Interakcje / Inhibitory kalcyneuryny / Inhibitory kalcyneuryny i nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kalcyneuryny i nukleozydowego lub nukleotydowego leku przeciwwirusowego dawkuj lek przeciwwirusowy według aktualnego eGFR i regularnie kontroluj funkcję nerek.
Przyjmuj oba leki tak, jak zalecił lekarz, rób zlecone badania krwi i przed każdą nową kuracją przeciwwirusową powiedz lekarzowi, że przyjmujesz lek hamujący odporność.
Interakcja klasy Inhibitory kalcyneuryny + nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup, poza wyjątkami wymienionymi niżej.
- Inhibitory kalcyneuryny
- takrolimus, cyklosporyna, woklosporyna
- Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe
- acyklowir, walgancyklowir, walacyklowir, remdesiwir, cydofowir
Wyjątki – te leki zachowują się inaczej
- cydofowir – Cydofowir jest silnie i bezpośrednio nefrotoksyczny, bo gromadzi się w komórkach kanalika proksymalnego i uszkadza je. Charakterystyka produktu leczniczego przeciwwskazuje jego jednoczesne podawanie z innymi lekami nefrotoksycznymi, a takim lekiem jest każdy inhibitor kalcyneuryny. Dla par z cydofowirem połączenie należy więc traktować jako przeciwwskazane, a nie tylko wymagające monitorowania.
Niekorzystna interakcjaInhibitory kalcyneuryny (np. takrolimus, cyklosporyna, woklosporyna)+ Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe (np. acyklowir, walgancyklowir, walacyklowir) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kalcyneuryny i nukleozydowego lub nukleotydowego leku przeciwwirusowego dawkuj lek przeciwwirusowy według aktualnego eGFR i regularnie kontroluj funkcję nerek.Przyjmuj oba leki tak, jak zalecił lekarz, rób zlecone badania krwi i przed każdą nową kuracją przeciwwirusową powiedz lekarzowi, że przyjmujesz lek hamujący odporność.opóźniony (dni)opisy przypadków
Niekorzystna interakcja
Przyjmuj oba leki tak, jak zalecił lekarz, rób zlecone badania krwi i przed każdą nową kuracją przeciwwirusową powiedz lekarzowi, że przyjmujesz lek hamujący odporność.
Leki chroniące przeszczep lub hamujące układ odpornościowy, takie jak takrolimus czy cyklosporyna, mogą osłabiać pracę nerek. Leki przeciwwirusowe, na przykład acyklowir, walacyklowir czy walgancyklowir, są usuwane z organizmu przez nerki, więc gdy nerki pracują słabiej, lek przeciwwirusowy gromadzi się w organizmie i może szkodzić. Te leki często stosuje się razem i jest to bezpieczne, jeśli dawka jest dobrana do pracy nerek i regularnie robisz badania krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wyraźnie mniej oddawanego moczu albo ciemny mocz
- obrzęki nóg lub twarzy, szybki przyrost masy ciała
- splątanie, dezorientacja, omamy lub niezwykła senność
- drżenie rąk albo całego ciała
- gorączka, dreszcze lub częste infekcje
- łatwe siniaczenie, krwawienie z dziąseł lub nosa
- silne zmęczenie, bladość i duszność przy wysiłku
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – wydalanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kalcyneuryny i nukleozydowego lub nukleotydowego leku przeciwwirusowego dawkuj lek przeciwwirusowy według aktualnego eGFR i regularnie kontroluj funkcję nerek. Połączenie jest często niezbędne, na przykład walgancyklowir w profilaktyce zakażenia CMV u biorców przeszczepów otrzymujących takrolimus, dlatego zwykle nie odstawia się żadnego z leków, tylko ściśle monitoruje pacjenta. Przed włączeniem leku przeciwwirusowego oznacz kreatyninę i eGFR, a w trakcie leczenia powtarzaj oznaczenia, zwłaszcza przy podaniu dożylnym i dużych dawkach. Acyklowir dożylny podawaj we wlewie, przy dobrym nawodnieniu pacjenta. Przy walgancyklowirze regularnie kontroluj morfologię krwi z rozmazem. Przy remdesiwirze kontroluj funkcję nerek i aktywność aminotransferaz. Cydofowiru nie łącz z takrolimusem, cyklosporyną ani woklosporyną. Jeśli jego zastosowanie jest konieczne, decyzję podejmuje ośrodek specjalistyczny po rozważeniu przerwy w podawaniu leku nefrotoksycznego, z nawodnieniem i probenecydem zgodnie z charakterystyką produktu. Przy pogorszeniu funkcji nerek oznacz stężenie takrolimusa lub cyklosporyny i skoryguj dawkę leku przeciwwirusowego.
Skutek kliniczny
Główne ryzyko to ostre uszkodzenie nerek albo pogorszenie funkcji przeszczepionej nerki. Kumulacja leku przeciwwirusowego może dawać objawy toksyczne. Przy acyklowirze i walacyklowirze są to splątanie, drżenia, omamy i zaburzenia świadomości. Przy walgancyklowirze jest to zahamowanie czynności szpiku z leukopenią, neutropenią, niedokrwistością i małopłytkowością. Przy cydofowirze może wystąpić ciężka, czasem nieodwracalna niewydolność nerek z białkomoczem i cechami uszkodzenia kanalików. Pogorszenie funkcji nerek może też utrudniać prowadzenie terapii immunosupresyjnej.
Mechanizm
Interakcja wynika z sumowania się działania na nerki i z upośledzenia wydalania leków przeciwwirusowych. Jest wspólna dla całej klasy, bo dotyczy wszystkich leków obu grup. Inhibitory kalcyneuryny (takrolimus, cyklosporyna, woklosporyna) zwężają tętniczki doprowadzające w kłębuszkach nerkowych i zmniejszają przesączanie kłębuszkowe, a przy dłuższym stosowaniu mogą powodować przewlekłe uszkodzenie nerek. Acyklowir, walacyklowir, walgancyklowir i cydofowir są wydalane głównie przez nerki, więc spadek filtracji spowodowany inhibitorem kalcyneuryny prowadzi do kumulacji leku przeciwwirusowego i nasilenia jego działań toksycznych. Część leków grupy B sama uszkadza nerki. Acyklowir podawany dożylnie w dużych dawkach może wytrącać się w kanalikach nerkowych, a cydofowir jest bezpośrednio toksyczny dla kanalika proksymalnego. Remdesiwir zawiera nośnik wydalany przez nerki, który kumuluje się przy niewydolności nerek, a sam lek może zwiększać aktywność aminotransferaz. Woklosporyna nie ma oddzielnych danych dla tych par, ale ma ten sam mechanizm nefrotoksyczności co pozostałe inhibitory kalcyneuryny, dlatego nie stanowi wyjątku.
Monitorować
- kreatynina i eGFR przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia przeciwwirusowego
- stężenie takrolimusa lub cyklosporyny w surowicy lub krwi pełnej przy zmianie funkcji nerek
- morfologia krwi z rozmazem przy stosowaniu walgancyklowiru
- białkomocz i badanie ogólne moczu przy stosowaniu cydofowiru
- objawy neurotoksyczności (splątanie, drżenia, omamy) przy acyklowirze i walacyklowirze
- aktywność aminotransferaz przy stosowaniu remdesiwiru
- diureza, bilans płynów i stan nawodnienia
- stężenie potasu w surowicy
Kiedy ocena się zmienia
| Dożylnadroga podania · nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe | ryzyko rośnie | Dożylny acyklowir w dużych dawkach może wytrącać się w kanalikach nerkowych i dodatkowo uszkadzać nerki, co sumuje się z działaniem inhibitora kalcyneuryny. Wymaga to wlewu, a nie podania w bolusie, dobrego nawodnienia i częstszej kontroli kreatyniny. |
| ObniżonyeGFR · pacjent | ryzyko rośnie | Przy obniżonym eGFR ryzyko kumulacji acyklowiru, walacyklowiru i walgancyklowiru oraz ich toksyczności neurologicznej i hematologicznej jest wyraźnie większe. Dawkę leku przeciwwirusowego trzeba zmniejszyć zgodnie z charakterystyką produktu, a funkcję nerek kontrolować częściej. Remdesiwiru nie zaleca się przy ciężkiej niewydolności nerek z powodu kumulacji nośnika. |
| Duża, stosowana w leczeniu lub profilaktyce zakażenia CMVdawka · nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe | ryzyko rośnie | Duże dawki walacyklowiru i walgancyklowiru stosowane w profilaktyce lub leczeniu zakażenia CMV zwiększają ryzyko neurotoksyczności i zahamowania szpiku, zwłaszcza gdy inhibitor kalcyneuryny pogarsza funkcję nerek. Wymaga to dawkowania według eGFR i regularnej kontroli morfologii. |
| wiek ≥ 65pacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych funkcja nerek jest często obniżona, a ryzyko odwodnienia większe, co zwiększa kumulację leków przeciwwirusowych i ryzyko objawów neurologicznych przy acyklowirze i walacyklowirze. |
Alkohol przy tych lekach
Inhibitory kalcyneuryny a alkohol: brak opisu w bazie.
Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 107
Połączenie przeciwwskazaneSelektywne leki immunosupresyjne (np. fingolimod, teriflunomid, leflunomid)+ Inhibitory kalcyneuryny (np. takrolimus, cyklosporyna, woklosporyna) klasaNależy unikać jednoczesnego ogólnoustrojowego stosowania leku z grupy selektywnych leków immunosupresyjnych i inhibitora kalcyneuryny poza ustalonymi schematami transplantacyjnymi, a jeśli skojarzenie jest konieczne, wymaga ono decyzji specjalisty i ścisłego monitorowania w kierunku zakażeń.Nie łącz tych leków na własną rękę i upewnij się, że lekarz prowadzący wie o obu, a w razie gorączki lub innych objawów zakażenia od razu się z nim skontaktuj.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie łącz tych leków na własną rękę i upewnij się, że lekarz prowadzący wie o obu, a w razie gorączki lub innych objawów zakażenia od razu się z nim skontaktuj.
Oba leki osłabiają działanie układu odpornościowego, a stosowane razem robią to silniej niż każdy z osobna. Dotyczy to na przykład takrolimusu lub cyklosporyny przyjmowanych razem z fingolimodem, teriflunomidem, leflunomidem, tofacytynibem albo natalizumabem. Rośnie wtedy ryzyko poważnych zakażeń, także takich, które u zdrowych osób zdarzają się rzadko. Niektóre połączenia, np. mykofenolanu z takrolimusem po przeszczepieniu, są jednak zamierzone i lekarz stosuje je celowo.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka, dreszcze lub ogólne złe samopoczucie
- uporczywy kaszel lub duszność
- pęcherzyki na skórze, półpasiec lub opryszczka o ciężkim przebiegu
- pieczenie przy oddawaniu moczu
- nowe zaburzenia widzenia, mowy, równowagi lub osłabienie jednej strony ciała
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Należy unikać jednoczesnego ogólnoustrojowego stosowania leku z grupy selektywnych leków immunosupresyjnych i inhibitora kalcyneuryny poza ustalonymi schematami transplantacyjnymi, a jeśli skojarzenie jest konieczne, wymaga ono decyzji specjalisty i ścisłego monitorowania w kierunku zakażeń. ChPL tofacytynibu nie zaleca skojarzenia z silnymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak takrolimus i cyklosporyna. ChPL modulatorów receptora S1P (fingolimod, ozanimod, ponesimod) odradza jednoczesne leczenie immunosupresyjne. Natalizumab jest przeciwwskazany u pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną. Przy zmianie leczenia z leflunomidu lub teriflunomidu na inhibitor kalcyneuryny trzeba uwzględnić bardzo długie utrzymywanie się leku w organizmie i rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji kolestyraminą lub węglem aktywowanym. Po odstawieniu modulatora receptora S1P również należy odczekać do odbudowy liczby limfocytów. Jeśli połączenie z cyklosporyną jest nieuniknione, warto rozważyć niższą dawkę tofacytynibu.
Skutek kliniczny
Zwiększa się ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym reaktywacji wirusów z grupy herpes, CMV, wirusa BK i gruźlicy. Rośnie też ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, szczególnie przy natalizumabie i modulatorach receptora S1P[1]. W dłuższej perspektywie może wzrosnąć ryzyko chorób limfoproliferacyjnych i nowotworów skóry. Przy leflunomidzie i teriflunomidzie dochodzi ryzyko sumowania hepatotoksyczności i cytopenii. Interakcja jest wspólna dla większości leków obu grup o działaniu ogólnoustrojowym, z wyjątkiem leków wymienionych jako wyjątki.
Mechanizm
Inhibitory kalcyneuryny hamują aktywację limfocytów T przez blokowanie szlaku kalcyneuryna–NFAT i wytwarzania interleukiny 2. Leki grupy A osłabiają odporność innymi drogami. Modulatory receptora S1P (fingolimod, ozanimod, ponesimod) zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych. Teriflunomid i leflunomid hamują syntezę pirymidyn w dzielących się limfocytach. Tofacytynib hamuje kinazy JAK. Natalizumab blokuje migrację limfocytów do tkanek. Inebilizumab usuwa limfocyty B, a tolebrutynib hamuje kinazę Brutona. Te działania sumują się i pogłębiają immunosupresję. Dochodzą do tego słabsze mechanizmy farmakokinetyczne. Cyklosporyna hamuje CYP3A4, przez co może zwiększać ekspozycję na tofacytynib. Hamuje też transporter BCRP, przez co może zwiększać ekspozycję na teriflunomid, który jest aktywnym metabolitem leflunomidu.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba limfocytów i neutrofilów
- objawy zakażeń, w tym oportunistycznych, oraz w razie potrzeby wiremia CMV i BK
- aktywność aminotransferaz i bilirubina, szczególnie przy leflunomidzie i teriflunomidzie
- stężenie takrolimusu lub cyklosporyny we krwi oraz czynność nerek
- nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
- kontrola skóry w kierunku nowotworów przy długotrwałym leczeniu
Kiedy ocena się zmienia
| Miejscowa (maść z takrolimusem, krople do oczu z cyklosporyną)droga podania · inhibitory kalcyneuryny | ryzyko maleje | Przy miejscowym stosowaniu takrolimusu na skórę lub cyklosporyny do oka wchłanianie ogólnoustrojowe jest niewielkie i istotna addycja immunosupresji jest mało prawdopodobna. |
| Pełna eliminacja leku lub odbudowa liczby limfocytów po odstawieniuodstep · selektywne leki immunosupresyjne | inne zalecenie | Leflunomid i teriflunomid utrzymują się w organizmie bardzo długo, a po modulatorach receptora S1P liczba limfocytów wraca do normy z opóźnieniem. Przy zamianie na inhibitor kalcyneuryny należy rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji lub odczekanie do odbudowy limfocytów. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych ryzyko ciężkich zakażeń i nowotworów przy skojarzonej immunosupresji jest większe, co ChPL tofacytynibu podkreśla szczególnie. |
Źródła
- Schmedt N, Andersohn F, Garbe E. Signals of progressive multifocal leukoencephalopathy for immunosuppressants: a disproportionality analysis of spontaneous reports within the US Adverse Event Reporting System (AERS). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2012;21(11):1216-20. doi: 10.1002/pds.3320. PMID: 22821419.
Połączenie przeciwwskazaneStatyny (np. atorwastatyna, rozuwastatyna, symwastatyna)+ Inhibitory kalcyneuryny (np. cyklosporyna, woklosporyna) klasaPołączenia statyny z inhibitorem kalcyneuryny należy unikać, a gdy jest konieczne, trzeba wybrać statynę o najmniejszym ryzyku interakcji, stosować najmniejszą skuteczną dawkę i ściśle kontrolować objawy uszkodzenia mięśni.Jeśli przyjmujesz lek na cholesterol z grupy statyn razem z lekiem immunosupresyjnym, nie zmieniaj samodzielnie dawek, powiedz o obu lekach lekarzowi i farmaceucie, a przy bólu lub osłabieniu mięśni szybko zgłoś się do lekarza.opóźniony (dni)rozległe badania
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek na cholesterol z grupy statyn razem z lekiem immunosupresyjnym, nie zmieniaj samodzielnie dawek, powiedz o obu lekach lekarzowi i farmaceucie, a przy bólu lub osłabieniu mięśni szybko zgłoś się do lekarza.
