Interakcje / Inhibitory kinazy BCR-ABL / Inhibitory kinazy BCR-ABL i leki przeciwarytmiczne klasy IC
Inhibitory kinazy BCR-ABL i leki przeciwarytmiczne klasy IC
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy BCR-ABL i leku przeciwarytmicznego klasy IC należy w miarę możliwości unikać tego połączenia, a jeśli jest konieczne, prowadzić je pod ścisłą kontrolą EKG i elektrolitów.
Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z grupy inhibitorów kinazy BCR-ABL i lek na arytmię, taki jak propafenon lub flekainid, upewnij się, że hematolog i kardiolog wiedzą o obu lekach, regularnie rób EKG i nie odstawiaj żadnego z nich na własną rękę.
Interakcja klasy Inhibitory kinazy BCR-ABL + leki przeciwarytmiczne klasy IC
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup.
Niekorzystna interakcjaInhibitory kinazy BCR-ABL+ Leki przeciwarytmiczne klasy IC klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy BCR-ABL i leku przeciwarytmicznego klasy IC należy w miarę możliwości unikać tego połączenia, a jeśli jest konieczne, prowadzić je pod ścisłą kontrolą EKG i elektrolitów.Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z grupy inhibitorów kinazy BCR-ABL i lek na arytmię, taki jak propafenon lub flekainid, upewnij się, że hematolog i kardiolog wiedzą o obu lekach, regularnie rób EKG i nie odstawiaj żadnego z nich na własną rękę.ChPL: nie sprawdzononieznanyteoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z grupy inhibitorów kinazy BCR-ABL i lek na arytmię, taki jak propafenon lub flekainid, upewnij się, że hematolog i kardiolog wiedzą o obu lekach, regularnie rób EKG i nie odstawiaj żadnego z nich na własną rękę.
Niektóre leki na przewlekłą białaczkę szpikową, na przykład nilotynib, dazatynib czy imatynib, mogą wpływać na rytm serca. Leki na arytmię, takie jak propafenon i flekainid, także zmieniają przewodzenie w sercu. Przyjmowane razem mogą zwiększać ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca, najbardziej przy nilotynibie. Lekarz może zalecić częstsze badanie EKG i kontrolę elektrolitów albo zmienić jeden z leków.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
- zawroty głowy lub uczucie zbliżającego się omdlenia
- omdlenie lub utrata przytomności
- duszność lub ból w klatce piersiowej
- bardzo wolne albo bardzo szybkie tętno
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- nieznany
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy BCR-ABL i leku przeciwarytmicznego klasy IC należy w miarę możliwości unikać tego połączenia, a jeśli jest konieczne, prowadzić je pod ścisłą kontrolą EKG i elektrolitów. Szczególnie należy unikać skojarzenia nilotynibu z propafenonem lub flekainidem, bo ChPL nilotynibu zaleca unikanie leków przeciwarytmicznych i innych leków wydłużających QT. Przed włączeniem leczenia trzeba wykonać EKG z oceną QTc i QRS, wyrównać potas i magnez oraz ocenić obecność strukturalnej choroby serca, która sama w sobie jest przeciwwskazaniem do leków klasy IC. Przy dazatynibie, imatynibie, bosutynibie, ponatynibie i asciminibie połączenie jest możliwe przy wskazaniach kardiologicznych, ale wymaga kontroli EKG po rozpoczęciu leczenia i po zmianie dawki. Przy imatynibie i nilotynibie trzeba liczyć się ze wzrostem stężenia leku klasy IC i rozważyć mniejszą dawkę propafenonu lub flekainidu. Decyzję o kontynuacji powinien podjąć hematolog wspólnie z kardiologiem.
Skutek kliniczny
Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko wydłużenia QT i QRS, komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, bloków przewodzenia, bradykardii, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy skojarzeniu z nilotynibem, a nasilają je hipokaliemia, hipomagnezemia, strukturalna choroba serca, niewydolność serca, podeszły wiek i inne leki wydłużające QT.
Mechanizm
Głównym mechanizmem jest addycyjne działanie proarytmiczne. Inhibitory kinazy BCR-ABL mogą wydłużać odstęp QT i wywoływać zaburzenia rytmu, a leki przeciwarytmiczne klasy IC zwalniają przewodzenie śródkomorowe, poszerzają zespół QRS, wtórnie wydłużają QT i same mają potencjał proarytmiczny. Efekt ten dotyczy całej klasy, ale jego siła jest różna – najsilniej wydłuża QT nilotynib, wyraźnie dazatynib, słabiej bosutynib, imatynib, ponatynib i asciminib. Dodatkowo część inhibitorów kinazy hamuje enzymy metabolizujące leki klasy IC. Nilotynib i imatynib hamują CYP3A4 i CYP2D6, przez co mogą zwiększać stężenie propafenonu i flekainidu, a asciminib i dazatynib hamują CYP3A4 w mniejszym stopniu, co ma znaczenie głównie dla propafenonu. Ponatynib i bosutynib nie wykazują istotnego klinicznie hamowania tych szlaków.
Monitorować
- EKG z oceną QTc i szerokości QRS przed włączeniem, po kilku dniach leczenia i po każdej zmianie dawki
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- objawy zaburzeń rytmu – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
- stężenie flekainidu w osoczu, jeśli jest dostępne
- czynność nerek u pacjentów leczonych flekainidem
- inne stosowane leki wydłużające QT lub hamujące CYP3A4 i CYP2D6
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65pacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują choroba strukturalna serca, zaburzenia elektrolitowe, pogorszona czynność nerek i wielolekowość, co zwiększa ryzyko proarytmii przy tym skojarzeniu. |
| eGFR ≤ 35leki przeciwarytmiczne klasy IC | ryzyko rośnie | Flekainid jest w dużej części wydalany przez nerki, więc przy upośledzonej czynności nerek jego stężenie rośnie, a ryzyko sumowania się działania proarytmicznego z inhibitorem kinazy BCR-ABL jest większe. Wymaga to zmniejszenia dawki flekainidu i częstszej kontroli EKG. Propafenonu ten modyfikator nie dotyczy. |
| Włączenie inhibitora kinazy BCR-ABL u pacjenta leczonego lekiem klasy ICkolejność włączenia · inhibitory kinazy BCR-ABL | inne zalecenie | Przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem kinazy BCR-ABL u pacjenta przyjmującego propafenon lub flekainid należy wykonać wyjściowe EKG, wyrównać elektrolity i skonsultować z kardiologiem możliwość zmiany leczenia przeciwarytmicznego, zwłaszcza gdy planowany jest nilotynib. |
Alkohol przy tych lekach
Inhibitory kinazy BCR-ABL a alkohol: brak opisu w bazie.
