadkowy wpływ larotrektynibu na stężenie bozentanu jest więc trudny do przewidzenia. Dodatkowo oba leki mogą zwiększać aktywność aminotransferaz.

Monitorować

• odpowiedź guza na leczenie larotrektynibem
• aktywność AlAT i AspAT oraz bilirubina
• tolerancja bozentanu (obrzęki, niedociśnienie, objawy uszkodzenia wątroby)

Bezpieczniejsze alternatywy

ambrysentanmacytentan

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie uszkodzenia wątroby ze wzrostem aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny oraz głębsza mielosupresja z niedokrwistością i neutropenią. Nie oczekuje się zmiany stężeń żadnego z leków.

Mechanizm

Oba leki mogą uszkadzać wątrobę i hamować czynność szpiku, więc ich działania niepożądane się sumują. Wątroba jest potencjalnym narządem docelowym toksyczności klofarabiny, dlatego o ile to możliwe unika się jednoczesnego stosowania leków hepatotoksycznych.^[1] Larotrektynib często podwyższa aktywność aminotransferaz. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ klofarabina nie jest w wykrywalnym zakresie metabolizowana przez CYP i nie hamuje ani nie indukuje głównych izoform CYP.^[1] Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP, a klofarabina nie wpływa istotnie na te szlaki.^[2]

Monitorować

• AlAT i AspAT
• bilirubina całkowita
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy uszkodzenia wątroby (żółtaczka, ciemny mocz)
• objawy infekcji i krwawień

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest możliwe zmniejszenie ekspozycji na larotrektynib i osłabienie jego działania przeciwnowotworowego. Mniej pewne jest obniżenie stężenia newirapiny z ryzykiem utraty kontroli wiremii i rozwoju oporności HIV. Jednoczesne stosowanie zwiększa też ryzyko hepatotoksyczności.

Mechanizm

Newirapina jest induktorem CYP3A i potencjalnie CYP2B6, a maksymalna indukcja występuje w ciągu 2–4 tygodni od rozpoczęcia leczenia wielodawkowego^[2]. Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP, a induktory CYP3A mogą zmniejszać jego stężenie w osoczu^[1]. Larotrektynib indukuje CYP2B6 in vitro i może zmniejszać ekspozycję na substraty tego enzymu^[1]. Newirapina jest metabolizowana między innymi przez CYP2B6, więc jej stężenie również może się obniżyć. Oba leki mogą powodować wzrost aktywności aminotransferaz, co sumuje ryzyko uszkodzenia wątroby.

Monitorować

• odpowiedź guza na leczenie larotrektynibem
• wiremia HIV-RNA
• aktywność AlAT i AspAT oraz bilirubina
• objawy uszkodzenia wątroby

Bezpieczniejsze alternatywy

rylpiwirynadorawiryna

Skutek kliniczny

Można spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na larotrektynib i w konsekwencji osłabienia jego działania przeciwnowotworowego. Wpływ słabego induktora będzie mniejszy niż silnego – ryfampicyna zmniejszała AUC larotrektynibu o 81%^[2]. Niewielkie zwiększenie ekspozycji na pitolisant przez larotrektynib jest możliwe, szczególnie u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6, ale prawdopodobnie ma małe znaczenie kliniczne.

Mechanizm

Pitolisant jest słabym induktorem CYP3A i należy unikać łączenia go z substratami CYP3A4 o wąskim marginesie terapeutycznym, w tym z inhibitorami kinazy^[1]. Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP, a induktory CYP3A zmniejszają jego stężenie w osoczu^[2]. Pitolisant może także wpływać na substraty P-gp^[1]. W drugą stronę larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A^[2], a CYP3A ma drugorzędny udział w metabolizmie pitolisantu, większy u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6^[1].

Monitorować

• odpowiedź nowotworu na leczenie larotrektynibem według planu onkologa
• skuteczność pitolisantu w zakresie senności dziennej
• działania niepożądane pitolisantu (bezsenność, ból głowy, niepokój) u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6

Bezpieczniejsze alternatywy

solriamfetoloksybat sodu

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia larotrektynibu w osoczu i osłabienie jego działania przeciwnowotworowego, nasilające się przy większych dawkach rufinamidu. Po odstawieniu rufinamidu lub zmniejszeniu jego dawki stężenie larotrektynibu może wzrosnąć. Dodatkowo możliwe nasilenie zawrotów głowy, senności i zaburzeń chodu.

Mechanizm

Rufinamid indukuje CYP3A4 w stopniu niewielkim do umiarkowanego, a po 11 dniach stosowania 400 mg dwa razy na dobę klirens triazolamu zwiększył się o 55%, a jego ekspozycja zmniejszyła się o 36%.^[2] Większe dawki rufinamidu mogą nasilać indukcję i nie można wykluczyć, że zmniejsza on także ekspozycję na substraty glikoproteiny P.^[2] Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP, a silny induktor CYP3A i P-gp zmniejszał jego Cmax o 71% i AUC o 81%.^[1] Przy umiarkowanych induktorach spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na larotrektynib, choć brak danych klinicznych.^[1] Rufinamid jest metabolizowany przez hydrolizę bez udziału CYP450, dlatego wpływ larotrektynibu na rufinamid jest mało prawdopodobny.^[2] Oba leki mogą powodować zawroty głowy i zmęczenie, co sumuje działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe (ocena obrazowa i kliniczna zgodnie z planem onkologicznym)
• działania niepożądane larotrektynibu po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki rufinamidu
• zawroty głowy, senność, zaburzenia chodu i równowagi
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leku przeciwpadaczkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamwalproinianlamotryginaklobazam

Skutek kliniczny

Wielokrotnie większa ekspozycja na larotrektynib zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych, zwłaszcza neurologicznych (zawroty głowy, zaburzenia chodu, zmęczenie), żołądkowo-jelitowych i hepatotoksycznych. Ryzyko uszkodzenia wątroby rośnie przy długotrwałym stosowaniu ketokonazolu i u pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie.^[2]

Mechanizm

Ketokonazol jest silnym inhibitorem CYP3A oraz hamuje P-glikoproteinę, a larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP, więc ketokonazol zwiększa stężenie larotrektynibu w osoczu.^[1] U zdrowych dorosłych itrakonazol, silny inhibitor CYP3A i inhibitor P-gp i BCRP o podobnym profilu, zwiększał Cmax i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie.^[1] Dodatkowo ketokonazol stosowany z innymi lekami o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym nasila ryzyko uszkodzenia wątroby, a larotrektynib może podwyższać aktywność aminotransferaz.^[2]

Monitorować

• aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny
• objawy neurologiczne (zawroty głowy, zaburzenia chodu i równowagi, parestezje)
• zmęczenie, nudności, wymioty
• objawy uszkodzenia wątroby (żółtaczka, ciemny mocz)

Bezpieczniejsze alternatywy

terbinafinakaspofunginamykafunginaanidulafungina

Skutek kliniczny

Silny inhibitor CYP3A, P-gp i BCRP (itrakonazol) zwiększał Cmax i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie.^[1] Mikonazol podany doustnie może w podobny sposób zwiększyć ekspozycję na larotrektynib i nasilić jego działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia chodu, parestezje i wzrost aktywności aminotransferaz. Po podaniu miejscowym na skórę istotny klinicznie wzrost stężenia jest mało prawdopodobny.

