Interakcje / Inne leki nasercowe / Inne leki nasercowe i opioidy – pochodne orypawiny

Inne leki nasercowe i opioidy – pochodne orypawiny

Jaki opis pokazać?

Niekorzystna interakcja

Jeśli przyjmujesz buprenorfinę i lek na serce wpływający na jego rytm, upewnij się, że lekarz wie o obu lekach, i nie zmieniaj ich dawek samodzielnie.

Interakcja klasy Inne leki nasercowe + opioidy – pochodne orypawiny

Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup, poza wyjątkami wymienionymi niżej.

Inne leki nasercowe: iwabradyna, trimetazydyna, adenozyna, ranolazyna, głóg, mawakamten, meldonium, fosfokreatyna, kwiatostan głogu, ubidekarenon, regadenozon
Opioidy – pochodne orypawiny: buprenorfina

Wyjątki – te leki zachowują się inaczej

trimetazydyna – Działa na metabolizm energetyczny mięśnia sercowego, nie zwalnia rytmu serca, nie wydłuża odstępu QT i nie wpływa na metabolizm buprenorfiny, więc nie ma podstaw farmakologicznych do interakcji.
meldonium – Modyfikuje metabolizm komórkowy bez wpływu na przewodzenie, częstość rytmu i odstęp QT oraz bez wpływu na enzymy metabolizujące buprenorfinę.
fosfokreatyna – Jest substratem energetycznym bez działania elektrofizjologicznego i bez wpływu na metabolizm buprenorfiny.
ubidekarenon – Jest składnikiem łańcucha oddechowego stosowanym jako suplement, nie zwalnia rytmu serca, nie wydłuża odstępu QT i nie hamuje metabolizmu buprenorfiny.
głóg – Preparaty z głogu nie mają udokumentowanego wpływu na odstęp QT ani na metabolizm buprenorfiny, a ich słabe działanie na krążenie nie tworzy istotnego ryzyka w tym połączeniu.
kwiatostan głogu – Jak inne preparaty z głogu nie wydłuża odstępu QT i nie wpływa na metabolizm buprenorfiny, więc mechanizm interakcji klasowej go nie dotyczy.
mawakamten – Zmniejsza kurczliwość mięśnia sercowego, ale nie wydłuża odstępu QT i nie zwalnia rytmu, a buprenorfina nie hamuje szlaków jego metabolizmu, więc mechanizm interakcji klasowej go nie dotyczy.

Niekorzystna interakcjaInne leki nasercowe+ Opioidy – pochodne orypawiny klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu buprenorfiny i leku nasercowego wpływającego na rytm serca należy przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie ocenić EKG z odstępem QTc, częstość rytmu oraz stężenie potasu i magnezu.Jeśli przyjmujesz buprenorfinę i lek na serce wpływający na jego rytm, upewnij się, że lekarz wie o obu lekach, i nie zmieniaj ich dawek samodzielnie.ChPL: nie sprawdzononieznanyteoretyczne

Niekorzystna interakcja

Jeśli przyjmujesz buprenorfinę i lek na serce wpływający na jego rytm, upewnij się, że lekarz wie o obu lekach, i nie zmieniaj ich dawek samodzielnie.

Buprenorfina, lek przeciwbólowy stosowany też w leczeniu uzależnienia od opioidów, może u niektórych osób zaburzać przewodzenie w sercu. Niektóre leki nasercowe, takie jak iwabradyna czy ranolazyna, mogą to działanie nasilać i zwiększać ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca. Nie dotyczy to trimetazydyny, preparatów z głogu, koenzymu Q10 ani meldonium. Takie połączenie wymaga zwykle kontroli EKG.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
omdlenie albo nagłe zasłabnięcie
silne zawroty głowy
bardzo wolne tętno
nasilona senność lub spowolniony oddech

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PD – sumowanie, PK – metabolizm
Początek: nieznany
Dowody: teoretyczne

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu buprenorfiny i leku nasercowego wpływającego na rytm serca należy przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie ocenić EKG z odstępem QTc, częstość rytmu oraz stężenie potasu i magnezu. Połączenia buprenorfiny z iwabradyną najlepiej unikać, a jeśli jest konieczne, trzeba kontrolować EKG i częstość rytmu po włączeniu każdego z leków i po każdej zmianie dawki. Przy ranolazynie warto stosować najmniejszą skuteczną dawkę i obserwować chorego pod kątem senności oraz zaburzeń rytmu. Adenozyna i regadenozon podawane w szpitalu pod kontrolą EKG zwykle nie wymagają zmian w leczeniu buprenorfiną, ale personel powinien wiedzieć o jej stosowaniu. Należy wyrównać zaburzenia elektrolitowe i unikać dokładania kolejnych leków wydłużających QT.

