Skutek kliniczny

Główne ryzyko to ostre uszkodzenie nerek albo pogorszenie funkcji przeszczepionej nerki. Kumulacja leku przeciwwirusowego może dawać objawy toksyczne. Przy acyklowirze i walacyklowirze są to splątanie, drżenia, omamy i zaburzenia świadomości. Przy walgancyklowirze jest to zahamowanie czynności szpiku z leukopenią, neutropenią, niedokrwistością i małopłytkowością. Przy cydofowirze może wystąpić ciężka, czasem nieodwracalna niewydolność nerek z białkomoczem i cechami uszkodzenia kanalików. Pogorszenie funkcji nerek może też utrudniać prowadzenie terapii immunosupresyjnej.

Mechanizm

Interakcja wynika z sumowania się działania na nerki i z upośledzenia wydalania leków przeciwwirusowych. Jest wspólna dla całej klasy, bo dotyczy wszystkich leków obu grup. Inhibitory kalcyneuryny (takrolimus, cyklosporyna, woklosporyna) zwężają tętniczki doprowadzające w kłębuszkach nerkowych i zmniejszają przesączanie kłębuszkowe, a przy dłuższym stosowaniu mogą powodować przewlekłe uszkodzenie nerek. Acyklowir, walacyklowir, walgancyklowir i cydofowir są wydalane głównie przez nerki, więc spadek filtracji spowodowany inhibitorem kalcyneuryny prowadzi do kumulacji leku przeciwwirusowego i nasilenia jego działań toksycznych. Część leków grupy B sama uszkadza nerki. Acyklowir podawany dożylnie w dużych dawkach może wytrącać się w kanalikach nerkowych, a cydofowir jest bezpośrednio toksyczny dla kanalika proksymalnego. Remdesiwir zawiera nośnik wydalany przez nerki, który kumuluje się przy niewydolności nerek, a sam lek może zwiększać aktywność aminotransferaz. Woklosporyna nie ma oddzielnych danych dla tych par, ale ma ten sam mechanizm nefrotoksyczności co pozostałe inhibitory kalcyneuryny, dlatego nie stanowi wyjątku.

Monitorować

• kreatynina i eGFR przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia przeciwwirusowego
• stężenie takrolimusa lub cyklosporyny w surowicy lub krwi pełnej przy zmianie funkcji nerek
• morfologia krwi z rozmazem przy stosowaniu walgancyklowiru
• białkomocz i badanie ogólne moczu przy stosowaniu cydofowiru
• objawy neurotoksyczności (splątanie, drżenia, omamy) przy acyklowirze i walacyklowirze
• aktywność aminotransferaz przy stosowaniu remdesiwiru
• diureza, bilans płynów i stan nawodnienia
• stężenie potasu w surowicy

Skutek kliniczny

Możliwe ostre uszkodzenie nerek lub pogłębienie istniejącej niewydolności nerek. Wtórnie dochodzi do kumulacji leku przeciwwirusowego. Przy acyklowirze i walacyklowirze objawia się to splątaniem, drżeniem, halucynacjami, zaburzeniami świadomości, a rzadko drgawkami. Przy walgancyklowirze nasila się leukopenia, neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość, które sumują się z mielosupresją wywołaną przez ewerolimus lub temsyrolimus. Przy cydofowirze ryzyko ciężkiej nefrotoksyczności jest największe.

Mechanizm

Interakcja jest głównie farmakodynamiczna i dotyczy nerek. Acyklowir, walacyklowir, walgancyklowir i cydofowir są wydalane przez nerki. Acyklowir w dużych stężeniach może wytrącać się w kanalikach nerkowych, a cydofowir bezpośrednio uszkadza komórki kanalika bliższego. Ewerolimus i temsyrolimus mogą powodować białkomocz, wzrost stężenia kreatyniny i niewydolność nerek. Pośrednio pogarszają też czynność nerek przez odwodnienie wywołane biegunką, wymiotami i zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej. Pogorszenie czynności nerek zmniejsza wydalanie leku przeciwwirusowego i prowadzi do jego kumulacji, co nasila działania niepożądane, zwłaszcza neurotoksyczność acyklowiru i mielotoksyczność gancyklowiru. Nie ma istotnej interakcji przez CYP3A4 ani glikoproteinę P, ponieważ leki grupy A nie hamują i nie indukują tych szlaków, więc stężenie ewerolimusu i temsyrolimusu nie zmienia się. Walgancyklowir dodatkowo sumuje się z inhibitorami mTOR w działaniu mielosupresyjnym.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed włączeniem leku przeciwwirusowego i w trakcie leczenia
• białko w badaniu ogólnym moczu
• morfologia krwi z rozmazem (szczególnie przy walgancyklowirze)
• stan nawodnienia, biegunka, wymioty
• objawy neurologiczne: splątanie, drżenia, zaburzenia świadomości
• aktywność aminotransferaz (przy remdesiwirze)

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ostrego uszkodzenia nerek, które zwykle ujawnia się w ciągu kilku dni po badaniu. Zmniejszone wydalanie leku przeciwwirusowego może prowadzić do jego kumulacji. Przy acyklowirze i walacyklowirze grozi to objawami neurotoksycznymi, takimi jak splątanie, pobudzenie, drżenia czy omamy. Przy walgancyklowirze grozi to nasileniem toksyczności dla szpiku. Przy cydofowirze ryzyko trwałego uszkodzenia nerek jest szczególnie duże.

Mechanizm

Jodowe środki kontrastowe mogą wywołać ostre uszkodzenie nerek przez skurcz naczyń rdzenia nerki, niedotlenienie i bezpośrednie działanie toksyczne na komórki kanalików. Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe są wydalane głównie przez nerki i część z nich sama uszkadza nerki. Acyklowir, także powstający z walacyklowiru, może się wytrącać w kanalikach w postaci kryształów, zwłaszcza przy podaniu dożylnym i odwodnieniu. Cydofowir uszkadza kanalik proksymalny. Działanie nefrotoksyczne obu grup się sumuje. Pogorszenie przesączania kłębuszkowego po kontraście zmniejsza też wydalanie leku przeciwwirusowego, co zwiększa jego stężenie we krwi. Mechanizm dotyczy wszystkich leków obu grup, a jego siła zależy od nefrotoksyczności konkretnego leku przeciwwirusowego. W przypadku walgancyklowiru i remdesiwiru głównym problemem jest kumulacja przy pogorszeniu czynności nerek, a nie silne działanie nefrotoksyczne samego leku.