Mechanizm

Mikonazol, który dostanie się do krwi, hamuje CYP3A4 i CYP2C9.^[2] Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP, więc inhibitory CYP3A mogą zwiększać jego stężenie w osoczu.^[1] Siła interakcji zależy od drogi podania mikonazolu. Po podaniu na skórę lub dopochwowo do krwi przenika niewiele leku, a po żelu doustnym lub tabletce podpoliczkowej ekspozycja jest wyraźnie większa.

Monitorować

• zawroty głowy, zaburzenia chodu, parestezje
• zmęczenie, nudności
• AlAT i AspAT przy dłuższym stosowaniu doustnego mikonazolu
• morfologia krwi przy dłuższym stosowaniu doustnego mikonazolu

Bezpieczniejsze alternatywy

nystatynanatamycyna

Skutek kliniczny

Można oczekiwać umiarkowanego zwiększenia stężenia syldenafilu i nasilenia jego działań zależnych od dawki, takich jak ból głowy, zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy i spadek ciśnienia tętniczego. Skala zmiany jest mniejsza niż przy silnych inhibitorach CYP3A4, a bezpośrednich badań tego połączenia nie przeprowadzono.

Mechanizm

Larotrektynib słabo hamuje CYP3A, główny szlak metabolizmu syldenafilu, co może zmniejszać jego klirens. Syldenafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9, a inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać jego klirens^[1]. Larotrektynib w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni zwiększał Cmax i AUC doustnego midazolamu 1,7-krotnie, co wskazuje na słabe hamowanie CYP3A^[2]. Syldenafil jest bardzo słabym inhibitorem izoenzymów CYP i nie powinien zmieniać ekspozycji na larotrektynib^[1].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• zawroty głowy i omdlenia
• ból głowy i zaczerwienienie twarzy
• zaburzenia widzenia

Skutek kliniczny

Mniejsze stężenie larotrektynibu w osoczu może osłabić jego działanie przeciwnowotworowe. Skuteczność leków metabolizowanych głównie przez CYP3A4 podawanych z fenylomaślanem glicerolu może być zmniejszona i nie można zagwarantować ich pełnej skuteczności.^[1] Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu stężenie larotrektynibu może wzrosnąć do wartości sprzed indukcji.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu przyjmowany w stałych dawkach jest słabym induktorem CYP3A4 i zmniejsza ekspozycję na midazolam o około 32%.^[1] Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP, a jego ekspozycja silnie zależy od indukcji CYP3A – ryfampicyna zmniejszała AUC larotrektynibu o 81%.^[2] Należy się więc spodziewać zmniejszenia stężenia larotrektynibu, choć przy słabym induktorze w mniejszym stopniu niż przy silnym.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe zgodnie z planem kontroli onkologicznej
• działania niepożądane larotrektynibu po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki fenylomaślanu glicerolu

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na larotrektynib może nasilać jego działania niepożądane, przede wszystkim zawroty głowy, zmęczenie, nudności, zaburzenia chodu i parestezje, a także wzrost aktywności aminotransferaz. Erytromycyna sama może uszkadzać wątrobę, co sumuje się z hepatotoksycznością larotrektynibu.

Mechanizm

Erytromycyna hamuje CYP3A i P-glikoproteinę, przez co może zwiększać stężenie larotrektynibu w osoczu. Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-glikoproteiny i BCRP, a umiarkowane i silne inhibitory CYP3A oraz inhibitory P-gp mogą zwiększać jego stężenie^[2]. Silny inhibitor CYP3A, P-gp i BCRP zwiększał Cmax i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie^[2]. Erytromycyna zwiększa stężenie w surowicy leków metabolizowanych z udziałem cytochromu P-450^[1]. Badania tej konkretnej pary nie przeprowadzono, a wielkość efektu umiarkowanego inhibitora będzie mniejsza niż silnego.

Monitorować

• aktywność ALT i AST
• zawroty głowy, zaburzenia chodu, parestezje
• zmęczenie, nudności, wymioty

Bezpieczniejsze alternatywy

azytromycyna

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na larotrektynib może nasilać jego działania niepożądane, zwłaszcza zawroty głowy, zmęczenie, nudności, bóle mięśni, zaburzenia neurologiczne oraz wzrost aktywności aminotransferaz.

Mechanizm

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez ten izoenzym^[2]. Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP, a umiarkowane i silne inhibitory CYP3A mogą zwiększać jego stężenie w osoczu^[1]. Silny inhibitor CYP3A i P-gp itrakonazol zwiększał Cmax larotrektynibu 2,8-krotnie, a AUC 4,3-krotnie^[1]. Flukonazol hamuje CYP3A4 słabiej niż itrakonazol i nie jest istotnym inhibitorem P-gp, dlatego wzrost ekspozycji na larotrektynib powinien być mniejszy, ale klinicznie odczuwalny. Hamowanie enzymów utrzymuje się 4–5 dni po odstawieniu flukonazolu^[2]. Dodatkowo oba leki mogą zwiększać aktywność aminotransferaz, co sumuje ryzyko uszkodzenia wątroby.

Monitorować

• działania niepożądane larotrektynibu (zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia chodu i koordynacji, nudności, bóle mięśni)
• aktywność ALT i AST oraz bilirubina
• morfologia krwi

Bezpieczniejsze alternatywy

nystatynamykafunginakaspofunginaanidulafunginaterbinafina

Skutek kliniczny

Można spodziewać się wzrostu stężenia takrolimusu we krwi i większego ryzyka jego działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT^[2]. Odstawienie larotrektynibu może z kolei obniżyć stężenie takrolimusu i zwiększyć ryzyko odrzucenia przeszczepu^[2]. Bezpośredniego badania tego połączenia nie przeprowadzono, a wielkość efektu przewiduje się na podstawie badania z midazolamem.