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to dalsze wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu, w tym torsade de pointes, a także nasilona bradykardia z zawrotami głowy lub omdleniem. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, wrodzonym zespole długiego QT, niewydolności serca oraz przy stosowaniu kolejnych leków wydłużających QT. Przy ranolazynie możliwe jest też niewielkie nasilenie działań buprenorfiny, takich jak senność.

Mechanizm

Buprenorfina może wydłużać odstęp QT, zwłaszcza w dużych dawkach. Iwabradyna silnie zwalnia rytm serca, a bradykardia sama w sobie sprzyja wystąpieniu częstoskurczu typu torsade de pointes u osób z wydłużonym QT, dlatego w charakterystyce iwabradyny zaleca się unikanie leków wydłużających QT. Ranolazyna zależnie od dawki wydłuża odstęp QT, co sumuje się z działaniem buprenorfiny, a dodatkowo słabo hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, co może nieznacznie zwiększać ekspozycję na buprenorfinę. Adenozyna i regadenozon wywołują przemijającą bradykardię i zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego, które u chorego z wydłużonym QT mogą sprzyjać arytmii. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy A – dotyczy leków wpływających na częstość rytmu lub repolaryzację (iwabradyna, ranolazyna, adenozyna, regadenozon), a nie leków metabolicznych i suplementów.

Monitorować

EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i po zmianach dawki
częstość akcji serca, zwłaszcza przy iwabradynie
stężenie potasu i magnezu w surowicy
objawy omdleń, kołatania serca i zawrotów głowy
senność i częstość oddechów przy ranolazynie

Kiedy ocena się zmienia

Duże dawki – leczenie substytucyjne lub plastry o największej mocydawka · opioidy – pochodne orypawiny	ryzyko rośnie	Wydłużenie QT przez buprenorfinę zależy od dawki, dlatego ryzyko arytmii w połączeniu z iwabradyną lub ranolazyną jest największe przy dużych dawkach podjęzykowych i plastrach o większej mocy.
Dożylna, jednorazowo w szpitalu (adenozyna, regadenozon)droga podania · inne leki nasercowe	ryzyko maleje	Adenozyna i regadenozon działają krótko i są podawane pod stałą kontrolą EKG, więc ryzyko jest ograniczone do czasu podania i zwykle nie wymaga zmiany leczenia buprenorfiną.
wiek ≥ 65 latpacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych częściej występują bradykardia, zaburzenia elektrolitowe i choroby serca, co zwiększa ryzyko arytmii przy tym połączeniu.

Alkohol przy tych lekach

Inne leki nasercowe a alkohol: brak opisu w bazie.

Opioidy – pochodne orypawiny a alkohol: brak opisu w bazie.

Inne interakcje tych leków 48

Połączenie przeciwwskazaneInne leki nasercowe+ Triazole klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu leku nasercowego metabolizowanego przez CYP3A4 i leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli należy unikać tego połączenia, a gdy leczenie przeciwgrzybicze jest konieczne, wybrać lek bez hamowania CYP3A4 albo czasowo odstawić lek nasercowy.Jeśli przyjmujesz lek na serce i lekarz przepisuje Ci lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, przed pierwszą dawką powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, bo to połączenie może wymagać zmiany leczenia.ChPL: przeciwwskazaneopóźniony (dni)badania kliniczne

Połączenie przeciwwskazane

Jeśli przyjmujesz lek na serce i lekarz przepisuje Ci lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, przed pierwszą dawką powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, bo to połączenie może wymagać zmiany leczenia.