Monitorować

• kreatynina i eGFR przed badaniem oraz w kolejnych dniach po podaniu kontrastu
• diureza i stan nawodnienia
• objawy neurotoksyczne przy acyklowirze i walacyklowirze (splątanie, drżenia, omamy)
• morfologia krwi przy walgancyklowirze
• białkomocz i badanie ogólne moczu przy cydofowirze

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie mielotoksycznego leku przeciwwirusowego i inhibitora TNF zwiększa ryzyko neutropenii, niedokrwistości i małopłytkowości oraz ciężkich zakażeń bakteryjnych i grzybiczych. Ryzyko rośnie przy dodatkowym leczeniu metotreksatem, azatiopryną lub glikokortykosteroidami, które często towarzyszą terapii inhibitorem TNF. Sama konieczność leczenia zakażenia wirusem cytomegalii lub innym poważnym zakażeniem wirusowym zwykle oznacza, że inhibitor TNF należy czasowo wstrzymać.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu działania hamującego układ krwiotwórczy i odporność. Walgancyklowir (prolek gancyklowiru) i cydofowir hamują proliferację komórek szpiku i często powodują neutropenię, niedokrwistość oraz małopłytkowość. Inhibitory TNF osłabiają odpowiedź immunologiczną i rzadko wywołują cytopenie, w tym pancytopenię i niedokrwistość aplastyczną. Leki nie zmieniają wzajemnie swoich stężeń. Acyklowir, walacyklowir i remdesiwir nie hamują istotnie szpiku i nie uczestniczą w tym mechanizmie.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, hemoglobina, płytki krwi) przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
• objawy zakażenia: gorączka, dreszcze, zmiany w jamie ustnej, kaszel
• kreatynina i eGFR w celu dostosowania dawki walgancyklowiru i cydofowiru
• objawy krwawienia i niedokrwistości

Skutek kliniczny

Może dojść do ostrego uszkodzenia nerek, nasilenia białkomoczu i gromadzenia się leku przeciwwirusowego z objawami neurotoksyczności, takimi jak splątanie, drżenie i drgawki (zwłaszcza acyklowir i walacyklowir). Przy walgancyklowirze rośnie ryzyko leukopenii, neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości. U biorców przeszczepu nerki pogorszenie czynności nerek może zagrozić przeszczepowi.

Mechanizm

Acyklowir, walacyklowir, walgancyklowir i cydofowir wydalają się głównie przez nerki i mogą je uszkadzać. Acyklowir może wytrącać się w kanalikach nerkowych w postaci kryształów, a cydofowir bezpośrednio uszkadza komórki kanalika bliższego. Syrolimus może nasilać białkomocz i opóźniać powrót czynności przeszczepionej nerki, a zwykle podaje się go razem z inhibitorem kalcyneuryny, który dodatkowo uszkadza nerki. Działania te się sumują. Pogorszenie czynności nerek zmniejsza wydalanie leku przeciwwirusowego i zwiększa jego stężenie, co dodatkowo nasila jego toksyczność. Walgancyklowir i syrolimus mogą też łącznie silniej hamować szpik.

Monitorować

• kreatynina i eGFR przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia przeciwwirusowego
• białkomocz (badanie ogólne moczu, stosunek białka do kreatyniny w moczu)
• morfologia krwi z rozmazem przy walgancyklowirze
• stężenie syrolimusa w pełnej krwi przy zmianie czynności nerek lub leków towarzyszących
• objawy neurotoksyczności (splątanie, drżenie, drgawki) przy acyklowirze i walacyklowirze
• bilans płynów i nawodnienie

Skutek kliniczny

Możliwe jest ostre uszkodzenie nerek lub nasilenie przewlekłej niewydolności nerek. U niektórych chorych występują tubulopatia z białkomoczem i glikozurią albo kwasica kanalikowa. Kumulacja leku przeciwwirusowego może dawać objawy neurotoksyczne, takie jak splątanie, drżenie i drgawki, najczęściej przy acyklowirze. Przy połączeniach z deferypronem lub z udziałem walgancyklowiru i cydofowiru grozi ciężka neutropenia lub agranulocytoza z ryzykiem zakażeń. Przy połączeniu deferazyroksu z remdesiwirem możliwe jest addycyjne uszkodzenie wątroby. Chorzy wymagający chelatacji, np. z talasemią, zespołami mielodysplastycznymi albo po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych, często mają już obniżoną rezerwę nerkową i szpikową. Dotyczy to zwłaszcza chorych z zakażeniem wirusem cytomegalii.

Mechanizm

Interakcja jest głównie farmakodynamiczna i polega na sumowaniu się działań toksycznych na nerki i szpik kostny. Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe są wydalane głównie przez nerki. Acyklowir (także jako metabolit walacyklowiru) może wytrącać się w kanalikach nerkowych. Cydofowir uszkadza kanaliki proksymalne. Walgancyklowir i cydofowir hamują czynność szpiku i wywołują neutropenię. Remdesiwir może podwyższać aktywność aminotransferaz, a jego substancja pomocnicza jest wydalana przez nerki. Deferazyroks może uszkadzać kanaliki nerkowe, obniżać przesączanie kłębuszkowe i działać hepatotoksycznie. Deferoksamina, szczególnie w dużych dawkach dożylnych, może upośledzać czynność nerek. Deferypron może wywołać neutropenię i agranulocytozę. Komponenta farmakokinetyczna wynika z tego, że pogorszenie czynności nerek przez chelator zmniejsza klirens leku przeciwwirusowego. Rośnie wtedy jego stężenie, a wraz z nim ryzyko nefrotoksyczności, neurotoksyczności (acyklowir) i mielotoksyczności (gancyklowir). Mechanizm dotyczy całej klasy, ale jego nasilenie zależy od profilu toksyczności konkretnej pary. Przewaga ryzyka nerkowego dotyczy połączeń z deferazyroksem i deferoksaminą, a przewaga ryzyka hematologicznego połączeń z deferypronem.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
• badanie ogólne moczu z oceną białkomoczu i glikozurii
• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza bezwzględna liczba neutrofilów (deferypron, walgancyklowir, cydofowir)
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny (deferazyroks, remdesiwir)
• elektrolity i równowaga kwasowo-zasadowa przy podejrzeniu tubulopatii
• objawy neurotoksyczności, takie jak splątanie, drżenie i drgawki (acyklowir, walacyklowir)
• objawy zakażenia, takie jak gorączka i ból gardła

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie lub brak ochrony po szczepieniu, a więc ryzyko zachorowania na ospę wietrzną mimo szczepienia. Połączenie nie powoduje działań toksycznych. Skutek dotyczy wyłącznie skuteczności szczepionki.

Mechanizm

Żywa, atenuowana szczepionka przeciw ospie wietrznej buduje odporność dzięki ograniczonemu namnażaniu się wirusa szczepionkowego w organizmie. Acyklowir i walacyklowir (prolek acyklowiru), walgancyklowir (prolek gancyklowiru) oraz cydofowir są analogami nukleozydów lub nukleotydów. Hamują one polimerazę DNA herpeswirusów, w tym wirusa ospy wietrznej i półpaśca. Jeśli lek działa w okresie namnażania się wirusa szczepionkowego, może zahamować jego replikację i osłabić odpowiedź odpornościową. Interakcja jest wspólna dla nukleozydów aktywnych wobec herpeswirusów i żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej. Nie dotyczy remdesiwiru ani szczepionek nieżywych lub niereplikujących się.