Mechanizm

Larotrektynib słabo hamuje CYP3A i zwiększa ekspozycję na substraty tego enzymu, co pokazuje 1,7-krotny wzrost Cmax i AUC doustnego midazolamu podczas stosowania larotrektynibu 100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni^[1]. Takrolimus jest metabolizowany przez CYP3A4 w wątrobie i w ścianie jelita, a inhibitory CYP3A4 zwiększają jego stężenie głównie przez wzrost dostępności biologicznej po podaniu doustnym^[2]. Takrolimus ma wąski zakres terapeutyczny, więc nawet słabe zahamowanie jego metabolizmu może mieć znaczenie kliniczne^[1].

Monitorować

• stężenie minimalne takrolimusu we krwi
• kreatynina i eGFR
• EKG – odstęp QT
• objawy neurotoksyczności (drżenie, ból głowy, zaburzenia widzenia, splątanie)
• potas i magnez w surowicy
• czynność przeszczepu

Skutek kliniczny

Możliwy wzrost stężenia larotrektynibu i nasilenie jego działań niepożądanych, zwłaszcza zawrotów głowy, zmęczenia, zaburzeń chodu i koordynacji oraz wzrostu aktywności aminotransferaz. Skala interakcji jest prawdopodobnie mniejsza niż przy silnych inhibitorach CYP3A, takich jak itrakonazol, który zwiększał C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie^[1].

Mechanizm

Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP, a silne i umiarkowane inhibitory CYP3A mogą zwiększać jego stężenie w osoczu^[1]. Cyprofloksacyna poza hamowaniem CYP1A2 hamuje także CYP3A, choć słabiej niż klasyczne inhibitory tego enzymu, dlatego można się spodziewać wzrostu ekspozycji na larotrektynib. Wpływu bezpośrednio nie zbadano.

Monitorować

• zawroty głowy, zaburzenia chodu i koordynacji
• zmęczenie i senność
• aktywność AlAT i AspAT przy dłuższym leczeniu skojarzonym

Bezpieczniejsze alternatywy

lewofloksacynamoksyfloksacyna

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia cyklosporyny zwiększa ryzyko jej działań toksycznych, przede wszystkim nefrotoksyczności, nadciśnienia i drżeń. Większa ekspozycja na larotrektynib może nasilić jego działania niepożądane. Po odstawieniu larotrektynibu stężenie cyklosporyny może spaść, co u biorców przeszczepu grozi niedostatecznym działaniem immunosupresyjnym.

Mechanizm

Larotrektynib słabo hamuje CYP3A i zwiększa ekspozycję na substraty tego enzymu, a podawany przez 10 dni zwiększał Cmax i AUC doustnego midazolamu 1,7-krotnie^[1]. Cyklosporyna jest substratem CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, więc jej stężenie może wzrosnąć^[1]. Interakcja działa też w drugą stronę. Cyklosporyna hamuje CYP3A4 i P-gp^[2], a larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP, dlatego jego stężenie w osoczu może się zwiększyć^[1].

Monitorować

• stężenie minimalne cyklosporyny we krwi pełnej
• stężenie kreatyniny w surowicy i eGFR
• ciśnienie tętnicze
• działania niepożądane larotrektynibu (zawroty głowy, zmęczenie, nudności)

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia syrolimusa we krwi może nasilić jego działania niepożądane, zwłaszcza mielosupresję, hiperlipidemię, zaburzenia gojenia ran i zakażenia. Syrolimus jest substratem CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym, więc nawet umiarkowany wzrost ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne.^[1] Po odstawieniu larotrektynibu stężenie syrolimusa może spaść poniżej zakresu terapeutycznego.

Mechanizm

Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A i zwiększa Cmax i AUC doustnego midazolamu 1,7-krotnie.^[1] Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie, dlatego inhibitory tego izoenzymu zmniejszają jego metabolizm i zwiększają jego stężenie we krwi.^[2] Oczekiwany wzrost ekspozycji na syrolimus wynika z tych danych, bo dla samej pary nie ma bezpośredniego badania farmakokinetycznego.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi po włączeniu i po odstawieniu larotrektynibu
• morfologia krwi
• lipidogram
• objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Możliwe jest osłabienie działania noretysteronu, w tym działania antykoncepcyjnego, oraz zmiana schematu krwawień^[2]. Nie wiadomo, czy larotrektynib zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających układowo^[1]. Ciąża jest przeciwwskazaniem do stosowania noretysteronu^[2], a niezamierzona ciąża w trakcie leczenia przeciwnowotworowego jest szczególnie niekorzystna.

Mechanizm

Larotrektynib jest słabym induktorem enzymów regulowanych PXR, a jednocześnie słabym inhibitorem CYP3A^[1]. Noretysteron jest metabolizowany przez enzymy mikrosomalne wątroby, a ich indukcja zwiększa klirens hormonów płciowych^[2]. Nie wiadomo, który z tych kierunków przeważa, dlatego nie można wykluczyć zmniejszenia stężenia noretysteronu.

Monitorować

• krwawienia międzymiesiączkowe i zmiana schematu krwawień
• skuteczność leczenia wskazania ginekologicznego
• test ciążowy przy opóźnieniu miesiączki lub podejrzeniu ciąży

Bezpieczniejsze alternatywy

lewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznym

Skutek kliniczny

Teoretycznie możliwe jest zmniejszenie skuteczności antykoncepcyjnej lewonorgestrelu i nieplanowana ciąża w trakcie leczenia przeciwnowotworowego. Ciąża w czasie terapii larotrektynibem jest niepożądana ze względu na możliwe ryzyko dla płodu, dlatego nawet niepewna utrata skuteczności antykoncepcji ma znaczenie kliniczne.

Mechanizm

Nie wiadomo, czy larotrektynib zmniejsza skuteczność hormonalnej antykoncepcji działającej układowo.^[1] Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A, a w badaniach in vitro słabo indukuje enzymy regulowane przez PXR (rodzina CYP2C i UGT) oraz CYP2B6.^[1] Lewonorgestrel jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a leki indukujące ten enzym przyspieszają jego metabolizm i zmniejszają stężenie w osoczu.^[2] Wypadkowy wpływ larotrektynibu na stężenie lewonorgestrelu nie został zbadany i może być zarówno niewielki, jak i niekorzystny.