Niektóre leki przeciwgrzybicze, takie jak itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, flukonazol i izawukonazol, spowalniają usuwanie z organizmu wybranych leków na serce. Dotyczy to ranolazyny, iwabradyny i mawakamtenu, których stężenie we krwi może wtedy niebezpiecznie wzrosnąć. Może to spowodować zbyt wolne bicie serca, groźne zaburzenia rytmu albo osłabienie pracy serca. Inne leki nasercowe, na przykład trimetazydyna, meldonium, koenzym Q10 czy preparaty z głogu, nie wchodzą w tę interakcję.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

bardzo wolne bicie serca
kołatanie serca lub nierówne bicie serca
zawroty głowy albo omdlenie
błyski światła lub inne zaburzenia widzenia
narastająca duszność, obrzęki nóg lub szybkie męczenie się

ChPL: przeciwwskazane
Mechanizm: PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: badania kliniczne

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu leku nasercowego metabolizowanego przez CYP3A4 i leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli należy unikać tego połączenia, a gdy leczenie przeciwgrzybicze jest konieczne, wybrać lek bez hamowania CYP3A4 albo czasowo odstawić lek nasercowy. Ranolazyna i iwabradyna są przeciwwskazane z itrakonazolem, worykonazolem i pozakonazolem. Z flukonazolem i izawukonazolem ranolazynę można stosować tylko w najmniejszej dawce po ostrożnym dostosowaniu, a iwabradynę rozpoczynać od najmniejszej dawki z kontrolą tętna. W przypadku mawakamtenu ChPL przewiduje przeciwwskazanie albo zmniejszenie dawki zależnie od fenotypu CYP2C19 i siły inhibitora, przy czym flukonazol i worykonazol jako jednoczesne inhibitory CYP2C19 i CYP3A4 są szczególnie niekorzystne^[1]. Zmiana dawki mawakamtenu wymaga kontroli echokardiograficznej, także po odstawieniu triazolu^[1]. Trimetazydyny, adenozyny, regadenozonu, meldonium, fosfokreatyny, ubidekarenonu i preparatów z głogu ta interakcja nie dotyczy.

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia ranolazyny zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, a także zawrotów głowy, nudności i omdleń. Wzrost stężenia iwabradyny powoduje nadmierną bradykardię, zaburzenia widzenia w postaci fosfenów i ryzyko arytmii. Wzrost stężenia mawakamtenu może prowadzić do nadmiernego zmniejszenia kurczliwości lewej komory i niewydolności serca ze spadkiem frakcji wyrzutowej, a po odstawieniu triazolu do utraty skuteczności leczenia^[1]. Największe ryzyko dotyczy połączeń z itrakonazolem, worykonazolem i pozakonazolem, mniejsze z flukonazolem i izawukonazolem.

Mechanizm

Interakcja dotyczy tylko tych leków nasercowych, których eliminacja zależy od CYP3A4, czyli ranolazyny, iwabradyny i mawakamtenu, a nie całej grupy A. Wszystkie triazole hamują CYP3A4, przy czym itrakonazol, worykonazol i pozakonazol są silnymi inhibitorami, a flukonazol i izawukonazol inhibitorami umiarkowanymi. Itrakonazol i pozakonazol hamują dodatkowo glikoproteinę P, co nasila wzrost stężenia ranolazyny. Flukonazol i worykonazol silnie hamują także CYP2C19, który jest głównym szlakiem metabolizmu mawakamtenu^[2]. Do składowej farmakokinetycznej dochodzi addycja farmakodynamiczna, ponieważ ranolazyna oraz flukonazol, worykonazol, pozakonazol i itrakonazol wydłużają odstęp QT, iwabradyna przez bradykardię sprzyja arytmiom typu torsade de pointes, a itrakonazol ma ujemne działanie inotropowe, które sumuje się z działaniem mawakamtenu. Izawukonazol skraca odstęp QT, więc u niego składowa związana z QT nie występuje.

Monitorować

tętno spoczynkowe przy iwabradynie
EKG z oceną odstępu QT przy ranolazynie i iwabradynie
stężenie potasu i magnezu w surowicy
frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii przy mawakamtenie
objawy niewydolności serca, takie jak duszność, obrzęki i spadek tolerancji wysiłku
zawroty głowy, omdlenia i zaburzenia widzenia