Monitorować

• data ostatniej dawki leku przeciwwirusowego względem planowanej daty szczepienia
• przyjmowanie leku przeciwwirusowego w ciągu 14 dni po szczepieniu żywą szczepionką
• stan odporności pacjenta przed kwalifikacją do żywej szczepionki
• zachorowanie na ospę wietrzną po szczepieniu jako możliwy sygnał braku ochrony

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to pogłębiona i przedłużona mielosupresja, czyli neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Prowadzi ona do ciężkich zakażeń i krwawień. Drugim ryzykiem jest ostre uszkodzenie nerek, które wtórnie nasila toksyczność obu leków. Największe zagrożenie występuje przy łączeniu walgancyklowiru lub cydofowiru z klofarabiną, kladrybiną albo fludarabiną. Acyklowir i walacyklowir w dawkach profilaktycznych niosą małe ryzyko, a połączenie to jest zwykle celowe.

Mechanizm

Interakcja ma dwa elementy. Pierwszym jest sumowanie działań toksycznych. Nukleozydowe i nukleotydowe leki przeciwwirusowe, a najsilniej walgancyklowir (prolek gancyklowiru) i cydofowir, hamują szpik kostny i mogą uszkadzać nerki. Analogi puryn hamują szpik silnie i długotrwale, a klofarabina dodatkowo uszkadza nerki. Drugim elementem jest wydalanie przez nerki. Acyklowir, gancyklowir i cydofowir oraz klofarabina, kladrybina, fludarabina i nelarabina są w dużej części wydalane z moczem. Pogorszenie czynności nerek przez jeden lek zwiększa więc ekspozycję na drugi, a do tego dochodzi współzawodnictwo o wydzielanie kanalikowe. Merkaptopuryna i tioguanina są eliminowane głównie przez metabolizm, dlatego u nich dominuje składnik szpikowy, a składnik nerkowy ma mniejsze znaczenie.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki, hemoglobina)
• kreatynina i eGFR
• elektrolity
• białkomocz przy cydofowirze
• aminotransferazy i bilirubina przy merkaptopurynie, tioguaninie i remdesiwirze
• objawy zakażenia i krwawienia

Skutek kliniczny

Najpoważniejszym skutkiem jest ciężka neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość przy łączeniu walgancyklowiru z zydowudyną. Połączenie cydofowiru lub dożylnego acyklowiru z tenofowirem dizoproksylem zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia nerek i tubulopatii z utratą fosforanów. Wzrost stężeń leków wydalanych przez nerki (entekawir, lamiwudyna, emtrycytabina, acyklowir, gancyklowir) może nasilać ich działania niepożądane, zwłaszcza u osób z upośledzoną czynnością nerek. Przy krótkiej doustnej kuracji acyklowirem lub walacyklowirem u osoby z prawidłową czynnością nerek skutki kliniczne są zwykle nieistotne.

Mechanizm

Większość leków obu grup jest wydalana przez nerki w postaci niezmienionej, częściowo przez czynne wydzielanie kanalikowe z udziałem transporterów anionów i kationów organicznych. Przy jednoczesnym podaniu leki mogą konkurować o te transportery, co podnosi stężenia jednego lub obu leków. Drugi mechanizm to sumowanie działań niepożądanych. Cydofowir, acyklowir w dużych dawkach dożylnych i tenofowir dizoproksyl uszkadzają cewki nerkowe, a gancyklowir (metabolit walgancyklowiru) i zydowudyna hamują szpik kostny. Tenofowir alafenamid daje znacznie mniejsze stężenie tenofowiru w osoczu, więc ryzyko nerkowe jest przy nim mniejsze. Interakcja nie jest wspólna dla wszystkich leków obu grup – nie dotyczy remdesiwiru i abakawiru, a jej nasilenie zależy od konkretnej pary.

Monitorować

• kreatynina i eGFR przed leczeniem i w jego trakcie
• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, hemoglobina, płytki) przy walgancyklowirze lub zydowudynie
• fosforany w surowicy, białkomocz i glukozuria przy tenofowirze dizoproksylu lub cydofowirze
• objawy neurotoksyczności acyklowiru (splątanie, drżenie) przy upośledzonej czynności nerek

Skutek kliniczny

Może dojść do ciężkiej neutropenii lub agranulocytozy, a w konsekwencji do zakażeń bakteryjnych i grzybiczych, w tym posocznicy. Możliwe są też małopłytkowość z krwawieniami oraz niedokrwistość. Ryzyko jest największe przy połączeniu klozapiny z walgancyklowirem, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia klozapiną. U chorych po przeszczepieniu albo z zakażeniem HIV dochodzi do tego immunosupresja wyjściowa.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu się toksycznego działania na szpik kostny. Walgancyklowir (prolek gancyklowiru) i cydofowir hamują podziały komórek szpiku, co prowadzi do neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości. Neuroleptyki z tej grupy mogą wywoływać neutropenię, a klozapina także agranulocytozę o podłożu idiosynkratycznym. Gdy oba mechanizmy działają jednocześnie, ryzyko ciężkiego spadku liczby granulocytów rośnie. Ponadto trudniej wtedy ustalić, który lek odpowiada za zaburzenie. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej, bo leki przeciwwirusowe z tej grupy są wydalane przez nerki i nie wpływają na metabolizm neuroleptyków. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy przede wszystkim leków przeciwwirusowych toksycznych dla szpiku i neuroleptyków stosowanych długotrwale. Najsilniej wyraża się przy połączeniu klozapiny z walgancyklowirem.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza bezwzględna liczba neutrofilów
• liczba płytek krwi
• stężenie hemoglobiny
• kreatynina i eGFR (dawkowanie walgancyklowiru i cydofowiru)
• objawy zakażenia – gorączka, ból gardła, zmiany w jamie ustnej

Skutek kliniczny

Ostre uszkodzenie nerek z narastaniem stężenia kreatyniny, białkomoczem lub skąpomoczem. Kumulacja leku przeciwwirusowego może nasilić jego działania niepożądane, na przykład neurotoksyczność acyklowiru lub mielotoksyczność walgancyklowiru.

Mechanizm

Dożylne immunoglobuliny, zwłaszcza preparaty stabilizowane sacharozą, mogą wywołać osmotyczne uszkodzenie kanalików nerkowych i ostrą niewydolność nerek. Dożylna immunoglobulina anty-D może dodatkowo spowodować hemolizę wewnątrznaczyniową z uszkodzeniem nerek. Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe są wydalane przez nerki, a część z nich sama uszkadza nerki – cydofowir przez toksyczność wobec cewek proksymalnych, acyklowir podawany dożylnie przez wytrącanie kryształów w kanalikach. Pogorszenie czynności nerek zmniejsza wydalanie leku przeciwwirusowego, co zwiększa jego stężenie i toksyczność. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – dotyczy przede wszystkim immunoglobulin dożylnych, a największe ryzyko niesie cydofowir.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed leczeniem i w kolejnych dniach
• diureza i stan nawodnienia
• białkomocz i glukozuria przy cydofowirze
• morfologia krwi i objawy hemolizy po dożylnej immunoglobulinie anty-D
• objawy neurotoksyczności przy dożylnym acyklowirze

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to ostre uszkodzenie nerek z narastaniem kreatyniny, zaburzeniami elektrolitowymi (hipomagnezemia, hipokaliemia) i białkomoczem. Wtórnie dochodzi do kumulacji leku przeciwwirusowego. Przy acyklowirze i walacyklowirze objawia się to neurotoksycznością (splątanie, drżenia, omamy, drgawki). Przy walgancyklowirze nasilają się neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Najcięższe uszkodzenie nerek, do nieodwracalnej niewydolności włącznie, grozi przy połączeniu cydofowiru z cisplatyną lub karboplatyną.

