Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko działań niepożądanych zależnych od stężenia inhibitora ALK. Są to wydłużenie QT z groźnymi komorowymi zaburzeniami rytmu, bradykardia i blok przedsionkowo-komorowy, hepatotoksyczność, nasilone objawy żołądkowo-jelitowe i hiperglikemia (cerytynib), śródmiąższowe zapalenie płuc, wzrost CK i nadciśnienie (brygatynib), hiperlipidemia oraz zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (lorlatynib), a także zaburzenia widzenia (kryzotynib, nasilane przez worykonazol). Interakcja może prowadzić do przerwania leczenia onkologicznego z powodu toksyczności.

Mechanizm

Triazole hamują CYP3A4. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami, a flukonazol i izawukonazol umiarkowanymi, przy czym działanie flukonazolu silnie zależy od dawki. Itrakonazol i pozakonazol hamują także glikoproteinę P. Kryzotynib, cerytynib, brygatynib i lorlatynib są w dużej mierze eliminowane przez CYP3A4, więc ich stężenie we krwi rośnie^[1]. Dochodzi do tego składnik farmakodynamiczny. Większość triazoli, z wyjątkiem izawukonazolu, wydłuża odstęp QT, podobnie jak kryzotynib i cerytynib. Kryzotynib, cerytynib i brygatynib zwalniają rytm serca, a lorlatynib wydłuża odstęp PR. Zarówno triazole, jak i inhibitory ALK mogą uszkadzać wątrobę. Interakcja dotyczy wszystkich triazoli i wszystkich inhibitorów ALK z grupy z wyjątkiem alektynibu. Jej nasilenie jest największe przy silnych inhibitorach CYP3A4.

Monitorować

• EKG przed włączeniem triazolu i w trakcie leczenia skojarzonego (QTc, częstość rytmu, odstęp PR przy lorlatynibie)
• Stężenie potasu i magnezu w surowicy
• Aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny
• Glikemia przy cerytynibie
• Lipidogram przy lorlatynibie
• CK i ciśnienie tętnicze przy brygatynibie
• Nowe lub nasilone objawy oddechowe (kaszel, duszność)
• Nasilenie biegunki, nudności i wymiotów
• Zaburzenia widzenia i objawy neurologiczne lub psychiczne
• Stężenie triazolu we krwi przy worykonazolu, pozakonazolu i itrakonazolu, zwłaszcza przy lorlatynibie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko objawowej bradykardii, niedociśnienia, zawrotów głowy, omdleń i zaburzeń przewodzenia w sercu. Bradykardia sprzyja też groźnym arytmiom u chorych przyjmujących kryzotynib lub cerytynib, które mogą wydłużać odstęp QT. Przy guanfacynie z kryzotynibem lub cerytynibem nasila się również senność i spadek ciśnienia, a przy guanfacynie z lorlatynibem można spodziewać się słabszej kontroli ciśnienia lub objawów ADHD. Gwałtowne odstawienie klonidyny lub innego leku z tej grupy w odpowiedzi na bradykardię może wywołać nagły wzrost ciśnienia z odbicia.

Mechanizm

Wszystkie leki z obu grup zwalniają czynność serca, a interakcja jest wspólna dla całej klasy. Agoniści receptora imidazolinowego i receptora alfa-2 zmniejszają napięcie układu współczulnego, przez co zwalniają rytm serca i obniżają ciśnienie tętnicze. Inhibitory kinazy ALK często same wywołują bradykardię zatokową, a lorlatynib dodatkowo wydłuża przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Te działania się sumują. W przypadku guanfacyny dochodzi składowa farmakokinetyczna, bo guanfacyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4. Kryzotynib i cerytynib hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie guanfacyny. Lorlatynib indukuje CYP3A4 i może zmniejszać jej stężenie oraz skuteczność. Moksonidyna, rylmenidyna i klonidyna nie zależą istotnie od CYP3A4, więc u nich dominuje wyłącznie sumowanie działania na serce i ciśnienie.

Monitorować

• tętno spoczynkowe
• ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej
• EKG z oceną odstępów PR i QT
• elektrolity – potas i magnez
• objawy omdlenia, zawrotów głowy i nadmiernej senności
• skuteczność guanfacyny przy jednoczesnym stosowaniu lorlatynibu

Skutek kliniczny

Najważniejszy skutek to nasilona hipotonia ortostatyczna z zawrotami głowy, omdleniami i ryzykiem upadków, zwłaszcza u osób starszych. Przy jednoczesnej bradykardii wywołanej inhibitorem ALK te objawy mogą być cięższe. Mogą też nasilić się działania niepożądane alfa-adrenolityku, takie jak zaburzenia wytrysku po sylodosynie, uczucie zatkanego nosa i osłabienie. Alfuzosyna razem z kryzotynibem lub cerytynibem dodatkowo zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT. Lorlatynib może natomiast osłabić działanie alfa-adrenolityku, co objawia się nawrotem dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych.