Niektóre leki stosowane po przeszczepieniu narządu lub w chorobach autoimmunologicznych, zwłaszcza cyklosporyna, mogą bardzo zwiększać ilość leku na cholesterol we krwi, na przykład symwastatyny, atorwastatyny albo rozuwastatyny. Może to prowadzić do groźnego uszkodzenia mięśni, które w ciężkich przypadkach szkodzi także nerkom. Woklosporyna działa podobnie, ale słabiej, a takrolimus zwykle nie powoduje takiego problemu. Część tych połączeń jest zakazana, dlatego lekarz musi wiedzieć o wszystkich twoich lekach.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- ból, tkliwość lub kurcze mięśni bez wyraźnej przyczyny
- osłabienie mięśni, trudność we wstawaniu lub wchodzeniu po schodach
- ciemny, brunatny mocz
- zmniejszona ilość oddawanego moczu
- silne zmęczenie, gorączka z bólami mięśni
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PK – transport, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- rozległe badania
Postępowanie
Połączenia statyny z inhibitorem kalcyneuryny należy unikać, a gdy jest konieczne, trzeba wybrać statynę o najmniejszym ryzyku interakcji, stosować najmniejszą skuteczną dawkę i ściśle kontrolować objawy uszkodzenia mięśni. Charakterystyki produktów leczniczych symwastatyny, rozuwastatyny i pitawastatyny wymieniają cyklosporynę w przeciwwskazaniach, a lowastatyny nie należy z nią łączyć. Atorwastatynę z cyklosporyną można stosować wyłącznie w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Przy woklosporynie należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny i monitorować działania niepożądane. Przy takrolimusie zwykle nie ma potrzeby modyfikacji dawki statyny, ale obowiązuje standardowa czujność.
Skutek kliniczny
Wzrost stężenia statyny zwiększa ryzyko miopatii, w tym ciężkiej rabdomiolizy z ostrym uszkodzeniem nerek, które może zagrażać życiu[1]. Ryzyko jest największe przy cyklosporynie w połączeniu z symwastatyną i lowastatyną oraz przy dużych dawkach statyny. Pacjenci po przeszczepieniu narządu mają często dodatkowe czynniki ryzyka, takie jak upośledzona czynność nerek i wielolekowość. Możliwy jest też wzrost aktywności aminotransferaz.
Mechanizm
Cyklosporyna, a w mniejszym stopniu woklosporyna, hamuje wątrobowe transportery wychwytu OATP1B1 i OATP1B3 oraz pompy wyrzutowe P-gp i BCRP. Utrudnia to wychwyt statyny do wątroby i jej usuwanie, przez co stężenie statyny we krwi rośnie[2]. Dotyczy to wszystkich statyn z listy, także tych, które nie są metabolizowane przez CYP3A4, takich jak rozuwastatyna i pitawastatyna. Przy symwastatynie, lowastatynie i atorwastatynie dochodzi dodatkowo hamowanie CYP3A4, co jeszcze bardziej zwiększa ekspozycję[3]. Takrolimus nie wykazuje istotnego klinicznie działania hamującego na te szlaki i stanowi wyjątek w klasie[4]. Statyny nie zmieniają w sposób istotny stężenia inhibitorów kalcyneuryny.
Monitorować
- objawy mięśniowe – ból, osłabienie, tkliwość mięśni
- aktywność kinazy kreatynowej przy objawach mięśniowych
- stężenie kreatyniny i eGFR
- aktywność aminotransferaz
- zabarwienie moczu
Kiedy ocena się zmienia
| Duża dawka statynydawka · statyny | ryzyko rośnie | Ryzyko miopatii rośnie wraz z dawką statyny. Duże dawki statyn nie powinny być stosowane z cyklosporyną, a przy woklosporynie należy rozważyć zmniejszenie dawki. |
| wiek ≥ 65pacjent | ryzyko rośnie | Podeszły wiek, zwłaszcza w połączeniu z upośledzoną czynnością nerek, niedoczynnością tarczycy i wielolekowością, zwiększa ryzyko miopatii wywołanej statyną. |
| Statyna włączana u pacjenta leczonego inhibitorem kalcyneurynykolejność włączenia · statyny | inne zalecenie | Przy włączaniu statyny u pacjenta przyjmującego cyklosporynę lub woklosporynę należy zaczynać od najmniejszej dawki i zwiększać ją ostrożnie pod kontrolą objawów mięśniowych. Przy włączaniu cyklosporyny u pacjenta na statynie należy zweryfikować wybór i dawkę statyny. |
Źródła
- Korzec J, Strausbaugh R, Mikolay JJ, Churchwell MD. Rhabdomyolysis and acute kidney injury potentiated by a drug-drug interaction between cyclosporine, leflunomide, and rosuvastatin in a kidney transplant recipient: A missed opportunity for pharmacist involvement. J Am Pharm Assoc (2003). 2024;64(3):102016. doi: 10.1016/j.japh.2024.01.012. PMID: 38272309.
- Harabayashi R, Takahashi M, Takahashi K, Sugimoto T, Uchida J, Nakamura Y, et al. Safety Profile of the Concomitant Use of Atorvastatin and Cyclosporine in Renal Transplant Recipients. Pharmazie. 2023;78(5):47-50. doi: 10.1691/ph.2023.2582. PMID: 37189269.
- Lennernäs H. Clinical pharmacokinetics of atorvastatin. Clin Pharmacokinet. 2003;42(13):1141-60. doi: 10.2165/00003088-200342130-00005. PMID: 14531725.
- Amundsen R, Christensen H, Zabihyan B, Asberg A. Cyclosporine A, but not tacrolimus, shows relevant inhibition of organic anion-transporting protein 1B1-mediated transport of atorvastatin. Drug Metab Dispos. 2010;38(9):1499-504. doi: 10.1124/dmd.110.032268. PMID: 20519340.
Połączenie przeciwwskazaneInhibitory kalcyneuryny (np. takrolimus, cyklosporyna, woklosporyna)+ Szczepionki przeciw żółtej febrze (np. szczepionka przeciw żółtej febrze) klasaNie podawaj szczepionki przeciw żółtej febrze pacjentowi przyjmującemu ogólnoustrojowo inhibitor kalcyneuryny – połączenie jest przeciwwskazane.Jeśli przyjmujesz lek obniżający odporność z tej grupy, nie szczep się przeciw żółtej febrze i przed planowaną podróżą porozmawiaj z lekarzem prowadzącym oraz w poradni medycyny podróży.opóźniony (dni)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek obniżający odporność z tej grupy, nie szczep się przeciw żółtej febrze i przed planowaną podróżą porozmawiaj z lekarzem prowadzącym oraz w poradni medycyny podróży.
Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywy, osłabiony wirus. Leki osłabiające odporność, takie jak takrolimus, cyklosporyna czy woklosporyna, sprawiają, że organizm może nie poradzić sobie z tym wirusem i szczepienie może wywołać ciężką, groźną dla życia chorobę. Dlatego w czasie leczenia tymi lekami nie wolno się szczepić przeciw żółtej febrze.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wysoka gorączka w ciągu kilku dni lub tygodni po szczepieniu
- zażółcenie skóry lub białek oczu
- silny ból głowy, sztywność karku, splątanie lub drgawki
- skąpe oddawanie moczu, krwawienia lub siniaki bez przyczyny
- silne osłabienie, bóle mięśni i wymioty
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – antagonizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Nie podawaj szczepionki przeciw żółtej febrze pacjentowi przyjmującemu ogólnoustrojowo inhibitor kalcyneuryny – połączenie jest przeciwwskazane. Dotyczy to takrolimusu, cyklosporyny i woklosporyny niezależnie od wskazania i dawki. Jeśli planowane jest leczenie immunosupresyjne, a pacjent może wyjeżdżać w rejony endemiczne, szczepienie wykonuje się co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii. Po odstawieniu inhibitora kalcyneuryny szczepienie rozważa się zwykle nie wcześniej niż po 3 miesiącach, w porozumieniu z lekarzem prowadzącym i specjalistą medycyny podróży. Gdy szczepienie jest niemożliwe, pacjent powinien otrzymać zaświadczenie o przeciwwskazaniu medycznym, a wyjazd w rejon zagrożony należy odradzić albo zapewnić ścisłą ochronę przed komarami. Nie należy przerywać immunosupresji po to, by zaszczepić pacjenta przed podróżą, bez decyzji lekarza prowadzącego.