Mechanizm

Wspólnym mianownikiem całej klasy jest nerka. Pochodne platyny, zwłaszcza cisplatyna, w mniejszym stopniu karboplatyna, a najsłabiej oksaliplatyna, uszkadzają kanaliki nerkowe i obniżają przesączanie kłębuszkowe. Przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy są wydalane głównie przez nerki, a część z nich sama działa nefrotoksycznie. Acyklowir, także powstający z walacyklowiru, może się wytrącać w kanalikach przy dużych dawkach dożylnych. Cydofowir uszkadza kanalik bliższy. Spadek przesączania po pochodnej platyny zwalnia eliminację leku przeciwwirusowego i zwiększa jego stężenie oraz toksyczność. Jednocześnie oba leki sumują swoje działanie nefrotoksyczne. Przy walgancyklowirze dochodzi addycyjne hamowanie czynności szpiku, szczególnie z karboplatyną. Remdesiwir ma najsłabiej udokumentowany udział nerek w eliminacji, ale jego metabolit i nośnik cyklodekstrynowy kumulują się przy niewydolności nerek.

Monitorować

• kreatynina i eGFR (klirens kreatyniny) przed każdym cyklem chemioterapii i w trakcie leczenia przeciwwirusowego
• magnez, potas i wapń w surowicy
• badanie ogólne moczu z oceną białkomoczu i glikozurii (szczególnie przy cydofowirze)
• morfologia krwi z rozmazem (szczególnie przy walgancyklowirze i karboplatynie)
• bilans płynów i diureza
• objawy neurotoksyczności (splątanie, drżenia, zaburzenia świadomości) przy acyklowirze i walacyklowirze

Skutek kliniczny

Możliwe jest ostre uszkodzenie nerek, w tym uszkodzenie kanalików nerkowych z utratą elektrolitów, a także nasilona neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Sumowanie się tych działań zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń i krwawień. Narastająca niewydolność nerek może prowadzić do kumulacji leku przeciwwirusowego i objawów neurotoksycznych, szczególnie przy acyklowirze.

Mechanizm

Analogi iperytu azotowego hamują czynność szpiku, a ifosfamid i w mniejszym stopniu cyklofosfamid oraz melfalan mogą też uszkadzać nerki. Nukleozydowe i nukleotydowe leki przeciwwirusowe są wydalane głównie przez nerki. Część z nich również uszkadza nerki (cydofowir, acyklowir w dużych dawkach dożylnych) albo hamuje czynność szpiku (walgancyklowir). Działania toksyczne obu grup sumują się. Pogorszenie czynności nerek przez lek alkilujący zmniejsza wydalanie leku przeciwwirusowego i zwiększa jego stężenie we krwi, co dodatkowo nasila jego toksyczność. Interakcja nie jest jednakowa w całej klasie. Najsilniej dotyczy połączeń cydofowiru z ifosfamidem i cyklofosfamidem oraz walgancyklowiru z lekami alkilującymi podawanymi ogólnie. Słabiej dotyczy acyklowiru i walacyklowiru w zwykłych dawkach doustnych.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed każdym cyklem i w trakcie leczenia przeciwwirusowego
• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili i płytek krwi
• elektrolity: potas, fosforany, magnez, wodorowęglany
• badanie ogólne moczu z oceną białkomoczu i glukozurii
• objawy neurotoksyczności przy acyklowirze i walacyklowirze u chorych z pogarszającą się czynnością nerek

Skutek kliniczny

Możliwe jest ostre uszkodzenie nerek lub pogorszenie przewlekłej choroby nerek. Wtórnie dochodzi do kumulacji leku przeciwwirusowego i nasilenia jego działań niepożądanych. Przy acyklowirze i walacyklowirze są to objawy neurotoksyczne, takie jak splątanie, drżenia i zaburzenia świadomości. Przy walgancyklowirze jest to mielosupresja z leukopenią, neutropenią i małopłytkowością. Przy cydofowirze uszkodzenie nerek może być ciężkie i nieodwracalne. Przy remdesiwirze możliwy jest wzrost aktywności aminotransferaz.

Mechanizm

Mesalazyna i sulfasalazyna mogą rzadko powodować śródmiąższowe zapalenie nerek i pogorszenie ich czynności. Ryzyko to sumuje się z nefrotoksycznością leków przeciwwirusowych z grupy nukleozydów i nukleotydów. Cydofowir uszkadza kanaliki proksymalne. Acyklowir podawany dożylnie w dużych dawkach może wytrącać się w kanalikach nerkowych. Acyklowir, walacyklowir, gancyklowir uwalniany z walgancyklowiru oraz cydofowir są wydalane głównie przez nerki. Pogorszenie czynności nerek wywołane aminosalicylanem zmniejsza więc ich klirens i prowadzi do kumulacji. Remdesiwir zawiera substancję pomocniczą wydalaną przez nerki i może podwyższać aktywność aminotransferaz, co sumuje się z rzadką hepatotoksycznością sulfasalazyny. Walgancyklowir i sulfasalazyna mogą też addytywnie hamować czynność szpiku. Interakcja w swojej podstawie, czyli addycja ryzyka uszkodzenia nerek, dotyczy wszystkich leków obu grup. Jej nasilenie zależy jednak od nefrotoksyczności konkretnego leku przeciwwirusowego i jest wyraźnie największe przy cydofowirze.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed leczeniem i w jego trakcie
• badanie ogólne moczu – białkomocz, osad, kryształy
• stan nawodnienia i diureza
• morfologia krwi z rozmazem przy walgancyklowirze i sulfasalazynie
• aktywność ALT i AST przy remdesiwirze i sulfasalazynie
• objawy neurotoksyczności acyklowiru – splątanie, drżenia, senność

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to ostre uszkodzenie nerek, aż do niewydolności nerek wymagającej dializ, zwłaszcza po połączeniu cydofowiru z dożylnym bisfosfonianem. Pogorszenie czynności nerek prowadzi do kumulacji leków. Przy acyklowirze i walacyklowirze może to wywołać objawy neurotoksyczne, takie jak splątanie, drżenie czy omamy. Przy walgancyklowirze nasila się toksyczność wobec szpiku. Przy bisfosfonianach może wystąpić hipokalcemia i dalsze uszkodzenie nerek.