Leki przeciwarytmiczne klasy IC a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 63
Połączenie przeciwwskazaneBenzamidy+ Inhibitory kinazy BCR-ABL klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu benzamidu i inhibitora kinazy BCR-ABL należy ocenić ryzyko wydłużenia odstępu QT, a skojarzenie stosować tylko po wykonaniu EKG i wyrównaniu elektrolitów oraz pod kontrolą EKG w trakcie leczenia.Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy benzamidów i lek na białaczkę z grupy inhibitorów kinazy BCR-ABL, upewnij się, że obaj lekarze o tym wiedzą i że masz wykonywane EKG, a przy kołataniu serca, zawrotach głowy lub omdleniu natychmiast skontaktuj się z lekarzem.ChPL: przeciwwskazaneopóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy benzamidów i lek na białaczkę z grupy inhibitorów kinazy BCR-ABL, upewnij się, że obaj lekarze o tym wiedzą i że masz wykonywane EKG, a przy kołataniu serca, zawrotach głowy lub omdleniu natychmiast skontaktuj się z lekarzem.
Leki takie jak amisulpryd, sulpiryd i tiapryd oraz niektóre leki na białaczkę, na przykład nilotynib, dazatynib czy bosutynib, mogą zaburzać rytm serca. Przyjmowane razem mogą to działanie nasilać i rzadko wywołać groźną arytmię. Ryzyko rośnie przy biegunce, wymiotach, niskim poziomie potasu lub chorobach serca i nerek. Imatynib i ponatynib działają na rytm serca znacznie słabiej.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
- nagłe zawroty głowy
- omdlenie lub uczucie bliskie omdlenia
- duszność lub ból w klatce piersiowej
- uporczywa biegunka lub wymioty
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu benzamidu i inhibitora kinazy BCR-ABL należy ocenić ryzyko wydłużenia odstępu QT, a skojarzenie stosować tylko po wykonaniu EKG i wyrównaniu elektrolitów oraz pod kontrolą EKG w trakcie leczenia. Skojarzenia amisulprydu z nilotynibem najlepiej unikać i rozważyć lek przeciwpsychotyczny o małym wpływie na QT. Przy dazatynibie, bosutynibie i asciminibie należy wykonać EKG przed włączeniem leku i po osiągnięciu stanu stacjonarnego oraz regularnie kontrolować potas i magnez[1]. U chorych z niewydolnością nerek dawkę benzamidu trzeba dostosować do klirensu kreatyniny, bo kumulacja leku nasila ryzyko arytmii. Należy unikać dokładania kolejnych leków wydłużających QT. Imatynib i ponatynib nie wymagają tak ścisłego nadzoru, ale nadal warto kontrolować elektrolity.
Skutek kliniczny
Wydłużenie odstępu QTc z ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy skojarzeniu amisulprydu z nilotynibem oraz u chorych z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak zaburzenia elektrolitowe, bradykardia, choroba serca czy niewydolność nerek.
Mechanizm
Benzamidy (amisulpryd, sulpiryd, tiapryd) blokują kanały potasowe hERG i wydłużają repolaryzację komór zależnie od stężenia. Najsilniej działa amisulpryd. Część inhibitorów kinazy BCR-ABL, przede wszystkim nilotynib, a w mniejszym stopniu dazatynib, bosutynib i asciminib, również wydłuża odstęp QT[1]. Efekty te sumują się i zwiększają ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointes. Inhibitory kinazy BCR-ABL mogą dodatkowo wywoływać biegunkę, wymioty i hipokaliemię lub hipomagnezemię, które nasilają ryzyko arytmii. Benzamidy są wydalane głównie przez nerki w postaci niezmienionej i nie są metabolizowane przez CYP3A4, dlatego nie występuje istotna interakcja farmakokinetyczna z tą grupą. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy wszystkich benzamidów, ale wśród inhibitorów kinazy BCR-ABL imatynib i ponatynib mają znikomy wpływ na QT.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem skojarzenia, po osiągnięciu stanu stacjonarnego i po każdej zmianie dawki
- stężenie potasu i magnezu w surowicy, zwłaszcza przy biegunce lub wymiotach
- częstość rytmu serca – bradykardia zwiększa ryzyko torsade de pointes
- czynność nerek (eGFR) ze względu na nerkowe wydalanie benzamidów
- objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
Kiedy ocena się zmienia
| eGFR ≤ 60benzamidy | ryzyko rośnie | Benzamidy są wydalane przez nerki w postaci niezmienionej, więc przy obniżonym eGFR ich stężenie rośnie i nasila się wpływ na QT. Wymagana jest redukcja dawki benzamidu według ChPL i częstsza kontrola EKG. |
| Duża dawka przeciwpsychotyczna amisulprydudawka · benzamidy | ryzyko rośnie | Wydłużenie QT przez amisulpryd zależy od dawki, dlatego przy dużych dawkach stosowanych w psychozach skojarzenie z nilotynibem, dazatynibem lub bosutynibem jest szczególnie ryzykowne i należy go unikać. |
| wiek ≥ 65pacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częstsze są choroby serca, bradykardia, zaburzenia elektrolitowe i pogorszona czynność nerek, co zwiększa ryzyko torsade de pointes przy tym skojarzeniu. |
Źródła
- Binzaid AA, Baqal OJ, Soheib M, Al Nahedh M, Samarkandi HH, Aljurf M. Cardiovascular Toxicity Associated With Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy In Chronic Myeloid Leukemia. Gulf J Oncolog. 2021;1(37):79-84. PMID: 35152199.
Połączenie przeciwwskazaneButyrofenony+ Inhibitory kinazy BCR-ABL klasaW czasie leczenia inhibitorem kinazy BCR-ABL wydłużającym odstęp QT należy unikać haloperydolu, a jeśli jego podanie jest niezbędne, decyzję podejmuje lekarz po ocenie EKG oraz wyrównaniu stężenia potasu i magnezu.Nie zaczynaj brać haloperydolu w czasie leczenia lekiem na białaczkę bez rozmowy z lekarzem prowadzącym, a jeśli już bierzesz oba leki, niczego nie odstawiaj samodzielnie i poproś lekarza o kontrolę EKG.ChPL: nie sprawdzonoopóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie zaczynaj brać haloperydolu w czasie leczenia lekiem na białaczkę bez rozmowy z lekarzem prowadzącym, a jeśli już bierzesz oba leki, niczego nie odstawiaj samodzielnie i poproś lekarza o kontrolę EKG.