Mechanizm

Tamsulosyna, sylodosyna i alfuzosyna są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Cerytynib silnie hamuje CYP3A4, a kryzotynib hamuje go umiarkowanie. Oba działają w sposób zależny od czasu, więc zwiększają stężenie tych alfa-adrenolityków i nasilają ich działanie rozszerzające naczynia. Niezależnie od farmakokinetyki inhibitory kinazy ALK zwalniają rytm serca, a kryzotynib i cerytynib wydłużają też odstęp QT. Sumuje się to z hipotonią ortostatyczną po alfa-adrenolitykach i z wpływem alfuzosyny na QT. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Najsilniej dotyczy cerytynibu i kryzotynibu z tamsulosyną, sylodosyną i alfuzosyną. Lorlatynib działa odwrotnie, bo indukuje CYP3A4.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• tętno (bradykardia)
• EKG z oceną odstępu QT przy alfuzosynie z kryzotynibem lub cerytynibem
• zawroty głowy, omdlenia i upadki
• elektrolity (potas, magnez) przy ryzyku wydłużenia QT
• nasilenie dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych przy lorlatynibie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, arytmii komorowej typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Może też dojść do istotnej bradykardii. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobie serca, starszym wieku i stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Hydroksychlorochina i chlorochina hamują kanały potasowe hERG i wydłużają repolaryzację komór, a przy długim stosowaniu mogą zaburzać przewodzenie w sercu. Kryzotynib i cerytynib także wydłużają odstęp QT i zwalniają rytm serca, więc oba efekty się sumują. Bradykardia dodatkowo sprzyja arytmii typu torsade de pointes. Cerytynib i w mniejszym stopniu kryzotynib hamują CYP3A4, który w części metabolizuje aminochinoliny, co może nieznacznie zwiększać ich stężenie. Ma to drugorzędne znaczenie wobec sumowania się działania na serce. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy B – alektynib, brygatynib i lorlatynib nie wydłużają istotnie QT, a ryzyko z nimi ogranicza się do zwolnienia rytmu i zaburzeń przewodzenia.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i okresowo w trakcie leczenia
• częstość rytmu serca i ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy omdleń, kołatania serca i zawrotów głowy
• odstęp PR i zaburzenia przewodzenia przy lorlatynibie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QTc, bradykardii i w rzadkich przypadkach groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy zaburzeniach elektrolitowych, chorobach serca, starszym wieku i przyjmowaniu innych leków wydłużających QT. Dotyczy to głównie kryzotynibu i cerytynibu. Dla brygatynibu, alektynibu i lorlatynibu ryzyko sumowania się wpływu na QT jest małe, choć leki te mogą zwalniać rytm serca lub zaburzać przewodzenie.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania wydłużającego odstęp QT. Analogi gonadoliberyny wywołują głęboką supresję androgenów, a niedobór testosteronu wydłuża repolaryzację komór. Dlatego ChPL tych leków zalecają ostrożność przy łączeniu z innymi lekami wydłużającymi QT. Kryzotynib i cerytynib same wydłużają odstęp QT w sposób zależny od stężenia i zwalniają czynność serca. Bradykardia dodatkowo sprzyja arytmii typu torsade de pointes. Nie stwierdza się istotnej interakcji farmakokinetycznej, bo analogi gonadoliberyny są peptydami rozkładanymi przez peptydazy i nie wpływają na CYP3A4 ani na transportery istotne dla inhibitorów ALK.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu, takie jak kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• przegląd pozostałych leków pod kątem wydłużania QT i działania bradykardizującego

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilenie kardiotoksyczności z ryzykiem bradykardii, zaburzeń przewodzenia, wydłużenia odstępu QT z groźnymi komorowymi zaburzeniami rytmu oraz pogorszenia czynności lewej komory aż do niewydolności serca. Ryzyko dotyczy także sytuacji, gdy inhibitor ALK włącza się po zakończonym leczeniu antracykliną, bo uszkodzenie mięśnia sercowego może się utrzymywać lub ujawnić z opóźnieniem. Przy kryzotynibie i cerytynibie dochodzi możliwy wzrost toksyczności samej antracykliny, w tym mielosupresji i zapalenia błon śluzowych. Nakładająca się hepatotoksyczność może utrudniać dawkowanie antracyklin, które wymagają redukcji dawki przy niewydolności wątroby.

Mechanizm

Wspólnym mechanizmem dla całej klasy jest addycja działania kardiotoksycznego. Antracykliny i antracenodiony uszkadzają mięsień sercowy w sposób zależny od dawki skumulowanej i mogą wywoływać zaburzenia rytmu oraz wydłużenie odstępu QT. Inhibitory kinazy ALK działają na układ przewodzący serca. Kryzotynib i cerytynib wydłużają odstęp QT i zwalniają rytm serca, alektynib i brygatynib powodują bradykardię, a lorlatynib wydłuża odstęp PR i może wywołać blok przedsionkowo-komorowy. Do tego dochodzi nakładanie się toksyczności wątrobowej i hematologicznej. U części par występuje dodatkowo składowa farmakokinetyczna. Cerytynib silnie, a kryzotynib umiarkowanie hamują CYP3A4 i mogą hamować glikoproteinę P, co może zwiększać ekspozycję na doksorubicynę, epirubicynę i idarubicynę. Lorlatynib indukuje CYP3A4 i może teoretycznie obniżać stężenie antracyklin metabolizowanych tą drogą. Składowa farmakokinetyczna różni się między lekami, ale ryzyko kardiologiczne jest wspólne dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• EKG z oceną odstępów QTc i PR oraz częstości rytmu przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii przed leczeniem i okresowo
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ciśnienie tętnicze i tętno
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy niewydolności serca, takie jak duszność, obrzęki i spadek tolerancji wysiłku