Mechanizm

Bisfosfoniany podawane dożylnie, zwłaszcza kwas zoledronowy i kwas pamidronowy, mogą uszkadzać kanaliki i kłębuszki nerkowe. Część leków przeciwwirusowych z tej grupy także działa nefrotoksycznie. Cydofowir silnie uszkadza kanaliki bliższe. Acyklowir podawany dożylnie lub w dużych dawkach, także jako walacyklowir, może wytrącać się w kanalikach w postaci kryształów. Działania te sumują się. Leki obu grup są wydalane głównie przez nerki, więc pogorszenie czynności nerek zwiększa ich stężenia i nasila działania niepożądane obu leków. Interakcja nie jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Najsilniej dotyczy dożylnych bisfosfonianów w połączeniu z cydofowirem. Słabiej dotyczy acyklowiru, walacyklowiru i walgancyklowiru. W praktyce nie dotyczy doustnych bisfosfonianów ani remdesiwiru.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed każdym wlewem bisfosfonianu i w trakcie leczenia przeciwwirusowego
• białkomocz i glikozuria (przy cydofowirze)
• stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy
• bilans płynów i stan nawodnienia
• morfologia krwi (przy walgancyklowirze)
• objawy neurologiczne – splątanie, drżenie, zaburzenia świadomości (przy acyklowirze i walacyklowirze)

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest ostre uszkodzenie nerek ze wzrostem stężenia kreatyniny, zmniejszeniem diurezy i białkomoczem. Kumulacja leku przeciwwirusowego może nasilić jego działania niepożądane – przy acyklowirze i walacyklowirze objawy neurotoksyczne, takie jak splątanie, drżenia czy omamy, a przy walgancyklowirze zahamowanie czynności szpiku z leukopenią, neutropenią i małopłytkowością. Przy cydofowirze ryzyko nieodwracalnego uszkodzenia nerek jest na tyle duże, że połączenie jest przeciwwskazane. Przy remdesiwirze nefrotoksyczność samej substancji jest słabo udokumentowana, ale pacjenci leczeni tym lekiem często mają czynniki ryzyka ostrego uszkodzenia nerek.

Mechanizm

Oksykamy hamują cyklooksygenazę i zmniejszają nerkową syntezę prostaglandyn, które utrzymują przepływ krwi przez nerki i przesączanie kłębuszkowe, zwłaszcza przy odwodnieniu, niewydolności serca, marskości lub chorobie nerek. Leki przeciwwirusowe z tej grupy są wydalane głównie przez nerki, a część z nich sama uszkadza nerki – cydofowir przez toksyczne działanie na kanaliki proksymalne, acyklowir podawany dożylnie przez wytrącanie kryształów w kanalikach. Skutkiem jest sumowanie się działania nefrotoksycznego oraz zmniejszenie klirensu nerkowego leku przeciwwirusowego, co prowadzi do jego kumulacji i nasilenia działań niepożądanych zależnych od stężenia. Mechanizm dotyczy wszystkich oksykamów, także lornoksykamu o krótkim okresie półtrwania, natomiast nasilenie interakcji zależy od nefrotoksyczności leku przeciwwirusowego i jest największe dla cydofowiru.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed leczeniem i w trakcie
• diureza i stan nawodnienia
• białkomocz i badanie ogólne moczu (zwłaszcza przy cydofowirze)
• morfologia krwi z rozmazem przy walgancyklowirze
• objawy neurotoksyczności (splątanie, drżenia, omamy) przy acyklowirze i walacyklowirze
• stężenie potasu

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest ostre uszkodzenie nerek, objawiające się wzrostem stężenia kreatyniny i zmniejszeniem diurezy. Kumulacja aminoglikozydu zwiększa ryzyko trwałego uszkodzenia słuchu i narządu równowagi. Kumulacja acyklowiru lub acyklowiru z walacyklowiru może wywołać objawy neurotoksyczne, takie jak splątanie, drżenia i zaburzenia świadomości. Kumulacja gancyklowiru nasila zahamowanie czynności szpiku. Przy cydofowirze uszkodzenie nerek może być ciężkie i nieodwracalne.

Mechanizm

Aminoglikozydy gromadzą się w komórkach kanalika proksymalnego i uszkadzają je, a acyklowir podawany dożylnie może wytrącać się w kanalikach w postaci kryształów. Cydofowir, gancyklowir uwalniany z walgancyklowiru oraz w mniejszym stopniu remdesiwir również mogą obciążać nerki, przez co działanie nefrotoksyczne się sumuje. Obie grupy są wydalane głównie przez nerki, więc pogorszenie ich czynności zmniejsza eliminację zarówno aminoglikozydu, jak i leku przeciwwirusowego lub jego aktywnego metabolitu. Prowadzi to do kumulacji obu leków i nasilenia ich działań niepożądanych.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR lub klirens kreatyniny
• diureza i bilans płynów
• stężenia minimalne aminoglikozydu
• słuch i równowaga (szum w uszach, zawroty głowy)
• elektrolity, w tym potas i magnez
• objawy neurotoksyczności przy acyklowirze i walacyklowirze (splątanie, drżenia)
• morfologia krwi przy walgancyklowirze
• białkomocz i glukozuria przy cydofowirze

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to ostre uszkodzenie nerek oraz wzrost stężenia leku przeciwwirusowego z nasileniem jego działań niepożądanych. Przy kumulacji acyklowiru lub walacyklowiru mogą wystąpić objawy neurologiczne, takie jak splątanie, pobudzenie, drżenie czy omamy, a przy kumulacji walgancyklowiru nasila się toksyczność dla szpiku. Najpoważniejsze skutki, łącznie z nieodwracalnym uszkodzeniem nerek, dotyczą cydofowiru. Ryzyko rośnie u osób starszych, odwodnionych, z przewlekłą chorobą nerek i przy dożylnym podawaniu leku przeciwwirusowego.

Mechanizm

NLPZ hamują syntezę prostaglandyn w nerkach, które podtrzymują przepływ krwi przez nerki i filtrację kłębuszkową, zwłaszcza przy odwodnieniu, niewydolności serca i w starszym wieku. Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe wydalane są głównie przez nerki w drodze filtracji i wydzielania kanalikowego, więc spadek filtracji prowadzi do ich kumulacji. Część z nich sama uszkadza nerki – acyklowir podany dożylnie może wytrącać się w kanalikach, a cydofowir uszkadza kanaliki proksymalne – dlatego działanie nefrotoksyczne obu grup się sumuje. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich ogólnoustrojowych NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego i wszystkich wymienionych leków przeciwwirusowych, a różni się jedynie nasileniem.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed leczeniem i w jego trakcie
• ilość oddawanego moczu i stan nawodnienia
• białko i glukoza w moczu przy cydofowirze
• objawy neurologiczne (splątanie, drżenie, omamy) przy acyklowirze i walacyklowirze
• morfologia krwi przy walgancyklowirze
• potas w surowicy u pacjentów z ryzykiem uszkodzenia nerek

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia nerek i kumulacji leku przeciwwirusowego. Nagromadzenie acyklowiru, także po walacyklowirze, może dawać objawy neurotoksyczne, takie jak splątanie, senność, drżenia, zaburzenia mowy i omamy, zwłaszcza u osób starszych. Nagromadzenie gancyklowiru po walgancyklowirze nasila jego toksyczność wobec szpiku, czyli neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość. W skojarzeniu z cydofowirem może dojść do ciężkiego, czasem nieodwracalnego uszkodzenia nerek z białkomoczem i cechami zespołu Fanconiego. Przy krótkim stosowaniu doustnych dawek przeciwbólowych NLPZ u osoby z prawidłową czynnością nerek i dobrym nawodnieniem ryzyko jest małe.