Kiedy ocena się zmienia

Jednorazowa dawka flukonazoluczas leczenia · triazole	ryzyko maleje	Jednorazowa dawka flukonazolu stosowana w kandydozie pochwy daje krótszą ekspozycję na inhibitor, ale ze względu na długi okres półtrwania flukonazolu hamowanie CYP3A4 i CYP2C19 utrzymuje się kilka dni, więc nadal wymagane jest monitorowanie tętna i objawów.
Okres po odstawieniu triazoluodstep · triazole	inne zalecenie	Itrakonazol i pozakonazol, a w mniejszym stopniu izawukonazol, długo utrzymują się w organizmie, dlatego ranolazynę lub iwabradynę należy włączać ponownie dopiero po wygaśnięciu działania hamującego, a przy mawakamtenie trzeba przewidzieć spadek jego stężenia i ponowną ocenę dawki.
Włączenie lub odstawienie triazolu w trakcie leczenia mawakamtenemkolejność włączenia · inne leki nasercowe	inne zalecenie	Mawakamten ma bardzo długi okres półtrwania, więc dołączenie triazolu powoduje powolne narastanie jego stężenia, a odstawienie triazolu stopniowy spadek, dlatego każda taka zmiana wymaga dostosowania dawki mawakamtenu i kontroli frakcji wyrzutowej w echokardiografii.
Umiarkowana lub ciężka niewydolność nerekeGFR · pacjent	ryzyko rośnie	Niewydolność nerek zwiększa ekspozycję na ranolazynę niezależnie od hamowania CYP3A4, więc połączenie ranolazyny z jakimkolwiek triazolem, także flukonazolem i izawukonazolem, należy wtedy traktować jako przeciwwskazane.

Źródła

Merali S, Bunn H, Sychterz C, Chiang M, Puli S, Sehnert AJ, et al. Exposure-Response Modeling and Simulation to Identify Optimal Mavacamten Posology When Coadministered with CYP3A4 and CYP2C19 Inhibitors in Patients with Obstructive HCM. J Clin Pharmacol. 2025;65(12):1802-1814. doi: 10.1002/jcph.70072. PMID: 40796530.
Chiang M, Sychterz C, Perera V, Merali S, Palmisano M, Templeton IE, et al. Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling and Simulation of Mavacamten Exposure with Drug-Drug Interactions from CYP Inducers and Inhibitors by CYP2C19 Phenotype. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(4):922-932. doi: 10.1002/cpt.3005. PMID: 37467157.

Pełny opis tej pary

Połączenie przeciwwskazaneInne leki nasercowe+ Makrolidy klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu makrolidu i leku nasercowego zależnego od CYP3A4 lub wpływającego na rytm serca należy unikać tego połączenia, a gdy antybiotyk jest konieczny, wybrać makrolid o najmniejszym ryzyku i kontrolować tętno oraz EKG.Jeśli przyjmujesz lek na serce i lekarz przepisuje ci antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz mu o swoim leku na serce i zapytaj farmaceutę, czy te leki możesz bezpiecznie brać razem.ChPL: przeciwwskazaneopóźniony (dni)badania kliniczne

Połączenie przeciwwskazane

Jeśli przyjmujesz lek na serce i lekarz przepisuje ci antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz mu o swoim leku na serce i zapytaj farmaceutę, czy te leki możesz bezpiecznie brać razem.

Niektóre antybiotyki z grupy makrolidów, zwłaszcza klarytromycyna, mogą zwiększać ilość w organizmie leków na serce takich jak iwabradyna, ranolazyna czy mawakamten. Może to nadmiernie zwolnić pracę serca, zaburzyć jego rytm albo osłabić siłę skurczu serca. Azytromycyna działa na te leki słabiej, ale też może zaburzać rytm serca. Ta interakcja nie dotyczy trimetazydyny, preparatów z głogu ani koenzymu Q10, czyli ubidekarenonu.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

Bardzo wolne bicie serca albo uczucie, że serce bije nierówno
Kołatanie serca
Zawroty głowy, uczucie zbliżającego się omdlenia lub omdlenie
Narastająca duszność, obrzęki nóg albo szybkie męczenie się
Silne nudności lub zaburzenia widzenia

ChPL: przeciwwskazane
Mechanizm: PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: badania kliniczne

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu makrolidu i leku nasercowego zależnego od CYP3A4 lub wpływającego na rytm serca należy unikać tego połączenia, a gdy antybiotyk jest konieczny, wybrać makrolid o najmniejszym ryzyku i kontrolować tętno oraz EKG. Klarytromycyny nie należy łączyć z iwabradyną ani z ranolazyną, ponieważ jest to przeciwwskazane w ChPL, i zwykle najprościej zastąpić ją antybiotykiem z innej grupy. Jeśli klarytromycyna jest niezbędna, iwabradynę lub ranolazynę trzeba odstawić na czas leczenia i wznowić dopiero kilka dni po jego zakończeniu. U pacjenta przyjmującego mawakamten włączenie klarytromycyny wymaga decyzji kardiologa o zmniejszeniu dawki lub przerwie w leczeniu, zależnie od fenotypu CYP2C19, a azytromycyna nie wymaga zmiany dawki mawakamtenu. Azytromycynę, roksytromycynę i spiramycynę z iwabradyną lub ranolazyną stosuje się tylko po ocenie ryzyka wydłużenia QT, z wyrównaniem potasu i magnezu oraz z kontrolą EKG na początku leczenia.