Monitorować

• termin kolejnej miesiączki po antykoncepcji awaryjnej
• test ciążowy przy opóźnieniu miesiączki
• stałe stosowanie metody barierowej w trakcie leczenia larotrektynibem

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to możliwe osłabienie działania antykoncepcyjnego medroksyprogesteronu i nieplanowana ciąża w trakcie leczenia przeciwnowotworowego. Ciąża jest przeciwwskazaniem do stosowania medroksyprogesteronu.^[2] Niewielki wzrost stężenia medroksyprogesteronu wskutek słabego hamowania CYP3A ma prawdopodobnie małe znaczenie kliniczne.

Mechanizm

Kobieta stosująca medroksyprogesteron jako antykoncepcję i przyjmująca larotrektynib powinna dodatkowo stosować metodę barierową.^[1] Nie wiadomo, czy larotrektynib zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających układowo.^[1] Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A – zwiększał AUC midazolamu 1,7-krotnie – a jednocześnie in vitro słabo indukuje enzymy regulowane przez PXR, w tym rodzinę CYP2C i UGT.^[1] Medroksyprogesteron jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a kliniczne skutki łączenia go z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 nie są znane.^[2] Wypadkowy wpływ larotrektynibu na stężenie medroksyprogesteronu pozostaje więc nieustalony.

Monitorować

• stosowanie dodatkowej metody barierowej
• objawy mogące wskazywać na ciążę – test ciążowy w razie wątpliwości
• terminowość kolejnych wstrzyknięć medroksyprogesteronu

Bezpieczniejsze alternatywy

lewonorgestrel (system wewnątrzmaciczny o działaniu miejscowym)

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań antycholinergicznych oksybutyniny, czyli suchości w ustach, zaparć, zatrzymania moczu, zaburzeń widzenia, senności i splątania. Zaparcia oraz zawroty głowy i zaburzenia funkcji poznawczych mogą się sumować z działaniami niepożądanymi larotrektynibu, co zwiększa ryzyko upadków i niedrożności jelit u osób osłabionych chorobą nowotworową.

Mechanizm

Larotrektynib słabo hamuje CYP3A i w badaniu u zdrowych dorosłych zwiększał Cmax i AUC doustnego midazolamu 1,7-krotnie.^[2] Oksybutynina jest metabolizowana przez CYP3A4, a inhibitory tego enzymu mogą hamować jej metabolizm i nasilać jej działanie.^[1] Doustna oksybutynina podlega silnemu efektowi pierwszego przejścia, dlatego można się spodziewać umiarkowanego wzrostu jej stężenia. Do tego dochodzi sumowanie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zaparcia, zawroty głowy i zmęczenie.

Monitorować

• częstość i charakter wypróżnień, objawy niedrożności jelit
• oddawanie moczu, objawy zatrzymania moczu
• zawroty głowy, senność, splątanie, zaburzenia pamięci
• suchość w ustach i zaburzenia widzenia
• ryzyko upadków

Bezpieczniejsze alternatywy

trospium

Skutek kliniczny

Możliwy niewielki wzrost stężenia larotrektynibu i nasilenie jego działań niepożądanych, zwłaszcza po włączeniu, odstawieniu lub zmianie dawki zonisamidu. Możliwe sumowanie się objawów neurologicznych, takich jak zawroty głowy, senność, niestabilność chodu czy zaburzenia koncentracji.

Mechanizm

Zonisamid jest słabym inhibitorem glikoproteiny P i teoretycznie może zmieniać farmakokinetykę jej substratów^[1]. Larotrektynib jest substratem glikoproteiny P, CYP3A i BCRP, a inhibitory glikoproteiny P mogą zwiększać jego stężenie w osoczu^[2]. Larotrektynib jako słaby inhibitor CYP3A nie powinien istotnie zmieniać ekspozycji na zonisamid, bo inhibitory CYP3A nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na jego farmakokinetykę^[1]. Oba leki mogą też działać niepożądanie na ośrodkowy układ nerwowy, co sprzyja sumowaniu się zawrotów głowy, senności i zaburzeń chodu.

Monitorować

• zawroty głowy, senność, zaburzenia chodu i równowagi
• zaburzenia koncentracji i nastroju
• tolerancja larotrektynibu po każdej zmianie dawki zonisamidu
• kontrola napadów padaczkowych

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidbrywaracetam

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań niepożądanych larotrektynibu, takich jak zawroty głowy, zmęczenie i wzrost aktywności aminotransferaz, oraz addytywne ryzyko niedokrwistości i neutropenii. Dane mają charakter teoretyczny, nie opisano przypadków klinicznych tej pary.

Mechanizm

Hydroksychlorochina może nieznacznie zwiększać stężenie larotrektynibu. Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP, a inhibitory P-gp i CYP3A mogą zwiększać jego stężenie w osoczu^[1]. Hydroksychlorochina hamuje CYP3A4 in vitro i hamuje P-gp w wysokich stężeniach^[2]. Nie jest ona silnym ani umiarkowanym inhibitorem CYP3A, dlatego oczekiwany wzrost ekspozycji na larotrektynib jest niewielki. W drugą stronę larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A i słabym induktorem enzymów regulowanych przez PXR, w tym rodziny CYP2C^[1]. Hydroksychlorochina jest metabolizowana przez CYP2C8, CYP3A4 i CYP2D6 bez przewagi jednego enzymu^[2], więc istotna zmiana jej stężenia jest mało prawdopodobna. Farmakodynamicznie oba leki mogą uszkadzać szpik i wątrobę oraz wywoływać objawy neurologiczne, a hydroksychlorochiny należy w miarę możliwości unikać z lekami o działaniu hemotoksycznym ze względu na działanie addytywne^[2].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• aktywność ALT i AST
• objawy neurologiczne – zawroty głowy, zaburzenia chodu, parestezje
• tolerancja larotrektynibu po włączeniu hydroksychlorochiny

Skutek kliniczny

Możliwy wzrost stężenia larotrektynibu i nasilenie jego działań niepożądanych, zwłaszcza zawrotów głowy, zmęczenia i innych objawów neurologicznych oraz wzrostu aktywności aminotransferaz. Z powodu długiego okresu półtrwania amiodaronu interakcja może się utrzymywać nawet kilka miesięcy po jego odstawieniu^[2].