Skutek kliniczny

Przy enzalutamidzie lub apalutamidzie najważniejsze jest ryzyko zbyt niskiego stężenia inhibitora ALK i progresji raka płuca, w tym przerzutów do mózgu. Przy lorlatynibie dochodzi ryzyko uszkodzenia wątroby. Odstawienie enzalutamidu lub apalutamidu u pacjenta z dawką inhibitora ALK zwiększoną z powodu indukcji grozi z kolei objawami toksyczności. Niezależnie od rodzaju antyandrogenu połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia QT, zaburzeń rytmu i bradykardii, a przy flutamidzie, bikalutamidzie, cerytynibie i kryzotynibie także uszkodzenia wątroby. Jednoczesne leczenie dwóch nowotworów tymi lekami zdarza się rzadko, dlatego każde takie skojarzenie wymaga indywidualnej oceny onkologicznej.

Mechanizm

Główny mechanizm dotyczy enzalutamidu i apalutamidu. Są to silne induktory CYP3A4, a apalutamid indukuje także glikoproteinę P. Kryzotynib, cerytynib, brygatynib i lorlatynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc ich stężenie we krwi może spaść na tyle, że leczenie raka płuca traci skuteczność. Przy lorlatynibie skojarzenie z silnymi induktorami CYP3A4 wiązało się dodatkowo ze wzrostem aktywności aminotransferaz. Odwrotny, słabszy kierunek dotyczy cerytynibu i kryzotynibu, które hamują CYP3A4 i mogą podwyższać stężenie antyandrogenów metabolizowanych tym szlakiem. Wspólny dla całej klasy jest składnik farmakodynamiczny. Leczenie antyandrogenowe może wydłużać odstęp QT, a kryzotynib i cerytynib także wydłużają QT i zwalniają rytm serca. Brygatynib i alektynib powodują bradykardię, a lorlatynib może wydłużać odstęp PR. Flutamid, bikalutamid, cerytynib, kryzotynib i alektynib mogą uszkadzać wątrobę, więc działania hepatotoksyczne się sumują.

Monitorować

• EKG przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia – odstęp QTc, odstęp PR i częstość rytmu serca
• Stężenie potasu i magnezu we krwi
• Próby wątrobowe – ALT, AST i bilirubina, częściej na początku leczenia i przy flutamidzie, bikalutamidzie, cerytynibie lub kryzotynibie
• Tętno i ciśnienie tętnicze
• Odpowiedź na leczenie raka płuca w badaniach obrazowych, w tym ocena ośrodkowego układu nerwowego
• Kontrola PSA przy leczeniu raka prostaty, zwłaszcza przy darolutamidzie łączonym z lorlatynibem

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest spadek stężenia inhibitora ALK i ryzyko utraty kontroli nad rakiem płuca ALK-dodatnim, w tym progresji choroby lub przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. Skutek narasta stopniowo i może przez długi czas pozostać niezauważony. Przy lorlatynibie silne induktory CYP3A są w ChPL przeciwwskazane z powodu ryzyka hepatotoksyczności. Po odstawieniu barbituranu stężenie inhibitora ALK rośnie stopniowo przez kilka tygodni, co może nasilić jego działania niepożądane.

Mechanizm

Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się częściowo w fenobarbital, są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, przede wszystkim CYP3A4. Działają też na glikoproteinę P. Kryzotynib, brygatynib, cerytynib i lorlatynib są eliminowane głównie przez metabolizm zależny od CYP3A4. Indukcja przyspiesza ich rozkład i wyraźnie obniża stężenie we krwi. Interakcja jest wspólna dla obu barbituranów oraz dla wszystkich inhibitorów ALK z wyjątkiem alektynibu, u którego spadek stężenia związku macierzystego jest równoważony przez wzrost czynnego metabolitu. Przy lorlatynibie podawanym z silnym induktorem CYP3A opisano dodatkowo wzrost aktywności aminotransferaz, czyli ryzyko uszkodzenia wątroby, o niewyjaśnionym do końca mechanizmie.

Monitorować

• odpowiedź nowotworu na leczenie w badaniach obrazowych, z uwzględnieniem ośrodkowego układu nerwowego
• aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny, zwłaszcza przy lorlatynibie
• kontrola napadów padaczkowych podczas zamiany barbituranu na inny lek przeciwpadaczkowy
• działania niepożądane inhibitora ALK w tygodniach po odstawieniu barbituranu, w tym bradykardia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zaburzenia lipidowe zależnie od leku