Haloperydol oraz niektóre leki na przewlekłą białaczkę szpikową, na przykład nilotynib, dazatynib i bosutynib, mogą zaburzać rytm serca, a razem robią to silniej. W rzadkich przypadkach może to prowadzić do groźnej arytmii i utraty przytomności. Imatynib mniej wpływa na serce, ale może zwiększać ilość haloperydolu we krwi i nasilać jego działania niepożądane, takie jak senność czy drżenie. Ryzyko rośnie przy biegunce i wymiotach, bo organizm traci wtedy potas i magnez.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca albo nierówne bicie serca
- omdlenie lub nagłe zasłabnięcie
- silne zawroty głowy
- duszność albo ból w klatce piersiowej
- sztywność mięśni, drżenie lub mimowolne ruchy
- nadmierna senność
- biegunka lub wymioty trwające dłużej niż dobę
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
W czasie leczenia inhibitorem kinazy BCR-ABL wydłużającym odstęp QT należy unikać haloperydolu, a jeśli jego podanie jest niezbędne, decyzję podejmuje lekarz po ocenie EKG oraz wyrównaniu stężenia potasu i magnezu. Przeciwwskazanie wynika z ChPL haloperydolu, który wyklucza jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT. Dotyczy to nilotynibu, dazatynibu, bosutynibu i asciminibu, przy czym nilotynib niesie największe ryzyko, ponieważ działa przez oba mechanizmy. Gdy leczenia przeciwpsychotycznego nie można odroczyć, lepiej wybrać lek o mniejszym wpływie na odstęp QT. Gdy haloperydol musi zostać podany, należy użyć najmniejszej skutecznej dawki, unikać drogi dożylnej i kontrolować EKG w trakcie leczenia. Przy imatynibie połączenie jest dopuszczalne, ale trzeba obserwować objawy przedawkowania haloperydolu i rozważyć mniejszą dawkę. Przy ponatynibie zaleca się wyjściowe EKG i ostrożność u chorych z chorobami serca.
Skutek kliniczny
Najgroźniejszym skutkiem jest nadmierne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Wzrost stężenia haloperydolu może też nasilać objawy pozapiramidowe, sedację i niedociśnienie. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobach serca i u osób starszych. Biegunka i wymioty, częste w czasie leczenia inhibitorami kinazy BCR-ABL, sprzyjają zaburzeniom elektrolitowym.
Mechanizm
Haloperydol wydłuża odstęp QT przez blokowanie kanałów potasowych hERG w mięśniu sercowym. Nilotynib, dazatynib, bosutynib i asciminib również wydłużają odstęp QT, dlatego te działania się sumują. Nilotynib i w mniejszym stopniu dazatynib hamują CYP3A4, który razem z CYP2D6 metabolizuje haloperydol, co może dodatkowo zwiększać jego stężenie. Imatynib nie wydłuża istotnie odstępu QT, ale hamuje CYP3A4 i CYP2D6, więc działa głównie przez wzrost stężenia haloperydolu. Ponatynib nie wydłuża istotnie odstępu QT, ale ma własne działanie kardiotoksyczne.
Monitorować
- EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i w trakcie jednoczesnego leczenia
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- częstość i miarowość rytmu serca
- objawy pozapiramidowe (drżenie, sztywność, niepokój ruchowy)
- nadmierna senność i niedociśnienie
- biegunka i wymioty jako przyczyna zaburzeń elektrolitowych
Kiedy ocena się zmienia
| Dożylnadroga podania · butyrofenony | ryzyko rośnie | Haloperydol podany dożylnie wiąże się z największym ryzykiem wydłużenia odstępu QT i torsade de pointes. Przy takim podaniu konieczne jest ciągłe monitorowanie EKG. |
| Duża dawka lub szybkie zwiększanie dawkidawka · butyrofenony | ryzyko rośnie | Wpływ haloperydolu na odstęp QT zależy od dawki i stężenia. Duże dawki w połączeniu z inhibitorem kinazy BCR-ABL hamującym jego metabolizm szczególnie zwiększają ryzyko. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częstsze są choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i nadwrażliwość na działania niepożądane haloperydolu, co zwiększa ryzyko arytmii i objawów pozapiramidowych. |
| Inhibitor kinazy BCR-ABL dołączany do stałego leczenia haloperydolemkolejność włączenia · inhibitory kinazy BCR-ABL | inne zalecenie | Gdy inhibitor kinazy BCR-ABL jest włączany u pacjenta przewlekle leczonego haloperydolem, hematolog i psychiatra powinni wspólnie rozważyć zmianę leku przeciwpsychotycznego przed rozpoczęciem terapii. Jeśli nie jest to możliwe, potrzebne są EKG wyjściowe i kontrolne oraz ocena działań niepożądanych haloperydolu w pierwszych tygodniach. |
Połączenie przeciwwskazaneLeki przeciwarytmiczne klasy IC+ Inhibitory proteazy klasaNie należy łączyć leku przeciwarytmicznego klasy IC z inhibitorem proteazy, zwłaszcza wzmacnianym rytonawirem.Nie przyjmuj leku na zaburzenia rytmu serca, takiego jak propafenon lub flekainid, razem z lekiem na HIV z grupy inhibitorów proteazy i jak najszybciej powiedz o obu lekach lekarzowi, który ustali bezpieczne leczenie.ChPL: nie sprawdzonoszybki (godziny)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie przyjmuj leku na zaburzenia rytmu serca, takiego jak propafenon lub flekainid, razem z lekiem na HIV z grupy inhibitorów proteazy i jak najszybciej powiedz o obu lekach lekarzowi, który ustali bezpieczne leczenie.
Niektóre leki stosowane w zakażeniu HIV, na przykład rytonawir, darunawir czy atazanawir, spowalniają usuwanie z organizmu leków na zaburzenia rytmu serca, takich jak propafenon i flekainid. Lek na serce gromadzi się wtedy we krwi i może zamiast pomagać wywołać groźne, a nawet zagrażające życiu zaburzenia rytmu. Dotyczy to wszystkich leków z obu tych grup. Tych leków zwykle nie wolno przyjmować razem.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
- bardzo wolne albo bardzo szybkie tętno
- zawroty głowy lub uczucie zbliżającego się omdlenia
- omdlenie
- duszność lub ból w klatce piersiowej
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PD – sumowanie
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Nie należy łączyć leku przeciwarytmicznego klasy IC z inhibitorem proteazy, zwłaszcza wzmacnianym rytonawirem. Połączenie flekainidu lub propafenonu z rytonawirem, sakwinawirem, typranawirem i fosamprenawirem jest ujęte w przeciwwskazaniach ChPL. Atazanawir i darunawir podaje się zwykle z rytonawirem lub kobicystatem, więc obowiązuje to samo ograniczenie. U pacjenta z HIV wymagającego leczenia przeciwarytmicznego trzeba rozważyć zmianę leczenia przeciwwirusowego na schemat bez wzmacniacza farmakokinetycznego. Inną możliwością jest wybór innej strategii kontroli rytmu lub częstości rytmu serca we współpracy z kardiologiem i lekarzem prowadzącym leczenie HIV. Jeśli połączenia nie da się uniknąć, potrzebne są ścisły nadzór kardiologiczny, kontrola EKG oraz oznaczanie stężenia flekainidu, o ile jest dostępne. Hamujące działanie rytonawiru utrzymuje się przez kilka dni po jego odstawieniu, więc leku klasy IC nie należy włączać bezpośrednio po przerwaniu terapii inhibitorem proteazy.
Skutek kliniczny
Wzrost stężenia propafenonu lub flekainidu zwiększa ryzyko działania proarytmicznego. Mogą wystąpić bloki przewodzenia, poszerzenie zespołu QRS, bradykardia, częstoskurcz komorowy, migotanie komór i nagły zgon sercowy. Ryzyko rośnie u osób ze strukturalną chorobą serca, niewydolnością serca, zaburzeniami elektrolitowymi i upośledzoną czynnością nerek. Przy propafenonie nasila się też działanie beta-adrenolityczne, co może prowadzić do bradykardii i spadku ciśnienia.