Mechanizm

Amiodaron i jego metabolit deetyloamiodaron hamują CYP3A4 i glikoproteinę P, przez co mogą zwiększać ekspozycję na ich substraty^[2]. Larotrektynib jest substratem CYP3A, glikoproteiny P i BCRP, a inhibitory tych szlaków mogą zwiększać jego stężenie w osoczu^[1]. Itrakonazol, silny inhibitor CYP3A i inhibitor glikoproteiny P, zwiększał Cmax i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie, a pojedyncza dawka ryfampicyny działająca jako inhibitor glikoproteiny P i BCRP zwiększała je odpowiednio 1,8-krotnie i 1,7-krotnie^[1]. Amiodaron hamuje CYP3A4 słabiej niż itrakonazol, więc spodziewany wzrost ekspozycji jest mniejszy, ale jego wielkość nie została zbadana. Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A i słabym induktorem enzymów regulowanych PXR^[1], a jego wpływ na stężenie amiodaronu jest prawdopodobnie bez znaczenia klinicznego.

Monitorować

• działania niepożądane larotrektynibu, zwłaszcza zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia chodu i parestezje
• aktywność AlAT i AspAT
• tolerancja leczenia po każdej zmianie dawki amiodaronu

Bezpieczniejsze alternatywy

sotalolflekainid

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia atorwastatyny w osoczu może zwiększać ryzyko miopatii, a w skrajnych przypadkach rabdomiolizy.^[1] Wielkość tego efektu u ludzi nie została zbadana.^[2]

Mechanizm

Larotrektynib hamuje w warunkach in vitro transporter OATP1B1, który odpowiada za wychwyt statyn do wątroby, dlatego może zwiększać ekspozycję na atorwastatynę.^[2] Larotrektynib jest też słabym inhibitorem CYP3A i zwiększał AUC midazolamu 1,7-krotnie.^[2] Atorwastatyna jest metabolizowana przez CYP3A4 i jest substratem OATP1B1 i OATP1B3, więc oba mechanizmy mogą się sumować.^[1]

Monitorować

• objawy miopatii – bóle, tkliwość i osłabienie mięśni
• aktywność CK przy objawach mięśniowych
• aktywność aminotransferaz
• ciemne zabarwienie moczu

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to większa ekspozycja na larotrektynib i nasilenie jego działań niepożądanych – zawrotów głowy, zmęczenia, zaburzeń neurologicznych i wzrostu aktywności enzymów wątrobowych. Skali zmiany dla diltiazemu nie zbadano, a dla porównania silny inhibitor itrakonazol zwiększał Cmax i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie^[1]. Umiarkowany wzrost stężenia diltiazemu może nasilić bradykardię i spadki ciśnienia, choć ten efekt jest mniej istotny klinicznie.

Mechanizm

Diltiazem może zwiększać stężenie larotrektynibu, bo jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 i inhibitor glikoproteiny P hamuje jego metabolizm i wypływ z komórek. Larotrektynib jest substratem CYP3A, glikoproteiny P i BCRP, a jego ekspozycję zwiększają silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A oraz inhibitory P-gp i BCRP^[1]. Diltiazem jest metabolizowany przez CYP3A4 i hamuje ten enzym, więc jednoczesne stosowanie z innymi substratami CYP3A4 może zwiększać stężenie każdej z substancji^[2]. Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A, który zwiększał AUC midazolamu 1,7-krotnie, więc może w niewielkim stopniu podnosić stężenie diltiazemu^[1].

Monitorować

• ALT, AST i bilirubina
• objawy neurologiczne – zawroty głowy, zaburzenia chodu, parestezje
• zmęczenie i tolerancja leczenia larotrektynibem
• tętno i ciśnienie tętnicze

Bezpieczniejsze alternatywy

amlodypinafelodypina

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na larotrektynib może nasilać jego działania niepożądane, zwłaszcza zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia neurologiczne i wzrost aktywności aminotransferaz. Niewielki wzrost stężenia werapamilu może sprzyjać spadkom ciśnienia i zwolnieniu rytmu serca.

Mechanizm

Werapamil hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P^[2]. Larotrektynib jest substratem CYP3A, glikoproteiny P i BCRP, a umiarkowane inhibitory CYP3A oraz inhibitory glikoproteiny P mogą zwiększać jego stężenie w osoczu^[1]. Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A, więc może nieznacznie zwiększać stężenie werapamilu, który jest metabolizowany głównie przez CYP3A4^[1][2].

Monitorować

• aktywność ALT i AST
• objawy neurologiczne (zawroty głowy, zaburzenia chodu, parestezje)
• zmęczenie i masa ciała
• ciśnienie tętnicze
• częstość rytmu serca i EKG (odstęp PQ)

Bezpieczniejsze alternatywy

amlodypinalerkanidypinafelodypina

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilenie działań niepożądanych larotrektynibu, takich jak zawroty głowy, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferaz. Umiarkowany wzrost stężenia tolwaptanu może nasilać wielomocz, pragnienie i ryzyko hipernatremii. Najpoważniejszym zagrożeniem jest addytywne uszkodzenie wątroby, ponieważ tolwaptan może wywołać ciężkie polekowe uszkodzenie wątroby.^[1]

Mechanizm

Tolwaptan hamuje glikoproteinę P i białko BCRP, a w dawce 90 mg zwiększał AUC rozuwastatyny, substratu BCRP, o 69%.^[1] Larotrektynib jest substratem CYP3A, glikoproteiny P i BCRP, więc inhibitory tych transporterów mogą zwiększać jego stężenie w osoczu.^[2] Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A, a tolwaptan jest substratem CYP3A, co może umiarkowanie zwiększyć narażenie na tolwaptan.^[2] Oba leki mogą uszkadzać wątrobę, dlatego ich działanie hepatotoksyczne może się sumować.

Monitorować

• AlAT, AspAT i bilirubina przed włączeniem drugiego leku i regularnie w trakcie leczenia
• stężenie sodu w surowicy
• zawroty głowy, zaburzenia chodu i inne objawy neurologiczne
• nasilenie zmęczenia i innych działań niepożądanych larotrektynibu
• bilans płynów i objawy odwodnienia

Skutek kliniczny

Większe narażenie na iwabradynę może nasilać jej działanie zwalniające rytm serca i prowadzić do objawowej bradykardii. Zwiększone stężenia iwabradyny w osoczu wiążą się z ryzykiem nasilonej bradykardii.^[1] Skala wzrostu narażenia nie została zbadana dla tej pary i prawdopodobnie jest mniejsza niż przy umiarkowanych inhibitorach CYP3A4, przy których AUC iwabradyny rosło 2 do 3 razy.^[1]

Mechanizm

Larotrektynib może zwiększać stężenie iwabradyny w osoczu, ponieważ słabo hamuje CYP3A. Przy podawaniu 100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni zwiększał Cmax i AUC doustnego midazolamu 1,7 razy.^[2] Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez CYP3A4, a inhibitory tego izoenzymu zwiększają jej stężenie w osoczu.^[1] Iwabradyna nie wpływa na metabolizm innych substratów CYP3A4, więc nie zmienia narażenia na larotrektynib.^[1]

Monitorować

• spoczynkowa częstość pracy serca na początku leczenia skojarzonego i po każdej zmianie dawki
• objawy bradykardii (zawroty głowy, osłabienie, omdlenia, duszność)
• EKG przy objawach sugerujących bradykardię lub zaburzenia przewodzenia
• ponowna ocena skuteczności iwabradyny po odstawieniu larotrektynibu

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na eplerenon zwiększa ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek i niedociśnienia, zwłaszcza przy dawce eplerenonu powyżej 25 mg na dobę.