Skutek kliniczny

Najgroźniejsze skutki to ciężka bradykardia, wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza przy połączeniu klarytromycyny z iwabradyną lub ranolazyną. Wzrost stężenia ranolazyny zwiększa też ryzyko zawrotów głowy, nudności i omdleń. Wzrost stężenia mawakamtenu może nadmiernie obniżyć frakcję wyrzutową lewej komory i wywołać objawy niewydolności serca. Połączenie klarytromycyny z iwabradyną lub ranolazyną jest ujęte w przeciwwskazaniach ChPL tych leków nasercowych, a przy azytromycynie i spiramycynie ryzyko dotyczy głównie sumowania wpływu na odstęp QT i rytm serca.

Mechanizm

Interakcja dotyczy leków nasercowych metabolizowanych przez CYP3A4, czyli iwabradyny, ranolazyny i mawakamtenu, a nie całej grupy. Klarytromycyna jest silnym, zależnym od mechanizmu inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem glikoproteiny P, przez co znacznie zwiększa stężenie iwabradyny i ranolazyny oraz mawakamtenu. Roksytromycyna hamuje CYP3A4 słabiej, a azytromycyna i spiramycyna praktycznie nie hamują tego enzymu. Drugim, wspólnym dla wszystkich makrolidów mechanizmem jest wydłużanie odstępu QT, które sumuje się z wydłużeniem QT wywoływanym przez ranolazynę oraz z bradykardią wywoływaną przez iwabradynę, ponieważ zwolnienie rytmu sprzyja arytmii typu torsade de pointes^[1]. Mawakamten nie wydłuża odstępu QT, więc u niego znaczenie ma wyłącznie składowa farmakokinetyczna.

Monitorować

Częstość akcji serca, ze szczególną uwagą na bradykardię u osób przyjmujących iwabradynę
EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia makrolidem
Stężenie potasu i magnezu w surowicy
Zawroty głowy, kołatania serca i omdlenia
Objawy niewydolności serca i frakcja wyrzutowa lewej komory u osób przyjmujących mawakamten

Kiedy ocena się zmienia

Kilka dni po ostatniej dawce klarytromycynyodstep · makrolidy	inne zalecenie	Hamowanie CYP3A4 przez klarytromycynę jest zależne od mechanizmu i utrzymuje się kilka dni po jej odstawieniu, dlatego iwabradynę lub ranolazynę wznawia się dopiero po tym czasie, a nie od razu po ostatniej dawce antybiotyku.
wiek ≥ 65 latpacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych częściej występują bradykardia, zaburzenia elektrolitowe, choroba strukturalna serca i wielolekowość, co zwiększa ryzyko wydłużenia QT i arytmii przy łączeniu makrolidu z iwabradyną lub ranolazyną.

Źródła

Yu Y, Zhang M, Chen R, Liu F, Zhou P, Bu L, et al. Action potential response of human induced-pluripotent stem cell derived cardiomyocytes to the 28 CiPA compounds: A non-core site data report of the CiPA study. J Pharmacol Toxicol Methods. 2019;98:106577. doi: 10.1016/j.vascn.2019.04.003. PMID: 31022455.

Pełny opis tej pary

Połączenie przeciwwskazaneInne leki nasercowe+ Inhibitory proteazy klasaJednoczesnego stosowania inhibitora proteazy HIV i leku nasercowego zależnego od CYP3A4 należy unikać, ponieważ połączenie jest przeciwwskazane w ChPL albo wymaga zmiany leczenia.Jeśli bierzesz lek na serce i lek na HIV z grupy inhibitorów proteazy albo rytonawir w leczeniu COVID-19, nie łącz ich bez zgody lekarza i powiedz każdemu lekarzowi oraz farmaceucie o obu lekach.ChPL: przeciwwskazaneopóźniony (dni)badania kliniczne

Połączenie przeciwwskazane

Jeśli bierzesz lek na serce i lek na HIV z grupy inhibitorów proteazy albo rytonawir w leczeniu COVID-19, nie łącz ich bez zgody lekarza i powiedz każdemu lekarzowi oraz farmaceucie o obu lekach.