Mechanizm

NLPZ hamują cyklooksygenazę i zmniejszają syntezę prostaglandyn, które rozszerzają tętniczki doprowadzające kłębuszków nerkowych, przez co obniżają przepływ nerkowy i filtrację kłębuszkową. Ma to szczególne znaczenie przy odwodnieniu, niewydolności serca, marskości wątroby i u osób starszych. Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe są wydalane głównie przez nerki, a część z nich sama uszkadza nerki. Cydofowir uszkadza kanalik proksymalny. Acyklowir w dużych dawkach dożylnych może wytrącać się w kanalikach w postaci kryształów. Pogorszenie czynności nerek przez NLPZ zmniejsza klirens leku przeciwwirusowego, zwiększa jego stężenie i sumuje się z jego własnym działaniem nefrotoksycznym. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego, także dla deksketoprofenu i deksibuprofenu, mimo braku danych o ich parach. Nasilenie interakcji zależy od leku przeciwwirusowego. Najsilniejsza jest z cydofowirem, umiarkowana z dożylnym acyklowirem oraz z walacyklowirem i walgancyklowirem u osób z osłabioną czynnością nerek, a najsłabsza i głównie teoretyczna z remdesiwirem.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed leczeniem i w jego trakcie, zwłaszcza przy podaniu dożylnym, u osób starszych i z chorobą nerek
• stan nawodnienia i ilość oddawanego moczu
• białkomocz i glikozuria przed każdą dawką cydofowiru
• morfologia krwi z rozmazem przy walgancyklowirze
• objawy neurotoksyczne (splątanie, senność, drżenia, omamy) przy acyklowirze i walacyklowirze u osób starszych lub z osłabioną czynnością nerek
• ciśnienie tętnicze i obrzęki przy dłuższym stosowaniu NLPZ

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to ostre uszkodzenie nerek wynikające z sumowania się działania nefrotoksycznego obu leków. Wtórnie dochodzi do kumulacji obu leków. Kumulacja streptomycyny nasila ototoksyczność, czyli szum w uszach, niedosłuch i zawroty głowy. Kumulacja acyklowiru może dawać splątanie, drżenie i zaburzenia świadomości. Kumulacja gancyklowiru nasila leukopenię i trombocytopenię. Ryzyko jest największe przy cydofowirze i przy dożylnym acyklowirze, a najmniejsze przy doustnym acyklowirze lub walacyklowirze w zwykłych dawkach u osoby z prawidłową czynnością nerek.

Mechanizm

Streptomycyna gromadzi się w komórkach kanalika proksymalnego i może je uszkadzać. Przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy są wydalane głównie przez nerki i część z nich też działa nefrotoksycznie. Acyklowir, zwłaszcza podawany dożylnie, może wytrącać się w kanalikach. Cydofowir i w mniejszym stopniu remdesiwir uszkadzają kanaliki bezpośrednio. Pogorszenie czynności nerek przez jeden lek zmniejsza wydalanie drugiego. Wtedy rośnie stężenie streptomycyny, co zwiększa ryzyko uszkodzenia słuchu i błędnika, oraz stężenie leku przeciwwirusowego, co zwiększa ryzyko neurotoksyczności acyklowiru i mielotoksyczności gancyklowiru powstającego z walgancyklowiru.

Monitorować

• kreatynina i eGFR przed leczeniem i co 2–3 dni w trakcie skojarzenia
• diureza i stan nawodnienia
• stężenie minimalne streptomycyny
• słuch, szum w uszach, równowaga i zawroty głowy
• morfologia krwi przy walgancyklowirze
• stan neurologiczny (splątanie, drżenie) przy acyklowirze i walacyklowirze
• białkomocz i glukozuria przy cydofowirze

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkiej neutropenii z zakażeniami, także oportunistycznymi, a przy cydofowirze dodatkowo ryzyko uszkodzenia nerek. Przy remdesiwirze rośnie ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby. Pacjenci leczeni beksarotenem z powodu chłoniaka skóry z komórek T często mają już obniżoną odporność, więc skutki neutropenii mogą być u nich poważniejsze.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się toksyczności narządowej obu leków. Nie wynika z wpływu na stężenia leków. Beksaroten często powoduje leukopenię i neutropenię oraz zwiększa aktywność aminotransferaz. Walgancyklowir (prolek gancyklowiru) i cydofowir hamują szpik, zwłaszcza linię granulocytarną. Cydofowir jest ponadto silnie nefrotoksyczny, a uszkodzenie nerek nasila jego własną toksyczność hematologiczną. Remdesiwir zwiększa aktywność aminotransferaz, więc w jego przypadku sumuje się przede wszystkim działanie na wątrobę. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy przeciwwirusowej. Acyklowir i walacyklowir nie mają istotnej toksyczności szpikowej ani wątrobowej i nie wchodzą w tę interakcję.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza bezwzględna liczba neutrofilów
• aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny
• stężenie kreatyniny i eGFR
• białkomocz w badaniu ogólnym moczu (przy cydofowirze)
• objawy zakażenia, w tym gorączka

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to ostre uszkodzenie nerek albo pogorszenie przewlekłej choroby nerek z narastaniem kreatyniny i białkomoczem. Przy kumulacji leku przeciwwirusowego mogą wystąpić splątanie, drżenia i zaburzenia świadomości (acyklowir, walacyklowir) albo leukopenia, neutropenia i małopłytkowość (walgancyklowir, nasilane przez penicylaminę). Przy cydofowirze uszkodzenie nerek może być ciężkie i nieodwracalne.

Mechanizm

Oba leki mogą uszkadzać nerki, więc ich działanie nefrotoksyczne się sumuje. Penicylamina może wywołać białkomocz i kłębuszkowe zapalenie nerek. Przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy uszkadzają nerki w różnym stopniu: cydofowir silnie uszkadza kanaliki proksymalne, a acyklowir podany dożylnie w dużej dawce może wytrącać się w kanalikach. Wszystkie leki grupy A są wydalane głównie przez nerki. Gdy nerki pracują gorzej, lek przeciwwirusowy kumuluje się w organizmie i rośnie ryzyko jego działań niepożądanych. Przy acyklowirze i walacyklowirze są to głównie objawy neurologiczne, a przy walgancyklowirze uszkodzenie szpiku. Walgancyklowir i penicylamina mogą też addytywnie hamować czynność szpiku.