Skutek kliniczny
U osoby leczonej inhibitorem kalcyneuryny wirus szczepionkowy może wywołać ciężką chorobę uogólnioną z zajęciem wątroby, nerek i innych narządów albo zapalenie mózgu, które mogą zakończyć się zgonem. Jednocześnie odpowiedź na szczepienie bywa niepełna, więc pacjent może nie uzyskać ochrony przed żółtą febrą mimo otrzymania szczepionki.
Mechanizm
Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywy, osłabiony wirus, który musi się namnożyć w organizmie, żeby wywołać odporność. Inhibitory kalcyneuryny hamują aktywację limfocytów T i wytwarzanie interleukiny 2, więc organizm nie kontroluje namnażania wirusa szczepionkowego i słabiej wytwarza przeciwciała ochronne. Mechanizm wynika z samego działania immunosupresyjnego, dlatego jest wspólny dla takrolimusu, cyklosporyny i woklosporyny podawanych ogólnoustrojowo.
Monitorować
- weryfikacja przyjmowanych leków immunosupresyjnych przed każdym szczepieniem żywą szczepionką
- przy przypadkowym zaszczepieniu – obserwacja w kierunku gorączki, żółtaczki, objawów neurologicznych i niewydolności narządowej przez kilka tygodni
- przy przypadkowym zaszczepieniu – kontrola enzymów wątrobowych, kreatyniny i morfologii krwi w razie objawów
Kiedy ocena się zmienia
| Maść lub krople do oczu (takrolimus miejscowo, cyklosporyna w kroplach do oczu)postać · inhibitory kalcyneuryny | ryzyko maleje | Postaci miejscowe dają minimalne stężenia ogólnoustrojowe i nie wywołują istotnej immunosupresji układowej. Szczepienie żywą szczepionką zaleca się jednak planować w przerwie w leczeniu, szczególnie przy stosowaniu maści na duże powierzchnie skóry. |
| Szczepienie przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnegokolejność włączenia · pacjent | inne zalecenie | Szczepienie można wykonać, jeśli nastąpi co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką inhibitora kalcyneuryny. Warto o tym pamiętać u kandydatów do przeszczepienia i u pacjentów przed włączeniem immunosupresji, którzy mogą podróżować w rejony endemiczne. |
| odstep ≥ 3 miesiące od odstawienia inhibitora kalcyneurynyinhibitory kalcyneuryny | inne zalecenie | Po zakończeniu leczenia szczepienie rozważa się zwykle nie wcześniej niż po 3 miesiącach, po ocenie stanu odporności i pozostałych leków immunosupresyjnych przez lekarza prowadzącego. |
Niekorzystna interakcjaNLPZ – pochodne kwasu propionowego (np. ibuprofen, ketoprofen, deksketoprofen)+ Inhibitory kalcyneuryny (np. takrolimus, cyklosporyna, woklosporyna) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego i inhibitora kalcyneuryny należy w miarę możliwości unikać ogólnoustrojowego NLPZ, a jeśli jest konieczny – podawać najmniejszą skuteczną dawkę jak najkrócej pod kontrolą funkcji nerek i stężenia potasu.Jeśli przyjmujesz takrolimus, cyklosporynę lub woklosporynę, nie stosuj bez zgody lekarza tabletek przeciwbólowych z grupy NLPZ, takich jak ibuprofen, ketoprofen czy naproksen, i na ból lub gorączkę wybieraj raczej paracetamol.szybki (godziny)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz takrolimus, cyklosporynę lub woklosporynę, nie stosuj bez zgody lekarza tabletek przeciwbólowych z grupy NLPZ, takich jak ibuprofen, ketoprofen czy naproksen, i na ból lub gorączkę wybieraj raczej paracetamol.
Leki przeciwbólowe takie jak ibuprofen, ketoprofen, deksketoprofen czy naproksen mogą razem z lekami zapobiegającymi odrzuceniu przeszczepu lub stosowanymi w chorobach autoimmunologicznych, takimi jak takrolimus czy cyklosporyna, uszkadzać nerki. Oba rodzaje leków zmniejszają przepływ krwi przez nerki, a razem działają silniej niż osobno. Może to prowadzić do nagłego pogorszenia pracy nerek, wzrostu potasu we krwi i podwyższenia ciśnienia. Bezpieczniejszym lekiem na ból i gorączkę jest zwykle paracetamol.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wyraźnie mniejsza ilość oddawanego moczu
- obrzęki nóg, twarzy lub szybki przyrost masy ciała
- nietypowe osłabienie, nudności lub uczucie kołatania serca
- wyraźnie wyższe niż zwykle ciśnienie tętnicze
- pogorszenie wyników kreatyniny lub potasu w badaniach kontrolnych
- ChPL
- niezalecane
- Mechanizm
- PD – synergizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego i inhibitora kalcyneuryny należy w miarę możliwości unikać ogólnoustrojowego NLPZ, a jeśli jest konieczny – podawać najmniejszą skuteczną dawkę jak najkrócej pod kontrolą funkcji nerek i stężenia potasu[1]. U biorców przeszczepów, zwłaszcza nerki, ogólnoustrojowe NLPZ takie jak ibuprofen, ketoprofen czy naproksen należy traktować jako leki do unikania i w pierwszej kolejności stosować paracetamol[2]. Jeśli NLPZ jest niezbędny, należy przed włączeniem ocenić kreatyninę i potas, zapewnić dobre nawodnienie i powtórzyć badania w ciągu kilku dni od rozpoczęcia leczenia. Naproksen ma długi okres półtrwania, dlatego jego działanie na nerki utrzymuje się dłużej niż w przypadku ibuprofenu czy deksketoprofenu. Przy wzroście kreatyniny lub potasu NLPZ należy odstawić, a nie redukować dawkę takrolimusu, cyklosporyny lub woklosporyny bez konsultacji z ośrodkiem transplantacyjnym lub prowadzącym lekarzem.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia nerek, hiperkaliemii, nadciśnienia tętniczego i obrzęków[3]. U biorców przeszczepu nerki może prowadzić do pogorszenia funkcji przeszczepu, które trudno odróżnić od odrzucania. Ryzyko rośnie przy odwodnieniu, niewydolności serca, marskości wątroby, przewlekłej chorobie nerek, w podeszłym wieku i przy jednoczesnym stosowaniu diuretyków, inhibitorów ACE lub sartanów[4].
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego oraz wszystkich inhibitorów kalcyneuryny. Inhibitory kalcyneuryny zwężają tętniczkę doprowadzającą kłębuszka nerkowego, a nerka broni przepływu krwi i filtracji między innymi dzięki prostaglandynom rozszerzającym tę tętniczkę. NLPZ hamują cyklooksygenazę i syntezę prostaglandyn nerkowych, przez co znoszą ten mechanizm obronny. W efekcie dochodzi do nasilenia spadku przesączania kłębuszkowego, retencji sodu i wody oraz upośledzenia wydalania potasu. Oba leki niezależnie zmniejszają też wydzielanie reniny i aldosteronu, co sprzyja hiperkaliemii.