Mechanizm

Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A, bo zwiększał Cmax i AUC midazolamu 1,7-krotnie.^[2] Eplerenon jest metabolizowany przez CYP3A4, a słabe i umiarkowane inhibitory tego enzymu zwiększały jego AUC o 98–187%.^[1] Larotrektynib może więc zwiększać stężenie eplerenonu w osoczu.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• kreatynina i eGFR
• ciśnienie tętnicze, w tym niedociśnienie ortostatyczne

Bezpieczniejsze alternatywy

spironolakton

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie lowastatyny zwiększa ryzyko bólów mięśni, miopatii, a rzadko rabdomiolizy. Larotrektynib jest tylko słabym inhibitorem CYP3A, więc oczekiwany wzrost ekspozycji jest umiarkowany i mniejszy niż przy silnych inhibitorach, które z lowastatyną są przeciwwskazane.^[2] Wpływu na OATP1B1 nie zbadano klinicznie, więc wielkości łącznego efektu nie da się określić.

Mechanizm

Larotrektynib słabo hamuje CYP3A i zwiększa ekspozycję na wrażliwe substraty tego enzymu, np. AUC midazolamu wzrasta 1,7-krotnie.^[1] Lowastatyna jest metabolizowana przez CYP3A4, a hamowanie tego enzymu zmniejsza jej wydalanie i zwiększa ryzyko miopatii.^[2] Larotrektynib hamuje też in vitro transporter OATP1B1, dlatego może zwiększać ekspozycję na statyny.^[1] Oba mechanizmy prowadzą w tę samą stronę – do wzrostu stężenia lowastatyny i jej aktywnych metabolitów.

Monitorować

• objawy mięśniowe (ból, osłabienie, tkliwość)
• CK przy objawach mięśniowych
• aktywność aminotransferaz
• kolor moczu (ciemny mocz)

Bezpieczniejsze alternatywy

prawastatynarosuwastatyna

Skutek kliniczny

Większe stężenie nimodypiny może nasilić jej działanie obniżające ciśnienie tętnicze i prowadzić do niedociśnienia z zawrotami głowy. Jest to szczególnie niekorzystne u pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym, u których spadek ciśnienia pogarsza perfuzję mózgu.

Mechanizm

Larotrektynib może zwiększać stężenie nimodypiny, ponieważ słabo hamuje CYP3A, główny enzym jej metabolizmu. Podczas stosowania larotrektynibu AUC doustnego midazolamu, wzorcowego substratu CYP3A, wzrastało 1,7-krotnie^[2]. Nimodypina jest metabolizowana przez CYP3A4 w wątrobie i błonie śluzowej jelita, a leki zmniejszające aktywność tego enzymu mogą osłabiać efekt pierwszego przejścia i zmniejszać klirens nimodypiny^[1]. Wielkości wzrostu stężenia nimodypiny przy tym połączeniu nie zbadano.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• tętno
• objawy niedociśnienia ortostatycznego
• obrzęki obwodowe

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia propafenonu może nasilać jego działanie na przewodzenie w sercu – wydłużenie PR i poszerzenie QRS, bradykardię, bloki przewodzenia, niedociśnienie oraz działanie proarytmiczne. Mogą też nasilić się działania niepożądane ze strony OUN, takie jak zawroty głowy i zaburzenia smaku.

Mechanizm

Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A i zwiększa ekspozycję na wrażliwe substraty tego enzymu. Po 10 dniach stosowania larotrektynibu w dawce 100 mg dwa razy na dobę AUC i Cmax doustnego midazolamu wzrosły 1,7-krotnie.^[2] Propafenon jest metabolizowany przez CYP2D6, CYP1A2 i CYP3A4, a inhibitory tych izoenzymów mogą zwiększać jego stężenie.^[1] U osób z prawidłową aktywnością CYP2D6 udział CYP3A4 w metabolizmie propafenonu jest mniejszy, dlatego spodziewany wzrost stężenia jest umiarkowany. U osób wolno metabolizujących przez CYP2D6 lub przyjmujących inhibitory CYP2D6 rola CYP3A4 rośnie i wzrost stężenia może być większy.

Monitorować

• EKG – odstęp PR i szerokość QRS
• częstość akcji serca
• ciśnienie tętnicze
• objawy arytmii, omdlenia, zawroty głowy
• stężenie potasu

Bezpieczniejsze alternatywy

flekainid

Skutek kliniczny

Możliwe umiarkowane zwiększenie ekspozycji na larotrektynib i nasilenie jego działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, zmęczenie czy zwiększenie aktywności aminotransferaz. Możliwe także zwiększenie stężenia ranolazyny z nasileniem nudności i zawrotów głowy.^[1] Wyższe stężenie ranolazyny sprzyja wydłużeniu odstępu QT zależnemu od dawki.

Mechanizm

Ranolazyna jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem glikoproteiny P i słabym inhibitorem CYP3A4, może więc zwiększać stężenie substratów glikoproteiny P i CYP3A4.^[1] Larotrektynib jest substratem CYP3A, glikoproteiny P i BCRP, a inhibitory glikoproteiny P mogą zwiększać jego stężenie w osoczu.^[2] Jednorazowa dawka ryfampicyny działająca jako inhibitor glikoproteiny P i BCRP zwiększała AUC larotrektynibu 1,7-krotnie.^[2] W drugą stronę larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A i zwiększał AUC midazolamu 1,7-krotnie.^[2] Ranolazyna jest substratem CYP3A4, a inhibitory tego enzymu zwiększają jej stężenie i ryzyko działań niepożądanych zależnych od dawki.^[1] Obu kierunków interakcji nie badano bezpośrednio dla tej pary.