Monitorować

• kreatynina i eGFR przed leczeniem i w trakcie
• badanie ogólne moczu z oceną białkomoczu
• morfologia krwi z rozmazem (szczególnie przy walgancyklowirze)
• objawy neurologiczne: splątanie, drżenia, senność (acyklowir, walacyklowir)
• aminotransferazy (przy remdesiwirze)
• stan nawodnienia i diureza

Skutek kliniczny

Ryzyko ostrego uszkodzenia nerek, zwykle ujawniającego się w ciągu kilku dni po ekspozycji, ze wzrostem stężenia kreatyniny, białkomoczem lub wielomoczem. Wtórne kumulowanie się leku przeciwwirusowego może dać objawy neurotoksyczne (splątanie, drżenia, drgawki przy acyklowirze i walacyklowirze) albo zahamowanie szpiku (walgancyklowir). Ryzyko jest największe przy cydofowirze, dożylnym acyklowirze, odwodnieniu i już upośledzonej czynności nerek.

Mechanizm

Metoksyfluran jest metabolizowany do nieorganicznych jonów fluorkowych i kwasu szczawiowego, które w sposób zależny od dawki uszkadzają kanaliki nerkowe. Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe są wydalane głównie przez nerki, a część z nich sama działa nefrotoksycznie. Cydofowir silnie uszkadza kanalik proksymalny, acyklowir podawany dożylnie w dużych dawkach może wytrącać się w kanalikach, a remdesiwir zawiera nośnik kumulujący się przy niewydolności nerek. Skutkiem jest sumowanie się uszkodzenia nerek oraz wtórne zmniejszenie wydalania leku przeciwwirusowego, co zwiększa jego toksyczność ogólnoustrojową, np. neurotoksyczność acyklowiru lub mielotoksyczność walgancyklowiru. Interakcja dotyczy całej grupy leków przeciwwirusowych, ale z grupy leków przeciwbólowych tylko metoksyfluranu.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed leczeniem oraz w ciągu kilku dni po ekspozycji
• diureza i stan nawodnienia
• badanie ogólne moczu (białkomocz, glukozuria)
• objawy neurotoksyczne przy acyklowirze i walacyklowirze
• morfologia krwi przy walgancyklowirze
• aktywność aminotransferaz przy remdesiwirze

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia nerek. Kumulacja leku nukleozydowego nasila jego działania niepożądane zależne od stężenia, na przykład mielotoksyczność gancyklowiru albo objawy neurologiczne acyklowiru. Kumulacja foskarnetu nasila zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokalcemię, hipomagnezemię i hipokaliemię, które mogą prowadzić do drgawek i zaburzeń rytmu serca. Interakcja dotyczy całej grupy nukleozydów i nukleotydów, ale jej nasilenie zależy od nefrotoksyczności i dawki konkretnego leku. Najsilniejsza jest dla cydofowiru, a najsłabsza dla krótkiej kuracji remdesiwirem.

Mechanizm

Foskarnet uszkadza kanaliki nerkowe i obniża przesączanie kłębuszkowe. Leki przeciwwirusowe z grupy nukleozydów i nukleotydów (acyklowir, gancyklowir uwalniany z walgancyklowiru, acyklowir uwalniany z walacyklowiru, cydofowir oraz główny metabolit remdesiwiru) są wydalane głównie przez nerki. Pogorszenie czynności nerek przez foskarnet zmniejsza ich klirens i zwiększa ich stężenie we krwi. Część z nich sama działa nefrotoksycznie (cydofowir, acyklowir podawany dożylnie w dużych dawkach przez wytrącanie kryształów w kanalikach), co z kolei spowalnia wydalanie foskarnetu. Efekty uszkadzające nerki sumują się.

Monitorować

• kreatynina i eGFR przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej dwa razy w tygodniu w trakcie skojarzenia
• wapń zjonizowany, magnez, potas i fosforany
• diureza i bilans płynów
• badanie ogólne moczu (białkomocz, krwinkomocz, kryształy)
• morfologia krwi z rozmazem przy skojarzeniu z gancyklowirem lub walgancyklowirem
• objawy neurologiczne (splątanie, drżenia, drgawki)
• EKG przy zaburzeniach elektrolitowych

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to ostre uszkodzenie nerek z narastaniem kreatyniny, zmniejszeniem diurezy i zaburzeniami elektrolitowymi, zwłaszcza hipokaliemią i hipomagnezemią. Wtórna kumulacja leku przeciwwirusowego może powodować objawy neurotoksyczne (acyklowir, walacyklowir), nasiloną mielosupresję (walgancyklowir) albo trwałe uszkodzenie kanalików z białkomoczem, cukromoczem i kwasicą (cydofowir). Ryzyko jest największe przy dożylnym podaniu obu leków, odwodnieniu, wcześniejszej chorobie nerek i jednoczesnym stosowaniu innych leków nefrotoksycznych.

Mechanizm

Amfoterycyna uszkadza kanaliki nerkowe i zwęża naczynia doprowadzające kłębuszka, co obniża przesączanie kłębuszkowe i powoduje utratę potasu i magnezu. Wszystkie leki grupy A są wydalane głównie przez nerki, więc spadek czynności nerek prowadzi do ich kumulacji i nasilenia działań niepożądanych zależnych od stężenia. Część z nich sama działa nefrotoksycznie i ten efekt sumuje się z działaniem amfoterycyny. Acyklowir podany dożylnie może wytrącać się w kanalikach i wywołać nefropatię krystaliczną, cydofowir uszkadza kanaliki proksymalne, a gancyklowir powstający z walgancyklowiru po kumulacji silniej hamuje szpik. Remdesiwir słabo wpływa na nerki, ale jego nośnik (sulfobutyloeter beta cyklodekstryny) jest wydalany przez nerki i kumuluje się przy ich niewydolności. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, różni się tylko nasilenie zależne od własnej nefrotoksyczności leku przeciwwirusowego.

Monitorować

• kreatynina i eGFR przed leczeniem i regularnie w trakcie
• diureza i bilans płynów
• potas i magnez w surowicy
• fosforany, wodorowęglany, białko i glukoza w moczu przy cydofowirze
• morfologia krwi z płytkami przy walgancyklowirze
• objawy neurologiczne (splątanie, drżenie) przy acyklowirze i walacyklowirze
• aktywność aminotransferaz przy remdesiwirze

Skutek kliniczny

Możliwe ostre uszkodzenie nerek ze wzrostem kreatyniny i skąpomoczem. Kumulacja acyklowiru może dawać objawy neurotoksyczne, takie jak splątanie, drżenia, omamy i senność. Kumulacja gancyklowiru nasila toksyczność szpikową z leukopenią, neutropenią i małopłytkowością. Przy cydofowirze uszkodzenie nerek może być ciężkie i nieodwracalne.