Monitorować
- kreatynina i eGFR przed włączeniem NLPZ i w ciągu kilku dni od jego rozpoczęcia
- stężenie potasu w surowicy
- ciśnienie tętnicze
- diureza, obrzęki i masa ciała
- stężenie minimalne takrolimusu lub cyklosporyny w razie pogorszenia funkcji nerek
Kiedy ocena się zmienia
| Miejscowa (na skórę)droga podania · NLPZ – pochodne kwasu propionowego | ryzyko maleje | NLPZ stosowane miejscowo na skórę w niewielkiej powierzchni osiągają małe stężenia ogólnoustrojowe, dlatego ryzyko nefrotoksyczności jest znacznie mniejsze. Ostrożność zachować przy stosowaniu na dużą powierzchnię, długotrwale lub pod opatrunkiem okluzyjnym. |
| eGFR ≤ 60 ml/min/1,73 m²pacjent | ryzyko rośnie | U pacjentów z obniżonym eGFR, w tym u większości biorców przeszczepu nerki, rezerwa nerkowa jest mała i nawet krótkie leczenie NLPZ może wywołać ostre uszkodzenie nerek. Ogólnoustrojowe NLPZ należy u nich unikać. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych zależność przepływu nerkowego od prostaglandyn jest większa, częściej występuje odwodnienie i jednoczesne stosowanie diuretyków lub leków z grupy inhibitorów ACE i sartanów, co zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia nerek i hiperkaliemii. |
| czas leczenia ≥ 5 dniNLPZ – pochodne kwasu propionowego | ryzyko rośnie | Ryzyko narasta wraz z czasem stosowania i dawką NLPZ. Przy leczeniu dłuższym niż kilka dni konieczna jest kontrola kreatyniny i potasu, a przy przewlekłej potrzebie leczenia przeciwbólowego należy zmienić lek. |
Źródła
- Chiasson JM, Fominaya CE, Gebregziabher M, Taber DJ. Long-term Assessment of NSAID Prescriptions and Potential Nephrotoxicity Risk in Adult Kidney Transplant Recipients. Transplantation. 2019;103(12):2675-2681. doi: 10.1097/TP.0000000000002689. PMID: 30830038.
- Jeong R, Lentine KL, Quinn RR, Ravani P, Wiebe N, Davison SN, et al. NSAID prescriptions in kidney transplant recipients. Clin Transplant. 2021;35(9):e14405. doi: 10.1111/ctr.14405. PMID: 34174784.
- Naesens M, Kuypers DR, Sarwal M. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(2):481-508. doi: 10.2215/CJN.04800908. PMID: 19218475.
- LaForge JM, Urso K, Day JM, Bourgeois CW, Ross MM, Ahmadzadeh S, et al. Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs: Clinical Implications, Renal Impairment Risks, and AKI. Adv Ther. 2023;40(5):2082-2096. doi: 10.1007/s12325-023-02481-6. PMID: 36947330.
Niekorzystna interakcjaInhibitory kalcyneuryny (np. takrolimus, cyklosporyna, woklosporyna)+ Triazole (np. flukonazol, pozakonazol, worykonazol) klasaInhibitor kalcyneuryny i triazol można łączyć tylko pod ścisłą kontrolą lekarza prowadzącego immunosupresję – zwykle trzeba zmniejszyć dawkę inhibitora kalcyneuryny i kontrolować jego stężenie lub działanie oraz czynność nerek.Nie zaczynaj ani nie odstawiaj żadnego leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli bez wiedzy lekarza, który prowadzi twoje leczenie immunosupresyjne, bo może być potrzebna zmiana dawki i badanie krwi.opóźniony (dni)rozległe badania
Niekorzystna interakcja
Nie zaczynaj ani nie odstawiaj żadnego leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli bez wiedzy lekarza, który prowadzi twoje leczenie immunosupresyjne, bo może być potrzebna zmiana dawki i badanie krwi.
Leki przeciwgrzybicze z grupy triazoli, takie jak flukonazol, itrakonazol, pozakonazol czy worykonazol, spowalniają usuwanie z organizmu leków chroniących przeszczep lub wyciszających odporność, takich jak takrolimus, cyklosporyna i woklosporyna. Przez to stężenie leku immunosupresyjnego we krwi może wzrosnąć i uszkodzić nerki, układ nerwowy lub podnieść ciśnienie. Po odstawieniu leku przeciwgrzybiczego stężenie może z kolei spaść, co grozi odrzuceniem przeszczepu. Te leki czasem łączy się celowo, ale zawsze pod kontrolą lekarza i badań krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- drżenie rąk
- silny ból głowy, zaburzenia widzenia lub splątanie
- wyraźnie mniej oddawanego moczu albo obrzęki
- kołatanie serca, zawroty głowy lub omdlenie
- osłabienie mięśni lub mrowienie
- gorączka, ból w okolicy przeszczepu lub pogorszenie choroby po odstawieniu leku przeciwgrzybiczego
- ChPL
- niezalecane
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- rozległe badania
Postępowanie
Inhibitor kalcyneuryny i triazol można łączyć tylko pod ścisłą kontrolą lekarza prowadzącego immunosupresję – zwykle trzeba zmniejszyć dawkę inhibitora kalcyneuryny i kontrolować jego stężenie lub działanie oraz czynność nerek[1]. Przy włączaniu pozakonazolu, worykonazolu lub itrakonazolu u pacjenta leczonego takrolimusem albo cyklosporyną zaleca się wyprzedzające zmniejszenie dawki inhibitora kalcyneuryny i częste oznaczanie jego stężenia minimalnego aż do stabilizacji. Przy flukonazolu i izawukonazolu wzrost stężeń jest mniejszy, ale oznaczanie stężenia i korekta dawki są nadal potrzebne[1]. Woklosporyny nie należy łączyć z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, a przy flukonazolu i izawukonazolu trzeba zmniejszyć jej dawkę zgodnie z ChPL. Po odstawieniu triazolu dawkę inhibitora kalcyneuryny trzeba stopniowo przywrócić pod kontrolą stężeń, pamiętając, że działanie hamujące itrakonazolu i pozakonazolu utrzymuje się jeszcze przez wiele dni.
Skutek kliniczny
Wzrost stężenia inhibitora kalcyneuryny zwiększa ryzyko jego działań toksycznych. Najważniejsze są ostra nefrotoksyczność, hiperkaliemia, nadciśnienie, neurotoksyczność (drżenia, bóle głowy, splątanie, drgawki, zaburzenia widzenia), hiperglikemia oraz nadmierna immunosupresja z ryzykiem zakażeń. Takrolimus może wydłużać odstęp QT, podobnie jak flukonazol, pozakonazol, worykonazol i itrakonazol, co dodatkowo zwiększa ryzyko arytmii. Odwrotny problem pojawia się po odstawieniu triazolu, gdy stężenie inhibitora kalcyneuryny spada i rośnie ryzyko odrzucenia przeszczepu albo zaostrzenia choroby autoimmunologicznej[2].
Mechanizm
Takrolimus, cyklosporyna i woklosporyna są metabolizowane głównie przez CYP3A4 w jelicie i wątrobie oraz są substratami glikoproteiny P. Wszystkie triazole z tej grupy hamują CYP3A4, a itrakonazol i pozakonazol hamują także glikoproteinę P. Zmniejsza to metabolizm pierwszego przejścia i klirens inhibitora kalcyneuryny, przez co rośnie jego stężenie we krwi. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy i różni się tylko siłą. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami CYP3A4. Flukonazol hamuje CYP3A4 umiarkowanie i zależnie od dawki. Izawukonazol jest inhibitorem umiarkowanym i daje najmniejszy wzrost stężeń[2]. Brak par z woklosporyną w bazie wynika z braku danych, a nie z braku interakcji, bo woklosporyna jest wrażliwym substratem CYP3A4[3].
Monitorować
- stężenie minimalne takrolimusu lub cyklosporyny we krwi przy włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu triazolu
- kreatynina i eGFR
- potas i magnez w surowicy
- ciśnienie tętnicze
- glikemia
- EKG z oceną odstępu QT u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka
- objawy neurotoksyczności (drżenia, bóle głowy, zaburzenia widzenia, splątanie)
- objawy odrzucenia przeszczepu lub aktywności choroby po odstawieniu triazolu
Kiedy ocena się zmienia
| Dożylnadroga podania · inhibitory kalcyneuryny | ryzyko maleje | Przy dożylnym podaniu takrolimusu lub cyklosporyny odpada hamowanie metabolizmu w ścianie jelita, więc wzrost stężenia jest mniejszy niż przy podaniu doustnym, choć nadal wymaga monitorowania. |
| Duża dawka flukonazoludawka · triazole | ryzyko rośnie | Hamowanie CYP3A4 przez flukonazol zależy od dawki, więc przy dużych dawkach wzrost stężenia inhibitora kalcyneuryny zbliża się do obserwowanego przy silnych triazolach. |
| Odstawienie triazolu u pacjenta na ustalonej dawce inhibitora kalcyneurynykolejność włączenia · triazole | inne zalecenie | Po odstawieniu triazolu stężenie inhibitora kalcyneuryny spada, co grozi odrzuceniem przeszczepu, dlatego dawkę trzeba zwiększać pod kontrolą stężeń. Po itrakonazolu i pozakonazolu hamowanie ustępuje powoli i kontrola powinna trwać dłużej. |
Źródła
- Gu TM, Lewis JS, Le H, Bubalo JS. Comparative effects of fluconazole, posaconazole, and isavuconazole upon tacrolimus and cyclosporine serum concentrations. J Oncol Pharm Pract. 2021;28(6):1357-1362. doi: 10.1177/10781552211029046. PMID: 34192963.