Mechanizm
Inhibitory proteazy, zwłaszcza w schematach wzmacnianych rytonawirem, silnie hamują enzymy wątrobowe CYP3A4 i CYP2D6. Te enzymy odpowiadają za rozkład propafenonu i flekainidu. Zahamowanie metabolizmu powoduje wzrost stężenia leku przeciwarytmicznego klasy IC we krwi. Leki te mają wąski indeks terapeutyczny, więc nawet umiarkowany wzrost stężenia może być niebezpieczny. Rytonawir jest najsilniejszym inhibitorem w tej grupie. Ponieważ pozostałe inhibitory proteazy (darunawir, atazanawir, fosamprenawir, sakwinawir, typranawir) stosuje się w praktyce razem z rytonawirem lub kobicystatem, interakcja dotyczy całej klasy. Mechanizm farmakokinetyczny nakłada się na działanie farmakodynamiczne. Sakwinawir wydłuża odstępy PR i QT, a atazanawir wydłuża odstęp PR. Leki klasy IC wydłużają PR i poszerzają zespół QRS, przez co zaburzenia przewodzenia się sumują.
Monitorować
- EKG z oceną odstępu PR, szerokości zespołu QRS i odstępu QT
- częstość rytmu serca i ciśnienie tętnicze
- stężenie flekainidu we krwi, jeśli oznaczenie jest dostępne
- stężenie potasu i magnezu
- czynność nerek przy stosowaniu flekainidu
- objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie inhibitora proteazy z rytonawiremodstep · inhibitory proteazy | inne zalecenie | Hamowanie enzymów przez rytonawir ustępuje stopniowo przez kilka dni po odstawieniu, więc lek klasy IC należy włączać z opóźnieniem i pod kontrolą EKG. |
| eGFR ≤ 35pacjent | ryzyko rośnie | Flekainid jest w znacznej części wydalany przez nerki, dlatego upośledzona czynność nerek dodatkowo zwiększa jego stężenie i nasila ryzyko działania proarytmicznego przy zahamowanym metabolizmie wątrobowym. |
Połączenie przeciwwskazaneLeki przeciwarytmiczne klasy III+ Leki przeciwarytmiczne klasy IC klasaNie należy łączyć leku przeciwarytmicznego klasy III z lekiem przeciwarytmicznym klasy IC poza wyjątkowymi sytuacjami, w których kardiolog świadomie zaplanuje takie leczenie i zapewni ścisłe monitorowanie EKG.Nie łącz leku na arytmię z grupy amiodaronu z lekiem z grupy propafenonu bez wyraźnego zalecenia kardiologa, a jeśli dostałeś oba leki, zapytaj lekarza lub farmaceutę, czy na pewno możesz je przyjmować razem.ChPL: nie sprawdzonoopóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie łącz leku na arytmię z grupy amiodaronu z lekiem z grupy propafenonu bez wyraźnego zalecenia kardiologa, a jeśli dostałeś oba leki, zapytaj lekarza lub farmaceutę, czy na pewno możesz je przyjmować razem.
Leki na zaburzenia rytmu serca, takie jak amiodaron i dronedaron, przyjmowane razem z propafenonem albo flekainidem mogą zbyt silnie działać na serce. Pierwsze leki spowalniają usuwanie drugich z organizmu, przez co ich ilość we krwi rośnie. Oba rodzaje leków dodatkowo wzmacniają nawzajem swoje działanie, co może wywołać groźne zaburzenia rytmu, bardzo wolne tętno albo omdlenie. Po odstawieniu amiodaronu jego działanie utrzymuje się jeszcze przez wiele tygodni.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- omdlenie albo uczucie, że zaraz zemdlejesz
- kołatanie serca, bardzo szybkie albo nierówne bicie serca
- bardzo wolne tętno
- silne zawroty głowy
- ból w klatce piersiowej
- nasilona duszność albo obrzęki nóg
- zaburzenia widzenia
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Nie należy łączyć leku przeciwarytmicznego klasy III z lekiem przeciwarytmicznym klasy IC poza wyjątkowymi sytuacjami, w których kardiolog świadomie zaplanuje takie leczenie i zapewni ścisłe monitorowanie EKG. Dronedaron jest w ChPL przeciwwskazany z lekami przeciwarytmicznymi klasy I, a więc także z propafenonem i flekainidem. Jeśli zmienia się dronedaron na lek klasy IC, nie wolno podawać obu leków jednocześnie. Amiodaron z flekainidem lub propafenonem dopuszcza się wyłącznie pod nadzorem specjalisty. W takim przypadku dawkę leku klasy IC trzeba wyraźnie zmniejszyć, a stężenie flekainidu oznaczać, jeśli jest to możliwe. Przy zamianie amiodaronu na lek klasy IC trzeba pamiętać, że interakcja utrzymuje się przez długi czas po odstawieniu amiodaronu. Przed włączeniem i w trakcie leczenia należy wyrównać stężenia potasu i magnezu.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu komorowego, migotania komór i torsades de pointes. Może też wywołać ciężką bradykardię, bloki przedsionkowo-komorowe i śródkomorowe oraz zaostrzenie niewydolności serca. Objawy toksyczności flekainidu lub propafenonu mogą obejmować także zawroty głowy, zaburzenia widzenia i omdlenia.
Mechanizm
Leku przeciwarytmicznego klasy III nie należy łączyć z lekiem klasy IC, ponieważ interakcja dotyczy całej klasy i wynika z dwóch mechanizmów działających jednocześnie. Amiodaron i dronedaron hamują CYP2D6 i CYP3A4, czyli enzymy, które metabolizują propafenon i flekainid. Prowadzi to do wzrostu stężenia leku klasy IC we krwi. Mechanizm farmakokinetyczny jest najsilniej udokumentowany dla amiodaronu z flekainidem. Do tego dochodzi addycja farmakodynamiczna. Oba rodzaje leków zwalniają przewodzenie w sercu, wydłużają odstępy PR i QRS, osłabiają kurczliwość mięśnia sercowego i mają działanie proarytmiczne. Leki klasy III dodatkowo wydłużają odstęp QT. Amiodaron ma bardzo długi okres półtrwania, dlatego jego działanie hamujące enzymy utrzymuje się przez wiele tygodni po odstawieniu.