Mechanizm

Koksyby hamują cyklooksygenazę 2 w nerce i zmniejszają powstawanie prostaglandyn rozszerzających tętniczkę doprowadzającą. U chorych z odwodnieniem, niewydolnością serca, przewlekłą chorobą nerek lub w podeszłym wieku obniża to przesączanie kłębuszkowe. Acyklowir, gancyklowir (z walacyklowiru i walgancyklowiru) oraz cydofowir są wydalane głównie przez nerki, więc spadek przesączania prowadzi do ich kumulacji. Wyższe stężenie acyklowiru sprzyja wytrącaniu się kryształów w kanalikach, a cydofowir bezpośrednio uszkadza kanalik bliższy. Dochodzi więc do sumowania się działania nefrotoksycznego obu leków. Mechanizm dotyczy wszystkich koksybów w podobnym stopniu.

Monitorować

• kreatynina i eGFR przed leczeniem i w trakcie
• diureza i stan nawodnienia
• objawy neurotoksyczności acyklowiru (splątanie, drżenia, senność)
• morfologia krwi przy walgancyklowirze
• białkomocz i kreatynina przed każdą dawką cydofowiru
• aminotransferazy przy remdesiwirze
• ciśnienie tętnicze i potas

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to ostre uszkodzenie nerek ze wzrostem kreatyniny, skąpomoczem, a w ciężkich przypadkach koniecznością dializ. Wtórna kumulacja leku przeciwwirusowego może dawać objawy jego toksyczności. Po acyklowirze i walacyklowirze są to splątanie, drżenia, pobudzenie i zaburzenia świadomości. Po walgancyklowirze jest to nasilenie mielosupresji z leukopenią, neutropenią i małopłytkowością. Po cydofowirze może wystąpić nieodwracalne uszkodzenie kanalików z białkomoczem i cechami zespołu Fanconiego.

Mechanizm

Dożylna immunoglobulina ludzka normalna może wywołać ostre uszkodzenie nerek. Odpowiadają za nie głównie nefroza osmotyczna po preparatach zawierających sacharozę oraz zwiększona lepkość krwi i obciążenie objętościowe. Nukleozydowe i nukleotydowe leki przeciwwirusowe są wydalane głównie przez nerki, a część z nich sama je uszkadza. Cydofowir działa toksycznie na kanaliki proksymalne, a dożylny acyklowir może wytrącać się w kanalikach w postaci kryształów. Interakcja jest wspólna dla całej klasy i ma dwa elementy. Pierwszy to sumowanie się działania nefrotoksycznego. Drugi to zmniejszone wydalanie leku przeciwwirusowego, gdy czynność nerek spada po immunoglobulinie, co prowadzi do jego kumulacji. Najsilniej dotyczy to cydofowiru, wyraźnie dożylnego acyklowiru, gancyklowiru podawanego jako walgancyklowir oraz dużych dawek walacyklowiru. Słabiej dotyczy remdesiwiru, którego metabolit i nośnik cyklodekstrynowy także są wydalane przez nerki.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed wlewem immunoglobuliny i w kolejnych dniach
• diureza i bilans płynów
• badanie ogólne moczu z oceną białkomoczu i glukozurii przy cydofowirze
• morfologia krwi z rozmazem przy walgancyklowirze
• objawy neurotoksyczności przy acyklowirze i walacyklowirze
• aktywność aminotransferaz przy remdesiwirze

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to ostre uszkodzenie nerek ze wzrostem stężenia kreatyniny i zmniejszeniem ilości moczu. Wtórnie rośnie stężenie leków wydalanych przez nerki, co nasila neurotoksyczność kolistymetatu, toksyczność neurologiczną acyklowiru oraz uszkodzenie szpiku przez walgancyklowir. Najcięższe i potencjalnie nieodwracalne uszkodzenie nerek grozi przy połączeniu z cydofowirem.

Mechanizm

Kolistymetat uszkadza komórki kanalików proksymalnych nerek, a większość nukleozydowych i nukleotydowych leków przeciwwirusowych także obciąża nerki – acyklowir i walacyklowir mogą wytrącać się w kanalikach, zwłaszcza przy dużych dawkach dożylnych i odwodnieniu, a cydofowir jest bezpośrednio toksyczny dla kanalików. Wszystkie te leki są wydalane głównie przez nerki, dlatego pogorszenie ich czynności spowalnia eliminację obu leków i dodatkowo zwiększa ich toksyczność. Remdesiwir sam w niewielkim stopniu uszkadza nerki, ale jego nośnik kumuluje się przy niewydolności nerek, a ostre uszkodzenie nerek wywołane kolistymetatem utrudnia jego bezpieczne podawanie.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed rozpoczęciem i regularnie w trakcie łączenia
• diureza i bilans płynów
• elektrolity, w tym potas i magnez
• badanie ogólne moczu z oceną białkomoczu i glukozurii
• morfologia krwi przy walgancyklowirze
• objawy neurologiczne – parestezje, splątanie, osłabienie mięśni

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to ostre uszkodzenie nerek, zwykle w ciągu kilku dni skojarzonego leczenia. Przy kumulacji leków przeciwwirusowych mogą pojawić się objawy neurotoksyczności acyklowiru, takie jak splątanie, drżenia, omamy lub zaburzenia świadomości. Kumulacja gancyklowiru grozi nasileniem mielosupresji. Kumulacja wankomycyny zwiększa ryzyko dalszego uszkodzenia nerek i ototoksyczności. Uszkodzenie jest zwykle odwracalne po odstawieniu i nawodnieniu, ale przy cydofowirze może być trwałe.

Mechanizm

Interakcja polega na sumowaniu się działania uszkadzającego nerki. Wankomycyna, w mniejszym stopniu teikoplanina, uszkadza nabłonek cewek proksymalnych przez stres oksydacyjny. Acyklowir podawany dożylnie w dużych dawkach może wytrącać się w kanalikach nerkowych w postaci kryształów. Cydofowir jest kumulowany w komórkach cewek i silnie je uszkadza. Wszystkie te leki są wydalane głównie przez nerki. Pogorszenie przesączania kłębuszkowego wywołane jednym z nich zwalnia eliminację drugiego. Rośnie wtedy stężenie wankomycyny, acyklowiru lub gancyklowiru, co dodatkowo nasila nefrotoksyczność i inne działania niepożądane, tworząc błędne koło. Interakcja nie dotyczy w podobnym stopniu wszystkich leków obu grup. Najsilniej wyrażona jest dla cydofowiru i wankomycyny, słabiej dla teikoplaniny, a praktycznie nie występuje przy dalbawancynie, oritawancynie i remdesiwirze.

Monitorować

• kreatynina i eGFR przed leczeniem i co 1–3 dni w trakcie
• diureza i bilans płynów
• stężenie wankomycyny we krwi
• białkomocz i badanie ogólne moczu przy cydofowirze
• morfologia z rozmazem przy walgancyklowirze
• objawy neurologiczne przy acyklowirze i walacyklowirze (splątanie, drżenia, omamy)
• słuch przy długim leczeniu wankomycyną