- Kozuch JM, Burt C, Afshar K, Aslam S, Yung G, Mariski M, et al. Difference in immunosuppressant dose requirement when transitioning to isavuconazole from other azoles in thoracic transplant recipients. Transpl Infect Dis. 2023;26(1):e14209. doi: 10.1111/tid.14209. PMID: 38059638.
- Yu J, Wang Y, Ragueneau-Majlessi I. Strong Pharmacokinetic Drug-Drug Interactions With Drugs Approved by the US Food and Drug Administration in 2021: Mechanisms and Clinical Implications. Clin Ther. 2022;44(11):1536-1544. doi: 10.1016/j.clinthera.2022.09.009. PMID: 36210218.
Niekorzystna interakcjaInhibitory kalcyneuryny (np. takrolimus, cyklosporyna, woklosporyna)+ Makrolidy (np. klarytromycyna, roksytromycyna) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kalcyneuryny i makrolidu hamującego CYP3A4 najlepiej wybrać antybiotyk z innej grupy, a jeśli makrolid jest konieczny – ściśle kontrolować działanie leku immunosupresyjnego i w razie potrzeby zmniejszyć jego dawkę.Jeśli przyjmujesz lek hamujący odporność, na przykład po przeszczepie, i lekarz chce przepisać ci antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz mu o tym przed rozpoczęciem leczenia, bo często trzeba wybrać inny antybiotyk albo częściej badać krew.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek hamujący odporność, na przykład po przeszczepie, i lekarz chce przepisać ci antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz mu o tym przed rozpoczęciem leczenia, bo często trzeba wybrać inny antybiotyk albo częściej badać krew.
Niektóre antybiotyki z grupy makrolidów, zwłaszcza klarytromycyna, spowalniają usuwanie z organizmu leków hamujących odporność, takich jak takrolimus, cyklosporyna czy woklosporyna. Wtedy we krwi gromadzi się za dużo tego leku, co może uszkodzić nerki, wywołać drżenie rąk, ból głowy, a nawet drgawki. Po zakończeniu antybiotyku stężenie leku znowu spada, więc trzeba wtedy sprawdzić, czy dawka jest właściwa. Azytromycyna i spiramycyna działają w ten sposób w znacznie mniejszym stopniu albo wcale.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- drżenie rąk
- silny ból głowy
- zaburzenia widzenia lub splątanie
- drgawki
- wyraźnie mniej oddawanego moczu lub obrzęki
- osłabienie mięśni lub kołatanie serca
- omdlenie lub uczucie nierównego bicia serca
- ChPL
- niezalecane
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kalcyneuryny i makrolidu hamującego CYP3A4 najlepiej wybrać antybiotyk z innej grupy, a jeśli makrolid jest konieczny – ściśle kontrolować działanie leku immunosupresyjnego i w razie potrzeby zmniejszyć jego dawkę. Połączenia klarytromycyny z woklosporyną należy unikać, ponieważ ChPL woklosporyny przeciwwskazuje stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4. Przy takrolimusie lub cyklosporynie z klarytromycyną trzeba oznaczać stężenie minimalne leku we krwi w ciągu kilku dni od włączenia antybiotyku oraz po jego odstawieniu i dostosowywać dawkę według wyników[1]. Roksytromycyna hamuje CYP3A4 słabiej, ale również wymaga kontroli stężenia. Gdy potrzebny jest makrolid, rozsądniejszym wyborem jest azytromycyna lub spiramycyna.
Skutek kliniczny
Wzrost stężenia inhibitora kalcyneuryny prowadzi do jego toksyczności – ostrego uszkodzenia nerek, hiperkaliemii, hipomagnezemii, nadciśnienia tętniczego, hiperglikemii oraz objawów neurotoksyczności, takich jak drżenie, ból głowy, zaburzenia widzenia, splątanie, a nawet drgawki. Przy takrolimusie z makrolidem rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca. Po odstawieniu makrolidu stężenie inhibitora kalcyneuryny spada, co przy wcześniej zmniejszonej dawce grozi niedostateczną immunosupresją i odrzuceniem przeszczepu lub zaostrzeniem choroby autoimmunologicznej.
Mechanizm
Makrolidy o pierścieniu 14-członowym, przede wszystkim klarytromycyna, a w mniejszym stopniu roksytromycyna, hamują CYP3A4 w jelicie i wątrobie oraz glikoproteinę P. Klarytromycyna hamuje CYP3A4 w sposób zależny od mechanizmu, dlatego efekt narasta przez kilka dni i utrzymuje się kilka dni po odstawieniu[2]. Takrolimus, cyklosporyna i woklosporyna są substratami CYP3A4 i glikoproteiny P o wąskim indeksie terapeutycznym, więc hamowanie tych szlaków zwiększa ich wchłanianie, zmniejsza klirens i podnosi stężenie we krwi[3]. Dodatkowo takrolimus i makrolidy mogą addycyjnie wydłużać odstęp QT. Interakcja farmakokinetyczna dotyczy wszystkich trzech inhibitorów kalcyneuryny, ale po stronie makrolidów nie jest wspólna dla całej grupy, bo spiramycyna i azytromycyna praktycznie nie hamują CYP3A4.
Monitorować
- stężenie minimalne takrolimusu lub cyklosporyny we krwi przed włączeniem makrolidu, po kilku dniach leczenia i po jego odstawieniu
- stężenie kreatyniny i eGFR
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- ciśnienie tętnicze
- stężenie glukozy we krwi
- objawy neurotoksyczności – drżenie, ból głowy, zaburzenia widzenia, splątanie
- EKG z oceną odstępu QT u chorych leczonych takrolimusem, zwłaszcza przy innych czynnikach ryzyka
Kiedy ocena się zmienia
| Miejscowa (maść z takrolimusem, krople do oczu z cyklosporyną)droga podania · inhibitory kalcyneuryny | interakcja nie dotyczy | Przy stosowaniu takrolimusu w maści lub cyklosporyny w kroplach do oczu wchłanianie ogólnoustrojowe jest minimalne, więc makrolidy nie powodują klinicznie istotnego wzrostu stężenia i interakcja nie ma znaczenia. |
| Odstawienie makrolidu u pacjenta, któremu zmniejszono dawkę inhibitora kalcyneurynykolejność włączenia · makrolidy | inne zalecenie | Po odstawieniu klarytromycyny lub roksytromycyny hamowanie CYP3A4 ustępuje stopniowo przez kilka dni, a stężenie inhibitora kalcyneuryny spada. Jeśli w trakcie antybiotykoterapii zmniejszono dawkę, trzeba zaplanować jej powrót pod kontrolą stężenia we krwi, aby uniknąć niedostatecznej immunosupresji. |
Źródła
- Inaba S, Okumura H, Aoki T, Kawashima A. Calcineurin-inhibitor induced pain syndrome due to interaction with clarithromycin: A case report. J Gen Fam Med. 2025;26(2):166-168. doi: 10.1002/jgf2.769. PMID: 40061399.
- Hirai T, Aoyama T, Tsuji Y, Ino K, Ikejiri M, Tawara I, et al. Pharmacokinetic Model of Drug Interaction of Tacrolimus with Combined Administration of CYP3A4 Inhibitors Voriconazole and Clarithromycin After Bone Marrow Transplantation. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2024;49(6):763-771. doi: 10.1007/s13318-024-00915-2. PMID: 39313741.