Monitorować
- EKG z oceną odstępów PR, QRS i QT przed włączeniem i po każdej zmianie dawki
- częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze
- stężenie flekainidu w surowicy, jeśli oznaczenie jest dostępne
- stężenie potasu i magnezu
- objawy niewydolności serca, takie jak duszność i obrzęki
- czynność nerek przy stosowaniu flekainidu
Kiedy ocena się zmienia
| Kilka miesięcy od odstawienia amiodaronuodstep · leki przeciwarytmiczne klasy III | inne zalecenie | Amiodaron ma bardzo długi okres półtrwania, dlatego hamowanie metabolizmu i działanie elektrofizjologiczne utrzymują się przez wiele tygodni po jego odstawieniu. Przy zamianie amiodaronu na propafenon lub flekainid należy zaczynać od małej dawki leku klasy IC i kontrolować EKG. |
| ObniżonyeGFR · leki przeciwarytmiczne klasy IC | ryzyko rośnie | Flekainid jest w dużej części wydalany przez nerki, dlatego przy niewydolności nerek jego stężenie wzrasta dodatkowo. W połączeniu z lekiem klasy III ryzyko toksyczności jest wtedy jeszcze większe. |
Niekorzystna interakcjaFluorochinolony+ Inhibitory kinazy BCR-ABL klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu fluorochinolonu i inhibitora kinazy BCR-ABL lepiej wybrać antybiotyk, który nie wydłuża odstępu QT, a jeśli fluorochinolon jest konieczny, trzeba wykonać EKG przed włączeniem i w trakcie leczenia oraz wyrównać stężenie potasu i magnezu.Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z tej grupy, a lekarz chce przepisać ci antybiotyk z grupy fluorochinolonów, powiedz mu o tym, bo może zlecić EKG albo wybrać inny antybiotyk.ChPL: niezalecaneszybki (godziny)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z tej grupy, a lekarz chce przepisać ci antybiotyk z grupy fluorochinolonów, powiedz mu o tym, bo może zlecić EKG albo wybrać inny antybiotyk.
Niektóre antybiotyki z grupy fluorochinolonów, takie jak cyprofloksacyna czy lewofloksacyna, oraz część leków stosowanych w przewlekłej białaczce szpikowej, takich jak nilotynib czy bosutynib, mogą zaburzać rytm serca. Przyjmowane razem nasilają to działanie, a cyprofloksacyna może dodatkowo zwiększać ilość leku przeciwbiałaczkowego w organizmie. Rzadko prowadzi to do groźnych zaburzeń rytmu i omdleń. Imatynib, asciminib i delafloksacyna praktycznie nie powodują tego problemu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
- zawroty głowy albo uczucie, że zaraz zemdlejesz
- omdlenie lub krótka utrata przytomności
- nagła duszność albo ból w klatce piersiowej
- nasilona biegunka lub silne nudności podczas przyjmowania antybiotyku
- ChPL
- niezalecane
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu fluorochinolonu i inhibitora kinazy BCR-ABL lepiej wybrać antybiotyk, który nie wydłuża odstępu QT, a jeśli fluorochinolon jest konieczny, trzeba wykonać EKG przed włączeniem i w trakcie leczenia oraz wyrównać stężenie potasu i magnezu. Połączenia z nilotynibem należy unikać, a gdy nie ma alternatywy, rozważyć przerwę w nilotynibie na czas antybiotykoterapii po konsultacji z hematologiem. Cyprofloksacyny nie należy łączyć z bosutynibem, a jeśli jest to nieuniknione, trzeba ściśle obserwować działania niepożądane bosutynibu i rozważyć zmniejszenie jego dawki. Przy dazatynibie i ponatynibie wystarcza zwykle kontrola EKG i elektrolitów, z większą ostrożnością przy cyprofloksacynie niż przy lewofloksacynie. Należy unikać dokładania kolejnych leków wydłużających QT i leków powodujących utratę potasu. Delafloksacyna, imatynib i asciminib nie wymagają szczególnego postępowania z powodu tej interakcji.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe dla nilotynibu, który sam w sobie wyraźnie wydłuża QT, oraz dla połączeń z cyprofloksacyną, gdzie do efektu na QT dochodzi wzrost stężenia inhibitora kinazy. Przy bosutynibie i cyprofloksacynie wzrost ekspozycji może dodatkowo nasilać biegunkę, nudności i hepatotoksyczność[1].
Mechanizm
Głównym mechanizmem wspólnym dla klasy jest addycyjne wydłużenie odstępu QT, ponieważ fluorochinolony blokują kanał potasowy hERG, a większość inhibitorów kinazy BCR-ABL – zwłaszcza nilotynib, a w mniejszym stopniu dazatynib, bosutynib i ponatynib – również opóźnia repolaryzację komór. Dodatkowo cyprofloksacyna i w mniejszym stopniu norfloksacyna hamują CYP3A4, przez który metabolizowane są nilotynib, bosutynib, dazatynib i ponatynib, co może zwiększać ich stężenie i tym samym nasilać zarówno wpływ na QT, jak i inne działania niepożądane[1]. Lewofloksacyna nie hamuje CYP3A4, więc w jej przypadku interakcja ma wyłącznie charakter farmakodynamiczny[2].
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed włączeniem fluorochinolonu i po kilku dniach leczenia
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- objawy zaburzeń rytmu serca, takie jak kołatanie serca, zawroty głowy i omdlenia
- przy połączeniu z cyprofloksacyną – działania niepożądane inhibitora kinazy, zwłaszcza biegunka, nudności i aktywność aminotransferaz
- czynność nerek, ponieważ od niej zależy ekspozycja na lewofloksacynę i cyprofloksacynę
Kiedy ocena się zmienia
| Miejscowa (krople do oczu lub uszu)droga podania · fluorochinolony | interakcja nie dotyczy | Fluorochinolony stosowane miejscowo do oka lub ucha osiągają pomijalne stężenia ogólnoustrojowe, więc nie wydłużają QT i nie hamują CYP3A4 w stopniu istotnym klinicznie. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i pogorszona czynność nerek, co zwiększa ryzyko wydłużenia QT przy tym połączeniu. |
| eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m²fluorochinolony | ryzyko rośnie | Lewofloksacyna i w mniejszym stopniu cyprofloksacyna są wydalane przez nerki, więc przy upośledzonej czynności nerek bez dostosowania dawki rośnie ich stężenie i wpływ na QT. |
| Włączenie cyprofloksacyny lub norfloksacyny u pacjenta leczonego bosutynibem lub nilotynibemkolejność włączenia · inhibitory kinazy BCR-ABL | inne zalecenie | Dołączenie fluorochinolonu hamującego CYP3A4 do stabilnej dawki bosutynibu lub nilotynibu podnosi ich stężenie w ciągu kilku dni, dlatego w tej sytuacji należy preferować lewofloksacynę lub antybiotyk spoza klasy, a przy braku alternatywy rozważyć czasową modyfikację leczenia inhibitorem kinazy z hematologiem. |
Źródła
- Hsyu PH, Pignataro DS, Matschke K. Effect of aprepitant, a moderate CYP3A4 inhibitor, on bosutinib exposure in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2016;73(1):49-56. doi: 10.1007/s00228-016-2108-z. PMID: 27718000.
- Szałek E, Karbownik A, Grabowski T, Sobańska K, Wolc A, Grześkowiak E. Pharmacokinetics of sunitinib in combination with fluoroquinolones in rabbit model. Pharmacol Rep. 2013;65(5):1383-90. doi: 10.1016/s1734-1140(13)71497-x. PMID: 24399735.