Niektóre leki na HIV, takie jak rytonawir, darunawir czy atazanawir, mocno spowalniają usuwanie z organizmu części leków na serce. Dotyczy to zwłaszcza ranolazyny, iwabradyny i mawakamtenu, których może wtedy we krwi zrobić się za dużo. Może to spowodować groźne zwolnienie lub zaburzenia rytmu serca, omdlenia albo osłabienie pracy serca. Trimetazydyna, meldonium, koenzym Q10 i preparaty z głogu nie stwarzają tego problemu.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

bardzo wolne bicie serca
kołatanie serca lub nierówny rytm
zawroty głowy lub omdlenie
błyski lub jasne plamy w polu widzenia
duszność, obrzęki nóg lub nagłe osłabienie

ChPL: przeciwwskazane
Mechanizm: PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: badania kliniczne

Postępowanie

Jednoczesnego stosowania inhibitora proteazy HIV i leku nasercowego zależnego od CYP3A4 należy unikać, ponieważ połączenie jest przeciwwskazane w ChPL albo wymaga zmiany leczenia. Ranolazyna i iwabradyna są przeciwwskazane z silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym z rytonawirem i innymi inhibitorami proteazy HIV, i należy je odstawić lub zastąpić innym lekiem. Mawakamtenu nie należy włączać u pacjenta leczonego wzmacnianym inhibitorem proteazy bez konsultacji kardiologicznej, a u osób słabo metabolizujących przez CYP2C19 połączenie jest przeciwwskazane. Dotyczy to także krótkiej kuracji nirmatrelwirem z rytonawirem w COVID-19, a po jej zakończeniu z ponownym włączeniem ranolazyny lub iwabradyny trzeba odczekać kilka dni^[1]. Jeżeli lek nasercowy jest niezbędny, rozważ z lekarzem prowadzącym leczenie HIV zmianę schematu na niewzmacniany inhibitor integrazy.

Skutek kliniczny

Przy ranolazynie wzrost stężenia grozi wydłużeniem odstępu QT, częstoskurczem typu torsade de pointes, zawrotami głowy, nudnościami i omdleniami. Przy iwabradynie grozi ciężką bradykardią, blokiem przedsionkowo-komorowym, zaburzeniami widzenia typu fosfenów i arytmią komorową wtórną do bradykardii. Przy mawakamtenie grozi nadmiernym spadkiem frakcji wyrzutowej lewej komory i niewydolnością serca. Interakcja dotyczy wszystkich inhibitorów proteazy z listy, ale nie wszystkich leków nasercowych – leki nie zależne od CYP3A4 są wyjątkami.

Mechanizm

Inhibitory proteazy HIV, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem lub kobicystatem, silnie hamują CYP3A4, a część z nich także glikoproteinę P^[2]. Ranolazyna, iwabradyna i mawakamten są metabolizowane w dużej mierze przez CYP3A4, a ranolazyna jest dodatkowo substratem glikoproteiny P, dlatego ich stężenie we krwi wielokrotnie rośnie. Sakwinawir i atazanawir dodatkowo wydłużają odstęp PR lub QT, co sumuje się z wydłużeniem QT po ranolazynie i z bradykardią po iwabradynie. Hamowanie CYP3A4 przez rytonawir utrzymuje się jeszcze kilka dni po jego odstawieniu.

Monitorować

częstość rytmu serca
EKG z oceną odstępów QTc i PR
ciśnienie tętnicze
objawy niewydolności serca i frakcja wyrzutowa lewej komory przy mawakamtenie
zawroty głowy, omdlenia i zaburzenia widzenia

Źródła

Casey B, Vernick RC, Bahekar A, Patel D, Ncogo Alene I. Ranolazine Toxicity Secondary to Paxlovid. Cureus. 2023;15(4):e37153. doi: 10.7759/cureus.37153. PMID: 37153311.
Maideen NMP, Kandasamy K, Balasubramanian R. Pharmacokinetic Interactions of Paxlovid Involving CYP3A Enzymes and P-gp Transporter: An Overview of Clinical Data. Curr Drug Metab. 2024;25(9):639-652. doi: 10.2174/0113892002320326250123082112. PMID: 39917926.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaBenzamidy+ Opioidy – pochodne orypawiny klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu benzamidu i buprenorfiny należy ocenić ryzyko wydłużenia QT i nadmiernej sedacji, a połączenie stosować tylko wtedy, gdy korzyść przeważa nad ryzykiem.Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy benzamidów i buprenorfinę, nie zmieniaj samodzielnie dawek, nie pij alkoholu i powiedz lekarzowi o wszystkich swoich lekach, aby mógł sprawdzić twoje EKG i poziom potasu.ChPL: nie sprawdzonoszybki (godziny)teoretyczne