- Wen J, ChenYang, Zhao M, Hu W, Xiao YW. Effects of clarithromycin on the pharmacokinetics of tacrolimus and expression of CYP3A4 and P-glycoprotein in rats. Fundam Clin Pharmacol. 2023;37(4):843-848. doi: 10.1111/fcp.12882. PMID: 36811298.
Niekorzystna interakcjaInhibitory kalcyneuryny (np. takrolimus, cyklosporyna, woklosporyna)+ Inhibitory proteazy (np. darunawir, atazanawir, rytonawir) klasaInhibitor kalcyneuryny można łączyć z inhibitorem proteazy wyłącznie pod nadzorem ośrodka prowadzącego immunosupresję, z dużym zmniejszeniem dawki lub wydłużeniem odstępów między dawkami inhibitora kalcyneuryny i częstym oznaczaniem jego stężenia, albo trzeba wybrać lek bez tej interakcji.Jeśli przyjmujesz lek hamujący odporność z grupy inhibitorów kalcyneuryny, nie zaczynaj ani nie przerywaj leku przeciwwirusowego z grupy inhibitorów proteazy bez uzgodnienia z lekarzem, który prowadzi twoje leczenie immunosupresyjne.szybki (godziny)rozległe badania
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek hamujący odporność z grupy inhibitorów kalcyneuryny, nie zaczynaj ani nie przerywaj leku przeciwwirusowego z grupy inhibitorów proteazy bez uzgodnienia z lekarzem, który prowadzi twoje leczenie immunosupresyjne.
Leki przeciwwirusowe, takie jak rytonawir, darunawir czy atazanawir, bardzo spowalniają usuwanie z organizmu takrolimusu, cyklosporyny i woklosporyny. Stężenie tych leków we krwi może wtedy szybko wzrosnąć do poziomu szkodliwego dla nerek i układu nerwowego, co dotyczy także krótkiej kuracji przeciw COVID-19 lekiem zawierającym rytonawir. Odstawienie leku przeciwwirusowego może z kolei za bardzo obniżyć stężenie leku hamującego odporność i zwiększyć ryzyko odrzucenia przeszczepu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- drżenie rąk
- silny ból głowy
- zmniejszenie ilości oddawanego moczu lub obrzęki
- zaburzenia widzenia, splątanie lub drgawki
- kołatanie serca, zawroty głowy lub omdlenie
- mrowienie, nudności lub wymioty
- gorączka i objawy zakażenia
- ChPL
- ostrożność
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- rozległe badania
Postępowanie
Inhibitor kalcyneuryny można łączyć z inhibitorem proteazy wyłącznie pod nadzorem ośrodka prowadzącego immunosupresję, z dużym zmniejszeniem dawki lub wydłużeniem odstępów między dawkami inhibitora kalcyneuryny i częstym oznaczaniem jego stężenia, albo trzeba wybrać lek bez tej interakcji. Takrolimus podawany razem z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem często wymaga dawkowania co kilka dni zamiast codziennie, a dawkę ustala się wyłącznie na podstawie stężenia minimalnego we krwi. Cyklosporyna również wymaga istotnej redukcji dawki, a przy sakwinawirze trzeba dodatkowo brać pod uwagę wzrost stężenia sakwinawiru. Woklosporyna jest przeciwwskazana z silnymi inhibitorami CYP3A4, a do tej grupy należy rytonawir i inhibitory proteazy nim wzmocnione, dlatego takiego połączenia należy unikać i zastosować inną terapię przeciwwirusową albo inną immunosupresję. Przy typranawirze nie można przewidzieć kierunku zmiany stężenia, więc dawkę dostosowuje się wyłącznie według częstych pomiarów. Po odstawieniu inhibitora proteazy lub rytonawiru dawkę inhibitora kalcyneuryny zwiększa się stopniowo pod kontrolą stężenia, pamiętając, że hamowanie wygasa przez kilka dni. To samo dotyczy krótkiej kuracji nirmatrelwirem z rytonawirem w COVID-19, która u pacjentów po przeszczepieniu wymaga indywidualnego planu ustalonego z ośrodkiem transplantacyjnym[1].
Skutek kliniczny
Głównym skutkiem jest toksyczność inhibitora kalcyneuryny. Obejmuje ona ostre uszkodzenie nerek, neurotoksyczność z drżeniem, bólem głowy, splątaniem, drgawkami i zespołem tylnej odwracalnej encefalopatii, a także nadciśnienie tętnicze, hiperkaliemię, hipomagnezemię, hiperglikemię i nadmierną immunosupresję z ryzykiem zakażeń[2]. Takrolimus podawany razem z sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT. Odwrotna sytuacja występuje po odstawieniu inhibitora proteazy, gdy dawka inhibitora kalcyneuryny nie zostanie zwiększona. Stężenie spada wtedy do wartości poniżej zakresu terapeutycznego, co grozi odrzuceniem przeszczepu albo zaostrzeniem choroby autoimmunologicznej, na przykład toczniowego zapalenia nerek.
Mechanizm
Takrolimus, cyklosporyna i woklosporyna są metabolizowane przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie oraz są substratami glikoproteiny P. Inhibitory proteazy HIV silnie hamują CYP3A4 i glikoproteinę P. Dotyczy to szczególnie rytonawiru, który jest stosowany jako lek wzmacniający z darunawirem, atazanawirem, fosamprenawirem i sakwinawirem. W efekcie zmniejsza się efekt pierwszego przejścia i klirens wątrobowy inhibitora kalcyneuryny, a jego stężenie we krwi wielokrotnie rośnie i wydłuża się okres półtrwania. Rytonawir częściowo nieodwracalnie inaktywuje CYP3A4, dlatego hamowanie utrzymuje się jeszcze przez kilka dni po jego odstawieniu. Interakcja jest wspólna dla wszystkich inhibitorów kalcyneuryny i dla inhibitorów proteazy podawanych z rytonawirem, z wyjątkiem typranawiru, którego wypadkowe działanie jest nieprzewidywalne. Woklosporyna nie ma opisanych par w bazie, ale ma ten sam szlak eliminacji, więc należy oczekiwać takiej samej interakcji. Cyklosporyna sama hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, dlatego może też zwiększać stężenie niektórych inhibitorów proteazy, zwłaszcza sakwinawiru.
Monitorować
- stężenie minimalne takrolimusu lub cyklosporyny we krwi – często po włączeniu i po odstawieniu inhibitora proteazy
- stężenie kreatyniny i eGFR
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- ciśnienie tętnicze
- stężenie glukozy we krwi
- objawy neurotoksyczności – drżenie, ból głowy, zaburzenia widzenia, splątanie
- EKG z oceną odstępu QT przy takrolimusie z sakwinawirem
- objawy odrzucania przeszczepu lub aktywności choroby po odstawieniu inhibitora proteazy
Kiedy ocena się zmienia
| Włączenie inhibitora proteazy u pacjenta na ustalonej dawce inhibitora kalcyneurynykolejność włączenia · inhibitory proteazy | ryzyko rośnie | Dołączenie inhibitora proteazy do ustalonej dawki inhibitora kalcyneuryny prowadzi w ciągu kilku dni do toksycznego stężenia, jeśli dawka nie zostanie z wyprzedzeniem zmniejszona. Redukcję dawki trzeba zaplanować przed pierwszą dawką inhibitora proteazy i kontrolować stężenie od pierwszych dni. |
| Odstawienie inhibitora proteazy lub rytonawiru u pacjenta na zmniejszonej dawce inhibitora kalcyneurynykolejność włączenia · inhibitory proteazy | inne zalecenie | Po odstawieniu inhibitora proteazy hamowanie CYP3A4 wygasa w ciągu kilku dni i stężenie inhibitora kalcyneuryny spada. Dawkę należy stopniowo zwiększać pod kontrolą stężenia, aby uniknąć odrzucenia przeszczepu lub zaostrzenia choroby. |
| Krótka kuracja nirmatrelwirem z rytonawirem w COVID-19czas leczenia · inhibitory proteazy | inne zalecenie | Nawet krótka kuracja rytonawirem silnie podnosi stężenie inhibitora kalcyneuryny, a efekt utrzymuje się kilka dni po jej zakończeniu. Ośrodek transplantacyjny zwykle ustala czasowe wstrzymanie lub istotne zmniejszenie dawki z kontrolą stężenia w trakcie i po kuracji albo wybiera leczenie bez rytonawiru. U pacjentów leczonych woklosporyną należy wybrać inne leczenie COVID-19. |
| Miejscowa – maść z takrolimusem, krople do oczu z cyklosporynądroga podania · inhibitory kalcyneuryny | ryzyko maleje | Przy stosowaniu miejscowym wchłanianie ogólnoustrojowe inhibitora kalcyneuryny jest małe i interakcja nie ma zwykle znaczenia klinicznego. Ostrożność jest potrzebna przy stosowaniu maści z takrolimusem na dużą powierzchnię uszkodzonej skóry. |
Źródła
- Maideen NMP, Al Rashid S. Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir)-Induced Tacrolimus Toxicity in Organ Transplant Recipients - A Review on Drug Interactions Involving CYP3A Enzymes. Curr Drug Saf. 2025;20(3):291-302. doi: 10.2174/0115748863331165240821194206. PMID: 39234905.