Monitorować

• tolerancja larotrektynibu – zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia chodu
• aktywność AlAT i AspAT
• nudności i zawroty głowy po ranolazynie
• EKG z oceną odstępu QTc u pacjentów z czynnikami ryzyka

Bezpieczniejsze alternatywy

trimetazydyna

Skutek kliniczny

Większe stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny zwiększa ryzyko miopatii, a w skrajnych przypadkach rabdomiolizy^[1]. Wielkość wzrostu ekspozycji na symwastatynę przy larotrektynibie nie została zbadana klinicznie.

Mechanizm

Larotrektynib może zwiększać stężenie symwastatyny przez dwa mechanizmy. Jest słabym inhibitorem CYP3A, a u zdrowych osób zwiększał AUC midazolamu 1,7-krotnie^[2]. Symwastatyna jest substratem CYP3A4, a jej słabsze inhibitory zwiększają stężenie symwastatyny i jej aktywnego kwasu^[1]. Larotrektynib hamuje też in vitro OATP1B1, a jednoczesne podawanie ze statynami może zwiększać ekspozycję na nie^[2]. Hamowanie OATP1B zwiększa stężenie symwastatyny w osoczu^[1].

Monitorować

• objawy mięśniowe – ból, tkliwość, osłabienie
• aktywność CK przy objawach mięśniowych
• ciemne zabarwienie moczu

Bezpieczniejsze alternatywy

prawastatynarozuwastatyna

Skutek kliniczny

Można się spodziewać zwiększenia ekspozycji na larotrektynib i nasilenia jego działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, zaburzenia chodu, zmęczenie, nudności i wzrost aktywności aminotransferaz. Itrakonazol, silny inhibitor CYP3A oraz P-gp i BCRP, zwiększał Cmax i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie^[1]. Przy izawukonazolu, jako słabszym inhibitorze, wzrost powinien być mniejszy, ale jego wielkość nie została zbadana. Wpływ larotrektynibu na stężenie izawukonazolu jest mało prawdopodobny jako istotny klinicznie.

Mechanizm

Izawukonazol hamuje metabolizm i transport larotrektynibu, przez co może podnosić jego stężenie we krwi. Izawukonazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4/5, łagodnym inhibitorem glikoproteiny P i inhibitorem BCRP^[2]. Larotrektynib jest substratem CYP3A, glikoproteiny P i BCRP, a umiarkowane inhibitory CYP3A oraz inhibitory P-gp i BCRP mogą zwiększać jego stężenie w osoczu^[1]. Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A^[1], a izawukonazol jest substratem CYP3A4/5, przy czym słabe inhibitory nie wymagają zmiany dawki izawukonazolu^[2].

Monitorować

• objawy neurologiczne – zawroty głowy, zaburzenia chodu i równowagi, parestezje
• aktywność ALT i AST oraz bilirubina
• morfologia krwi
• tolerancja przewodu pokarmowego – nudności, wymioty

Bezpieczniejsze alternatywy

kaspofunginamykafunginaanidulafunginaamfoterycyna B

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań niepożądanych larotrektynibu zależnych od dawki, takich jak zawroty głowy, zmęczenie, nudności i wzrost aktywności aminotransferaz. Niewielki wzrost stężenia tikagreloru może teoretycznie zwiększyć skłonność do krwawień.

Mechanizm

Tikagrelor może zwiększać stężenie larotrektynibu, ponieważ hamuje wszystkie trzy drogi jego eliminacji. Tikagrelor jest słabym do umiarkowanego inhibitorem CYP3A4, słabym inhibitorem P-gp i inhibitorem BCRP^[1]. Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP, a inhibitory CYP3A, P-gp i BCRP mogą zwiększać jego stężenie w osoczu^[2]. Silny inhibitor wszystkich trzech dróg (itrakonazol) zwiększał AUC larotrektynibu 4,3-krotnie, a sama pojedyncza dawka ryfampicyny działająca jako inhibitor P-gp i BCRP – 1,7-krotnie^[2]. Hamowanie przez tikagrelor jest słabsze, więc należy oczekiwać mniejszego wzrostu ekspozycji, którego wielkości nie zbadano. W drugą stronę larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A (AUC midazolamu zwiększone 1,7-krotnie)^[2], co może nieznacznie zwiększać stężenie tikagreloru – umiarkowane inhibitory CYP3A4 mogą być stosowane z tikagrelorem, więc ten kierunek ma małe znaczenie^[1].

Monitorować

• objawy toksyczności larotrektynibu (zawroty głowy, zmęczenie, nudności, zaburzenia chodu)
• ALT, AST i bilirubina
• objawy krwawienia
• morfologia krwi

Bezpieczniejsze alternatywy

prasugrelklopidogrel

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest słabsze działanie przeciwnowotworowe larotrektynibu przy długotrwałym skojarzeniu. Możliwe jest też nasilenie uszkodzenia wątroby i zmian w morfologii krwi. Teoretycznie może nieznacznie osłabnąć działanie chelatujące deferazyroksu.

Mechanizm

Deferazyroks może obniżać stężenie larotrektynibu, a oba leki mogą uszkadzać wątrobę. Deferazyroks zmniejsza ekspozycję na substraty CYP3A4, co pokazano dla midazolamu (spadek o 17%), a w praktyce klinicznej efekt ten może być silniejszy.^[1] Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP, a silne induktory CYP3A wyraźnie zmniejszają jego ekspozycję.^[2] Deferazyroks indukuje CYP3A4 słabiej niż leki, których przy larotrektynibie trzeba unikać, dlatego spodziewany spadek stężenia jest mniejszy, ale niepewny. W drugą stronę larotrektynib jest słabym induktorem enzymów regulowanych PXR, w tym UGT^[2], a deferazyroks jest metabolizowany przez UGT^[1], więc teoretycznie możliwe jest niewielkie obniżenie ekspozycji na deferazyroks. Do tego dochodzi sumowanie działań niepożądanych – oba leki mogą zwiększać aktywność aminotransferaz i powodować cytopenie.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie larotrektynibem (ocena kliniczna i obrazowa)
• AlAT, AspAT, bilirubina
• morfologia krwi z rozmazem
• stężenie ferrytyny w surowicy

Bezpieczniejsze alternatywy

deferoksamina

Skutek kliniczny

Wzrost ekspozycji na larotrektynib w dniach przyjmowania aprepitantu może nasilić jego działania niepożądane, zwłaszcza zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia chodu i wzrost aktywności aminotransferaz. Po zakończeniu kursu możliwe jest krótkotrwałe obniżenie stężenia larotrektynibu, którego znaczenie kliniczne jest prawdopodobnie niewielkie.