Niekorzystna interakcja

Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy benzamidów i buprenorfinę, nie zmieniaj samodzielnie dawek, nie pij alkoholu i powiedz lekarzowi o wszystkich swoich lekach, aby mógł sprawdzić twoje EKG i poziom potasu.

Leki takie jak amisulpryd, sulpiryd lub tiapryd oraz buprenorfina mogą wpływać na rytm serca, a stosowane razem zwiększają ryzyko groźnych zaburzeń rytmu. Oba rodzaje leków mogą też powodować senność i zawroty głowy, które razem są silniejsze. Ryzyko jest większe u osób starszych, z chorobami serca lub nerek i przy niskim poziomie potasu we krwi.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

kołatanie serca lub nierówne bicie serca
omdlenie lub uczucie, że zaraz zemdlejesz
silne zawroty głowy, zwłaszcza przy wstawaniu
nadmierna senność lub trudność z obudzeniem się
spowolniony lub płytki oddech

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PD – sumowanie
Początek: szybki (godziny)
Dowody: teoretyczne

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu benzamidu i buprenorfiny należy ocenić ryzyko wydłużenia QT i nadmiernej sedacji, a połączenie stosować tylko wtedy, gdy korzyść przeważa nad ryzykiem. Przed włączeniem i po zwiększeniu dawki któregokolwiek leku warto wykonać EKG i oznaczyć potas oraz magnez, a niedobory elektrolitów wyrównać. Należy unikać dołączania kolejnych leków wydłużających QT lub działających depresyjnie na OUN. U pacjentów z niewydolnością nerek dawkę amisulprydu, sulpirydu lub tiaprydu należy dostosować do czynności nerek. Buprenorfinę w plastrach w dużych dawkach u pacjenta przyjmującego benzamid stosować szczególnie ostrożnie. Pacjenta trzeba poinformować o objawach zaburzeń rytmu i nadmiernej senności.

Skutek kliniczny

Połączenie może zwiększać ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Może też nasilać senność, zawroty głowy i niedociśnienie ortostatyczne oraz zwiększać ryzyko upadków. W rzadkich przypadkach może dojść do depresji oddechowej, zwłaszcza po dołączeniu innych leków działających depresyjnie na OUN lub alkoholu. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, wrodzonym zespole długiego QT, chorobach serca i niewydolności nerek.

Mechanizm

Benzamidy (amisulpryd, sulpiryd, tiapryd) i buprenorfina mogą wydłużać odstęp QT, więc razem zwiększają ryzyko zaburzeń repolaryzacji komór. Oba rodzaje leków działają też hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, a ich działanie uspokajające i depresyjne na oddychanie może się sumować. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy. Benzamidy są wydalane głównie przez nerki w postaci niezmienionej i nie wpływają na metabolizm buprenorfiny, a buprenorfina nie zmienia ich stężeń. Najwięcej danych o wydłużaniu QT dotyczy amisulprydu i sulpirydu, a słabsze dotyczą tiaprydu. Ze względu na wspólny mechanizm całą grupę należy traktować jednakowo.

Monitorować

EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i po zmianie dawki
stężenie potasu i magnezu w surowicy
częstość akcji serca
stopień sedacji i częstość oddechów
ciśnienie tętnicze, w tym spadki ortostatyczne
czynność nerek (eGFR)