Niekorzystna interakcjaInhibitory pompy protonowej+ Inhibitory kinazy BCR-ABL klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu inhibitora pompy protonowej i inhibitora kinazy BCR-ABL wrażliwego na pH żołądka należy unikać przewlekłego podawania inhibitora pompy protonowej i rozważyć inne leczenie objawów nadkwaśności.Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z tej grupy, nie zaczynaj samodzielnie stosować leków na zgagę takich jak pantoprazol czy omeprazol i zapytaj lekarza lub farmaceutę o bezpieczny sposób łagodzenia objawów.ChPL: niezalecaneopóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z tej grupy, nie zaczynaj samodzielnie stosować leków na zgagę takich jak pantoprazol czy omeprazol i zapytaj lekarza lub farmaceutę o bezpieczny sposób łagodzenia objawów.
Leki na zgagę i nadkwaśność z grupy inhibitorów pompy protonowej, na przykład pantoprazol, omeprazol czy ezomeprazol, zmniejszają ilość kwasu w żołądku. Niektóre leki na białaczkę, przede wszystkim dazatynib i bosutynib, potrzebują kwaśnego środowiska, aby dobrze się wchłonąć, więc przy takim połączeniu mogą działać słabiej. Osłabienia leczenia nie da się odczuć, a może ono zmniejszyć kontrolę choroby. Imatynibu, nilotynibu, ponatynibu i asciminibu ten problem w praktyce nie dotyczy.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- nawracające lub nasilające się zmęczenie i osłabienie
- częstsze infekcje, gorączka bez wyraźnej przyczyny
- łatwe powstawanie siniaków lub krwawienia
- uczucie pełności lub ból pod lewym łukiem żebrowym
- niepokojące wyniki kontrolnych badań krwi przekazane przez lekarza
- ChPL
- niezalecane
- Mechanizm
- PK – wchłanianie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora pompy protonowej i inhibitora kinazy BCR-ABL wrażliwego na pH żołądka należy unikać przewlekłego podawania inhibitora pompy protonowej i rozważyć inne leczenie objawów nadkwaśności. Dotyczy to przede wszystkim dazatynibu i bosutynibu. Przy dazatynibie zamiast inhibitora pompy protonowej można stosować leki zobojętniające, na przykład wodorotlenek glinu z wodorotlenkiem magnezu, przyjmowane co najmniej 2 godziny przed albo 2 godziny po dawce dazatynibu, natomiast antagonisty receptora H2 nie zaleca się. Przy bosutynibie można zastosować krótko działające leki zobojętniające lub famotydynę z rozdzieleniem pór przyjmowania, na przykład bosutynib rano, a lek zmniejszający kwasowość wieczorem[1]. Gdy inhibitor pompy protonowej jest bezwzględnie potrzebny, na przykład w leczeniu choroby wrzodowej z krwawieniem, decyzję o dalszym leczeniu i ewentualnej zmianie inhibitora kinazy należy podjąć wspólnie z hematologiem i kontrolować odpowiedź na leczenie. Imatynib, nilotynib, ponatynib i asciminib można w razie potrzeby łączyć z inhibitorami pompy protonowej bez modyfikacji schematu.
Skutek kliniczny
Zmniejszone stężenie dazatynibu lub bosutynibu we krwi może osłabić skuteczność leczenia przewlekłej białaczki szpikowej lub ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia[1]. Konsekwencją może być brak osiągnięcia lub utrata odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej albo molekularnej oraz zwiększone ryzyko progresji choroby. Interakcja nie powoduje ostrej toksyczności, a jej znaczenie polega na niezauważalnym dla pacjenta spadku skuteczności terapii przeciwnowotworowej.
Mechanizm
Inhibitory pompy protonowej trwale hamują wydzielanie kwasu solnego i podnoszą pH w żołądku przez większą część doby. Dazatynib i bosutynib to słabe zasady, których rozpuszczalność gwałtownie spada przy wyższym pH, więc w obecności inhibitora pompy protonowej mniej leku rozpuszcza się i wchłania z przewodu pokarmowego[1]. Efekt dotyczy wszystkich inhibitorów pompy protonowej w podobnym stopniu, ponieważ wynika z samego zahamowania wydzielania kwasu, a nie z właściwości konkretnej substancji. Rozłożenie przyjmowania leków na różne pory dnia nie usuwa interakcji, ponieważ działanie inhibitora pompy protonowej utrzymuje się przez całą dobę. Wśród inhibitorów kinazy BCR-ABL interakcja jest wyraźna dla dazatynibu i bosutynibu, a nieistotna klinicznie dla imatynibu, nilotynibu, ponatynibu i asciminibu.
Monitorować
- odpowiedź molekularna – poziom transkryptu BCR-ABL w badaniu RQ-PCR zgodnie z harmonogramem kontroli hematologicznych
- odpowiedź hematologiczna – morfologia krwi z rozmazem
- objawy nadkwaśności i skuteczność leczenia zastępczego (leki zobojętniające, famotydyna)
- przegląd listy leków pod kątem inhibitorów pompy protonowej kupowanych bez recepty
Źródła
- Abbas R, Leister C, Sonnichsen D. A clinical study to examine the potential effect of lansoprazole on the pharmacokinetics of bosutinib when administered concomitantly to healthy subjects. Clin Drug Investig. 2013;33(8):589-95. doi: 10.1007/s40261-013-0103-z. PMID: 23839484.
Niekorzystna interakcjaInhibitory kinazy BCR-ABL+ Triazole klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy BCR-ABL i leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli należy w miarę możliwości wybrać lek przeciwgrzybiczy niehamujący metabolizmu inhibitora kinazy, a gdy triazol jest niezbędny – rozważyć zmniejszenie dawki inhibitora kinazy zgodnie z jego ChPL i ściśle monitorować działania niepożądane.Jeśli przyjmujesz lek na przewlekłą białaczkę szpikową z tej grupy, nie stosuj leków przeciwgrzybiczych z grupy triazoli, także flukonazolu kupionego bez recepty, bez wcześniejszej rozmowy z lekarzem prowadzącym.ChPL: ostrożnośćopóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na przewlekłą białaczkę szpikową z tej grupy, nie stosuj leków przeciwgrzybiczych z grupy triazoli, także flukonazolu kupionego bez recepty, bez wcześniejszej rozmowy z lekarzem prowadzącym.