Mechanizm

Aprepitant hamuje CYP3A4 w umiarkowanym stopniu, a larotrektynib jest substratem CYP3A. W czasie leczenia aprepitantem całkowite stężenie doustnych substratów CYP3A4 może wzrosnąć nawet około 3-krotnie.^[1] Umiarkowane inhibitory CYP3A mogą zwiększać stężenie larotrektynibu w osoczu.^[2] Po zakończeniu kursu aprepitant przejściowo i łagodnie pobudza CYP3A4, co może chwilowo obniżyć ekspozycję na larotrektynib.^[1] Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A, więc może nieznacznie zwiększać stężenie aprepitantu.^[2]

Monitorować

• objawy neurologiczne (zawroty głowy, zaburzenia chodu, parestezje)
• zmęczenie
• aktywność AlAT i AspAT
• morfologia krwi (neutropenia, niedokrwistość)
• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego w razie powtarzanych kursów aprepitantu

Bezpieczniejsze alternatywy

granisetronpalonosetron

Skutek kliniczny

Wyższa ekspozycja na larotrektynib zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych, zwłaszcza zawrotów głowy, zaburzeń chodu, zmęczenia, nudności i wzrostu aktywności aminotransferaz. Klarytromycyna należy do leków, które mogą zwiększać stężenie larotrektynibu w osoczu.^[1]

Mechanizm

Klarytromycyna silnie hamuje CYP3A i P-glikoproteinę, a larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP, więc jego eliminacja zwalnia i stężenie w osoczu rośnie.^[1] Itrakonazol, który hamuje te same szlaki, zwiększał Cmax larotrektynibu 2,8-krotnie, a AUC 4,3-krotnie.^[1]

Monitorować

• objawy neurologiczne (zawroty głowy, zaburzenia chodu, parestezje)
• aktywność AlAT i AspAT
• zmęczenie, nudności, wymioty
• tolerancja leczenia po odstawieniu klarytromycyny przy powrocie do wcześniejszej dawki larotrektynibu

Bezpieczniejsze alternatywy

azytromycyna

Skutek kliniczny

Przeważająca indukcja CYP2C8 może osłabić działanie hipoglikemizujące repaglinidu i pogorszyć kontrolę glikemii. Przeważające zahamowanie OATP1B1 i CYP3A może zwiększyć stężenie repaglinidu i ryzyko hipoglikemii. Nie ma badań klinicznych tego połączenia.

Mechanizm

Larotrektynib jest słabym induktorem enzymów regulowanych przez PXR, w tym rodziny CYP2C, i może zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2C8, takie jak repaglinid^[1]. Repaglinid jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, w mniejszym stopniu przez CYP3A4, a do wątroby wychwytuje go OATP1B1^[2]. Larotrektynib jest jednocześnie słabym inhibitorem CYP3A i inhibitorem OATP1B1^[1], a inhibitory OATP1B1 i CYP3A4 mogą zwiększać stężenie repaglinidu^[2]. Mechanizmy działają w przeciwnych kierunkach, więc wypadkowy wpływ na stężenie repaglinidu jest trudny do przewidzenia.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa
• objawy hipoglikemii
• HbA1c przy dłuższym leczeniu

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia fentanylu może nasilić i wydłużyć jego działanie, w tym sedację i depresję oddechową, która może zakończyć się zgonem.^[2] Fentanyl jest substratem CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym, dlatego nawet słabe hamowanie tego enzymu ma znaczenie kliniczne.^[1]

Mechanizm

Larotrektynib słabo hamuje CYP3A. Podawany przez 10 dni zwiększał Cmax i AUC doustnego midazolamu 1,7-krotnie.^[1] Fentanyl jest metabolizowany przez CYP3A4 w wątrobie i błonie śluzowej jelita, a inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać jego biodostępność i zmniejszać klirens ogólnoustrojowy.^[2]

Monitorować

• stopień sedacji
• częstość i głębokość oddechów
• saturacja
• objawy toksyczności opioidów (zwężenie źrenic, splątanie, nadmierna senność)
• skuteczność przeciwbólowa po odstawieniu larotrektynibu

Bezpieczniejsze alternatywy

morfinahydromorfon

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie i wydłużenie działania alprazolamu – senność, osłabienie koncentracji, zaburzenia równowagi i większe ryzyko upadków. U osób starszych oraz przy jednoczesnym stosowaniu opioidów lub innych leków działających depresyjnie na OUN rośnie ryzyko depresji oddechowej^[1].

Mechanizm

Larotrektynib słabo hamuje CYP3A i może zwiększać stężenie alprazolamu, który jest metabolizowany głównie przez ten enzym. Larotrektynib w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni zwiększał Cmax i AUC doustnego midazolamu 1,7-krotnie^[2]. Leki hamujące CYP3A4 mogą zwiększać stężenie alprazolamu i nasilać jego działanie^[1]. Bezpośrednich danych dla alprazolamu brak, a wzrost jego ekspozycji będzie prawdopodobnie mniejszy niż dla midazolamu, który jest bardziej wrażliwym substratem CYP3A. Dodatkowo larotrektynib sam może powodować zawroty głowy i zmęczenie, co sumuje się z działaniem uspokajającym benzodiazepiny.

Monitorować

• nadmierna senność i sedacja
• zawroty głowy i zaburzenia równowagi
• ryzyko upadków u osób starszych
• częstość i głębokość oddechu przy jednoczesnym stosowaniu opioidów

Bezpieczniejsze alternatywy

lorazepamoksazepam

Skutek kliniczny

Można spodziewać się umiarkowanego wzrostu stężenia kolchicyny i większego ryzyka jej toksyczności – biegunki, nudności, wymiotów, bólu i osłabienia mięśni, a rzadko mielosupresji. Ryzyko rośnie u osób starszych oraz przy zaburzeniach czynności nerek lub wątroby.

Mechanizm

Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A i zwiększał AUC doustnego midazolamu 1,7-krotnie.^[2] Kolchicyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i jest substratem P-gp, a wzrost jej stężenia może prowadzić do toksyczności.^[1] Przy substratach CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym, do których należy kolchicyna, podczas leczenia larotrektynibem zachowuje się ostrożność i w razie działań niepożądanych zmniejsza ich dawkę.^[2] Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać szpik i wątrobę oraz powodować dolegliwości żołądkowo-jelitowe, więc ich działania niepożądane mogą się sumować.

Monitorować

• objawy żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności, wymioty)
• ból i osłabienie mięśni, w razie objawów CK
• morfologia krwi z rozmazem
• aktywność aminotransferaz (ALT, AST)
• czynność nerek (eGFR)

Bezpieczniejsze alternatywy

prednizolonnaproksen