- Sindelar M, McCabe D, Carroll E. Tacrolimus Drug-Drug Interaction with Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid™) Managed with Phenytoin. J Med Toxicol. 2022;19(1):45-48. doi: 10.1007/s13181-022-00922-2. PMID: 36536192.
Niekorzystna interakcjaInhibitory kalcyneuryny (np. takrolimus, cyklosporyna, woklosporyna)+ Inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kalcyneuryny i inhibitora pompy protonowej kontroluj stężenie inhibitora kalcyneuryny we krwi po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu inhibitora pompy protonowej.Nie zaczynaj, nie zmieniaj i nie odstawiaj leku na zgagę lub wrzody, także kupionego bez recepty, bez uzgodnienia z lekarzem, który prowadzi twoje leczenie immunosupresyjne.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Nie zaczynaj, nie zmieniaj i nie odstawiaj leku na zgagę lub wrzody, także kupionego bez recepty, bez uzgodnienia z lekarzem, który prowadzi twoje leczenie immunosupresyjne.
Niektóre leki na zgagę i wrzody, takie jak omeprazol, ezomeprazol czy lanzoprazol, mogą zwiększać ilość takrolimusu we krwi. Za dużo tego leku może szkodzić nerkom, podnosić ciśnienie i powodować drżenie rąk. Z kolei nagłe odstawienie leku na zgagę może obniżyć ilość takrolimusu i osłabić ochronę przeszczepu. Pantoprazol i rabeprazol działają na takrolimus znacznie słabiej, dlatego lekarze częściej je wybierają.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- drżenie rąk
- silne bóle głowy
- mrowienie lub drętwienie dłoni i stóp
- zmniejszona ilość oddawanego moczu lub obrzęki
- wyraźnie podwyższone ciśnienie
- nadmierne pragnienie i częste oddawanie moczu
- gorączka, ból w okolicy przeszczepionego narządu lub pogorszenie samopoczucia po odstawieniu leku na zgagę
- ChPL
- ostrożność
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kalcyneuryny i inhibitora pompy protonowej kontroluj stężenie inhibitora kalcyneuryny we krwi po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu inhibitora pompy protonowej. Jeśli IPP jest potrzebny u pacjenta leczonego takrolimusem, wybieraj pantoprazol lub rabeprazol zamiast omeprazolu, ezomeprazolu, lanzoprazolu czy dekslanzoprazolu. Gdy stosowanie omeprazolu lub pokrewnego IPP jest konieczne, oznacz stężenie minimalne takrolimusu po kilku dniach od zmiany i w razie potrzeby skoryguj dawkę takrolimusu[1]. U pacjentów z ograniczoną aktywnością CYP2C19 lub bez ekspresji CYP3A5, jeśli genotyp jest znany, spodziewaj się silniejszego efektu. Przy cyklosporynie i woklosporynie stosuj rutynowe monitorowanie stężenia i funkcji nerek, z większą czujnością w pierwszych tygodniach skojarzenia.
Skutek kliniczny
Stężenie takrolimusu, a w mniejszym i mniej przewidywalnym stopniu cyklosporyny, może wzrosnąć ponad zakres terapeutyczny[2]. Grozi to nefrotoksycznością, hiperkaliemią, hipomagnezemią, nadciśnieniem, neurotoksycznością (drżenie, bóle głowy, parestezje, w ciężkich przypadkach drgawki) oraz hiperglikemią. Po odstawieniu IPP stężenie może spaść, co zwiększa ryzyko odrzucenia przeszczepu lub zaostrzenia choroby autoimmunologicznej[1].
Mechanizm
Inhibitory kalcyneuryny są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i CYP3A5 w jelicie i wątrobie. Omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol i dekslanzoprazol są metabolizowane przez CYP2C19 i CYP3A4, a przy tym słabo hamują CYP3A4[3]. Gdy aktywność CYP2C19 jest mała (słabi i pośredni metabolizerzy), te IPP są w większym stopniu kierowane na szlak CYP3A4 i współzawodniczą z takrolimusem o enzym, co spowalnia jego metabolizm i zwiększa stężenie we krwi[3]. Efekt jest najsilniejszy u osób, które nie wytwarzają aktywnego CYP3A5, bo wtedy takrolimus zależy niemal wyłącznie od CYP3A4. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Najlepiej udokumentowana dotyczy takrolimusu. Dla cyklosporyny opisy są nieliczne i niespójne, a dla woklosporyny brak danych, choć jako wrażliwy substrat CYP3A4 teoretycznie może reagować podobnie. Pantoprazol i rabeprazol w niewielkim stopniu angażują CYP3A4, dlatego ich wpływ jest minimalny[4].
Monitorować
- stężenie minimalne takrolimusu lub cyklosporyny we krwi po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu IPP
- kreatynina i eGFR
- potas i magnez w surowicy
- ciśnienie tętnicze
- glikemia
- objawy neurotoksyczności, takie jak drżenie rąk, bóle głowy i parestezje
Kiedy ocena się zmienia
| Na skórę lub do okadroga podania · inhibitory kalcyneuryny | interakcja nie dotyczy | Takrolimus w maści oraz cyklosporyna w kroplach do oczu dają znikome stężenia ogólnoustrojowe, więc interakcja z IPP nie ma znaczenia klinicznego. |
| Włączenie lub odstawienie IPP u pacjenta na ustalonej dawce inhibitora kalcyneurynykolejność włączenia · inhibitory pompy protonowej | inne zalecenie | Największe ryzyko występuje przy zmianie leczenia IPP u pacjenta ze stabilnym stężeniem takrolimusu. Włączenie może podnieść stężenie, a odstawienie je obniżyć, dlatego w obu sytuacjach zaplanuj kontrolę stężenia minimalnego po kilku dniach. |
Źródła
- Li Y, Liu Y, Sun Z. Investigation of pharmacologic interactions between omeprazole and tacrolimus in a membranous nephropathy patient with CYP3A5 nonexpresser: a case report. Pharmacogenet Genomics. 2022;32(7):268-271. doi: 10.1097/FPC.0000000000000478. PMID: 35916550.
- Vavic N, Rancic N, Dragojevic-Simic V, Draskovic-Pavlovic B, Bokonjic D, Ignjatovic L, et al. The influence of comedication on tacrolimus blood concentration in patients subjected to kidney transplantation: a retrospective study. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2013;39(4):243-53. doi: 10.1007/s13318-013-0168-3. PMID: 24356808.
- Miedziaszczyk M, Idasiak-Piechocka I. Safety analysis of co-administering tacrolimus and omeprazole in renal transplant recipients - A review. Biomed Pharmacother. 2023;166:115149. doi: 10.1016/j.biopha.2023.115149. PMID: 37619481.
- Isoda K, Takeuchi T, Kotani T, Hirano-Kuwata S, Shoda T, Hata K, et al. The proton pump inhibitor lansoprazole, but not rabeprazole, the increased blood concentrations of calcineurin inhibitors in Japanese patients with connective tissue diseases. Intern Med. 2014;53(13):1413-8. doi: 10.2169/internalmedicine.53.2394. PMID: 24990333.
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.