Leki przeciwgrzybicze z grupy triazoli, takie jak flukonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol czy izawukonazol, spowalniają usuwanie z organizmu leków stosowanych w przewlekłej białaczce szpikowej, na przykład nilotynibu, dazatynibu, bosutynibu, ponatynibu czy imatynibu. Lek przeciwnowotworowy gromadzi się wtedy we krwi i może częściej powodować działania niepożądane, takie jak spadek liczby krwinek, obrzęki, biegunka czy zaburzenia rytmu serca. Lekarz może w tej sytuacji wybrać inny lek przeciwgrzybiczy albo czasowo zmniejszyć dawkę leku przeciwnowotworowego. Asciminib jest na to połączenie znacznie mniej wrażliwy.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca, nierówne bicie serca, zawroty głowy lub omdlenie
- gorączka, dreszcze lub częste infekcje
- łatwe powstawanie siniaków, krwawienia z nosa lub dziąseł
- duszność, ból w klatce piersiowej lub nagłe obrzęki
- silna lub uporczywa biegunka
- silny ból brzucha promieniujący do pleców
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz
- nagły ból głowy, osłabienie jednej strony ciała lub zaburzenia mowy
- ChPL
- ostrożność
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy BCR-ABL i leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli należy w miarę możliwości wybrać lek przeciwgrzybiczy niehamujący metabolizmu inhibitora kinazy, a gdy triazol jest niezbędny – rozważyć zmniejszenie dawki inhibitora kinazy zgodnie z jego ChPL i ściśle monitorować działania niepożądane. Charakterystyki produktów leczniczych dazatynibu, nilotynibu, bosutynibu i ponatynibu zalecają unikanie silnych inhibitorów CYP3A4 (itrakonazol, pozakonazol, worykonazol), a gdy nie jest to możliwe – redukcję dawki lub przerwę w leczeniu. Dla bosutynibu zaleca się unikanie także umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, czyli również flukonazolu i izawukonazolu. Przy nilotynibie decyzję trzeba połączyć z oceną ryzyka wydłużenia QT, a spośród triazoli najkorzystniejszy pod tym względem jest izawukonazol, choć nadal wymaga ostrożności metabolicznej. Imatynib z triazolami można zwykle stosować bez zmiany dawki, ale z obserwacją toksyczności, zwłaszcza hematologicznej. Asciminib zwykle nie wymaga modyfikacji dawki. Po odstawieniu triazolu do pełnej dawki inhibitora kinazy wraca się dopiero po kilku dniach, bo hamowanie enzymu ustępuje stopniowo. Decyzję o leczeniu przeciwgrzybiczym warto uzgodnić z hematologiem prowadzącym.
Skutek kliniczny
Zwiększenie ekspozycji na inhibitor kinazy BCR-ABL nasila jego zależne od dawki działania niepożądane. Typowe są mielosupresja (neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość), hepatotoksyczność, zatrzymanie płynów i wysięk opłucnowy (szczególnie dazatynib), biegunka (szczególnie bosutynib), zapalenie trzustki i zaburzenia metaboliczne (nilotynib), nadciśnienie i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w tętnicach (ponatynib). Przy nilotynibie i triazolach wydłużających QT rośnie ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Najsilniejszy efekt dają itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, słabszy flukonazol i izawukonazol, a imatynib jest spośród inhibitorów kinazy najmniej wrażliwy na tę interakcję.
Mechanizm
Inhibitory kinazy BCR-ABL (imatynib, dazatynib, nilotynib, bosutynib, ponatynib) są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a triazole hamują ten enzym – silnie itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, umiarkowanie flukonazol (zależnie od dawki) i izawukonazol. Zahamowanie CYP3A4 zwiększa stężenie inhibitora kinazy we krwi i wydłuża jego działanie. Itrakonazol i pozakonazol hamują dodatkowo glikoproteinę P, co może nasilać wchłanianie części inhibitorów kinazy, na przykład nilotynibu i imatynibu[1]. Interakcja farmakodynamiczna dotyczy wydłużenia odstępu QT, które mogą powodować zarówno niektóre inhibitory kinazy (szczególnie nilotynib, w mniejszym stopniu dazatynib i bosutynib), jak i flukonazol, worykonazol, pozakonazol oraz itrakonazol[2]. Izawukonazol skraca odstęp QT, więc tego składnika ryzyka nie dodaje.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed włączeniem triazolu i w trakcie leczenia, szczególnie przy nilotynibie
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- morfologia krwi z rozmazem
- aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
- aktywność lipazy i amylazy przy nilotynibie i ponatynibie
- ciśnienie tętnicze i objawy niedokrwienia przy ponatynibie
- objawy zatrzymania płynów i wysięku opłucnowego przy dazatynibie
- biegunka i objawy ze strony przewodu pokarmowego przy bosutynibie
Kiedy ocena się zmienia
| Pojedyncza dawka flukonazolu stosowana w kandydozie pochwydawka · triazole | ryzyko maleje | Pojedyncza dawka flukonazolu daje krótkotrwałe i słabsze hamowanie CYP3A4 niż leczenie wielodniowe, więc ryzyko istotnego wzrostu stężenia inhibitora kinazy jest mniejsze. Nadal zaleca się jednak konsultację z hematologiem i rozważenie leczenia miejscowego, szczególnie przy nilotynibie i bosutynibie. |
| Duża dawka dobowa flukonazoludawka · triazole | ryzyko rośnie | Hamowanie CYP3A4 przez flukonazol zależy od dawki, a przy dużych dawkach dobowych zbliża się do efektu silnych inhibitorów. Należy wtedy postępować tak jak przy itrakonazolu, pozakonazolu i worykonazolu. |
| Odstawienie triazolu w trakcie leczenia inhibitorem kinazykolejność włączenia · triazole | inne zalecenie | Hamowanie CYP3A4 ustępuje stopniowo, najdłużej po pozakonazolu, itrakonazolu i izawukonazolu. Powrót do pełnej dawki inhibitora kinazy powinien nastąpić dopiero po kilku dniach od odstawienia triazolu, zgodnie z ChPL danego inhibitora kinazy. |
| Podeszły wiek lub współistniejące czynniki ryzyka zaburzeń rytmuwiek · pacjent | ryzyko rośnie | Choroba serca, hipokaliemia, hipomagnezemia, bradykardia lub inne leki wydłużające QT zwiększają ryzyko groźnych arytmii, szczególnie przy połączeniu nilotynibu z flukonazolem, worykonazolem, pozakonazolem lub itrakonazolem. |
Źródła
- Loer HLH, Kovar C, Rüdesheim S, Marok FZ, Fuhr LM, Selzer D, et al. Physiologically based pharmacokinetic modeling of imatinib and N-desmethyl imatinib for drug-drug interaction predictions. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2024;13(6):926-940. doi: 10.1002/psp4.13127. PMID: 38482980.
- Azanza JR, Mensa J, Barberán J, Vázquez L, Pérez de Oteyza J, Kwon M, et al. Recommendations on the use of azole antifungals in hematology-oncology patients. Rev Esp Quimioter. 2023;36(3):236-258. doi: 10.37201/req/013.2023. PMID: 37017117.
Niekorzystna interakcjaInhibitory kinazy BCR-ABL+ Inhibitory proteazy klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy BCR-ABL i inhibitora proteazy HIV należy w pierwszej kolejności rozważyć z lekarzem prowadzącym leczenie HIV zmianę schematu przeciwwirusowego na niewchodzący w interakcję, a gdy nie jest to możliwe – zmniejszyć dawkę inhibitora kinazy zgodnie z ChPL albo ściśle monitorować jego działania niepożądane.Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z tej grupy razem z lekiem na HIV z grupy inhibitorów proteazy, nie zmieniaj samodzielnie dawek i upewnij się, że hematolog oraz lekarz leczący HIV wiedzą o obu lekach.ChPL: ostrożnośćszybki (godziny)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z tej grupy razem z lekiem na HIV z grupy inhibitorów proteazy, nie zmieniaj samodzielnie dawek i upewnij się, że hematolog oraz lekarz leczący HIV wiedzą o obu lekach.
Niektóre leki na HIV, takie jak darunawir, atazanawir czy rytonawir, spowalniają usuwanie z organizmu leków na białaczkę, na przykład nilotynibu, dazatynibu, bosutynibu czy ponatynibu. Lek na białaczkę gromadzi się wtedy we krwi i łatwiej wywołuje działania niepożądane, takie jak zaburzenia rytmu serca, spadek liczby krwinek, obrzęki czy uszkodzenie wątroby. Dotyczy to także rytonawiru podawanego krótko w leczeniu COVID-19. Lekarz może zmienić lek na HIV, zmniejszyć dawkę leku na białaczkę albo częściej kontrolować wyniki badań.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca, nierówne bicie serca, zawroty głowy lub omdlenie
- duszność, obrzęki nóg lub twarzy, szybki przyrost masy ciała
- łatwe siniaczenie, krwawienia z nosa lub dziąseł
- gorączka, dreszcze lub częste infekcje
- zażółcenie skóry lub białek oczu, ciemny mocz
- silny ból brzucha promieniujący do pleców
- ból w klatce piersiowej, nagłe osłabienie jednej strony ciała lub zaburzenia mowy
- uporczywa biegunka
- ChPL
- ostrożność
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy BCR-ABL i inhibitora proteazy HIV należy w pierwszej kolejności rozważyć z lekarzem prowadzącym leczenie HIV zmianę schematu przeciwwirusowego na niewchodzący w interakcję, a gdy nie jest to możliwe – zmniejszyć dawkę inhibitora kinazy zgodnie z ChPL albo ściśle monitorować jego działania niepożądane. Producenci nilotynibu, dazatynibu i bosutynibu zalecają unikanie silnych inhibitorów CYP3A4, a gdy leczenie jest konieczne, przerwanie albo zmniejszenie dawki inhibitora kinazy. Przy ponatynibie ChPL przewiduje zmniejszenie dawki początkowej. Przy imatynibie zwykle wystarcza ostrożność i ścisła kontrola tolerancji. Sakwinawiru nie należy łączyć z inhibitorami kinazy wydłużającymi odstęp QT. Po odstawieniu inhibitora proteazy powrót do wcześniejszej dawki inhibitora kinazy powinien nastąpić dopiero po kilku dniach, gdy ustąpi hamowanie enzymu. Asciminib w dawkach standardowych zwykle nie wymaga modyfikacji.
Skutek kliniczny
Wzrost stężenia inhibitora kinazy BCR-ABL zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych zależnych od dawki[1]. Należą do nich mielosupresja z neutropenią i małopłytkowością, wydłużenie QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes oraz hepatotoksyczność. Mogą też wystąpić zatrzymanie płynów z wysiękiem opłucnowym (dazatynib), zapalenie trzustki i hiperbilirubinemia (nilotynib) oraz biegunka (bosutynib). Przy ponatynibie rośnie ryzyko incydentów zakrzepowych tętniczych, nadciśnienia i niewydolności serca. Interakcja jest wspólna dla wszystkich inhibitorów proteazy z listy, a wśród inhibitorów kinazy wyraźnie słabsza dotyczy tylko asciminibu.
Mechanizm
Inhibitory kinazy BCR-ABL są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4, a część z nich jest też substratem glikoproteiny P i BCRP. Inhibitory proteazy HIV, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem, silnie hamują CYP3A4 i transportery jelitowe. Zmniejszają w ten sposób metabolizm pierwszego przejścia i eliminację inhibitora kinazy, co zwiększa jego stężenie we krwi[1]. Najsilniej narażone są nilotynib, dazatynib, bosutynib i ponatynib, a imatynib w mniejszym stopniu. Do interakcji farmakokinetycznej dochodzi addycja farmakodynamiczna. Nilotynib, dazatynib i bosutynib wydłużają odstęp QT, podobnie jak sakwinawir, a atazanawir i sakwinawir mogą wydłużać odstęp PR. Nilotynib i atazanawir hamują UGT1A1, co sumuje się w postaci hiperbilirubinemii pośredniej. Wpływ inhibitorów kinazy na stężenie inhibitorów proteazy jest niewielki i zwykle nie ma znaczenia klinicznego.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed włączeniem i po kilku dniach skojarzenia
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek
- aminotransferazy i bilirubina, zwłaszcza przy nilotynibie z atazanawirem
- lipaza i amylaza przy nilotynibie i ponatynibie
- ciśnienie tętnicze i objawy zakrzepicy tętniczej przy ponatynibie
- masa ciała, obrzęki i objawy wysięku opłucnowego przy dazatynibie
- kontrola odpowiedzi molekularnej BCR-ABL po zmianie dawki
Kiedy ocena się zmienia
| Krótka kuracja rytonawirem (nirmatrelwir z rytonawirem w COVID-19)czas leczenia · inhibitory proteazy | inne zalecenie | Krótki kurs rytonawiru również silnie hamuje CYP3A4, a efekt utrzymuje się kilka dni po ostatniej dawce. Przy nilotynibie, dazatynibie, bosutynibie i ponatynibie należy rozważyć inne leczenie przeciwwirusowe COVID-19 albo czasowe wstrzymanie lub zmniejszenie dawki inhibitora kinazy w porozumieniu z hematologiem. |
| Odstawienie inhibitora proteazy u pacjenta ze zmniejszoną dawką inhibitora kinazykolejność włączenia · inhibitory proteazy | inne zalecenie | Po odstawieniu inhibitora proteazy hamowanie CYP3A4 wygasa stopniowo. Dawkę inhibitora kinazy przywraca się do wcześniejszej dopiero po kilku dniach, aby uniknąć utraty kontroli choroby lub przejściowego przedawkowania. |
| Wysoka dawka asciminibu stosowana w mutacji T315Idawka · inhibitory kinazy BCR-ABL | ryzyko rośnie | Przy dawkach standardowych asciminib słabo reaguje na silne inhibitory CYP3A4. Przy wysokiej dawce stosowanej w mutacji T315I wzrost ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne, dlatego wymagane jest ścisłe monitorowanie działań niepożądanych, w tym morfologii, lipazy i EKG. |
Źródła
- Beumer JH, Pillai VC, Parise RA, Christner SM, Kiesel BF, Rudek MA, et al. Human hepatocyte assessment of imatinib drug-drug interactions - complexities in clinical translation. Br J Clin Pharmacol. 2015;80(5):1097-108. doi: 10.1111/bcp.12723. PMID: 26178713.
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.