Kiedy ocena się zmienia

Plaster przezskórny w dużej dawcepostać · opioidy – pochodne orypawiny	ryzyko rośnie	Wydłużenie QT przez buprenorfinę jest najlepiej opisane dla dużych dawek systemów transdermalnych, dlatego przy takim leczeniu ryzyko interakcji z benzamidem jest większe i wymaga kontroli EKG.
Obniżona czynność nerekeGFR · benzamidy	ryzyko rośnie	Amisulpryd, sulpiryd i tiapryd są wydalane głównie przez nerki, więc w niewydolności nerek ich stężenie rośnie, co zwiększa ryzyko wydłużenia QT i sedacji. Wymagana jest redukcja dawki benzamidu.
wiek ≥ 65pacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych częstsze są choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i pogorszenie czynności nerek, a sumowanie sedacji zwiększa ryzyko upadków.
Duża dawka przeciwpsychotycznadawka · benzamidy	ryzyko rośnie	Wpływ amisulprydu i sulpirydu na odstęp QT zależy od dawki, dlatego przy dużych dawkach przeciwpsychotycznych ryzyko interakcji jest większe niż przy małych dawkach.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaBenzodiazepiny+ Opioidy – pochodne orypawiny klasaBenzodiazepinę i buprenorfinę łącz tylko wtedy, gdy nie ma bezpiecznej alternatywy, stosując najmniejsze skuteczne dawki przez możliwie najkrótszy czas i ściśle obserwując pacjenta pod kątem sedacji i depresji oddechowej.Jeśli bierzesz jednocześnie lek z grupy benzodiazepin i buprenorfinę, przyjmuj je tylko w dawkach ustalonych przez lekarza, nie pij alkoholu i powiedz bliskim, że przy silnej senności lub spłyconym oddechu mają od razu wezwać pogotowie.ChPL: brak wzmiankiszybki (godziny)rozległe badania

Niekorzystna interakcja

Jeśli bierzesz jednocześnie lek z grupy benzodiazepin i buprenorfinę, przyjmuj je tylko w dawkach ustalonych przez lekarza, nie pij alkoholu i powiedz bliskim, że przy silnej senności lub spłyconym oddechu mają od razu wezwać pogotowie.

Leki uspokajające i nasenne z grupy benzodiazepin, takie jak alprazolam, lorazepam, diazepam czy oksazepam, razem z buprenorfiną mogą bardzo silnie spowalniać pracę mózgu i oddychanie. Może to prowadzić do głębokiej senności, utraty przytomności, a nawet zatrzymania oddechu. Ryzyko rośnie, gdy pijesz alkohol, bierzesz większe dawki niż zalecone albo dodatkowo inne leki uspokajające. Nie odstawiaj jednak samodzielnie żadnego z tych leków, tylko porozmawiaj z lekarzem o bezpiecznym planie leczenia.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

bardzo silna senność lub trudność z obudzeniem się
wolny, płytki lub nieregularny oddech
chrapliwy oddech lub chrapanie u osoby, której nie można dobudzić
sinienie ust lub palców
splątanie, bełkotliwa mowa, chwiejny chód
bardzo wąskie źrenice
omdlenie lub utrata przytomności

ChPL: brak wzmianki
Mechanizm: PD – synergizm
Początek: szybki (godziny)
Dowody: rozległe badania

Postępowanie

Benzodiazepinę i buprenorfinę łącz tylko wtedy, gdy nie ma bezpiecznej alternatywy, stosując najmniejsze skuteczne dawki przez możliwie najkrótszy czas i ściśle obserwując pacjenta pod kątem sedacji i depresji oddechowej. U pacjenta leczonego buprenorfiną z powodu uzależnienia nie należy automatycznie odmawiać ani przerywać terapii substytucyjnej z powodu stosowania benzodiazepiny, bo odstawienie buprenorfiny zwiększa ryzyko powrotu do nielegalnych opioidów i przedawkowania. W takiej sytuacji należy ustalić jasny plan leczenia, ograniczyć ilość wydawanej benzodiazepiny i rozważyć jej stopniowe odstawienie. Benzodiazepinę włączaną u pacjenta przyjmującego buprenorfinę należy zaczynać od małej dawki, a leki o długim działaniu, takie jak diazepam, chlordiazepoksyd czy klorazepat, mogą się kumulować, szczególnie u osób starszych i z chorobą wątroby. Pacjenta i jego bliskich należy poinformować o objawach przedawkowania, a w terapii uzależnienia warto rozważyć zaopatrzenie w nalokson. Należy unikać alkoholu i innych leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy.

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie grozi nasiloną sennością, zaburzeniami koordynacji, niedociśnieniem, głęboką sedacją, depresją oddechową, śpiączką i zgonem. Najwięcej ciężkich i śmiertelnych przypadków opisano u osób przyjmujących buprenorfinę w leczeniu uzależnienia, zwłaszcza przy dożylnym podawaniu tabletek podjęzykowych, wysokich dawkach benzodiazepin oraz jednoczesnym piciu alkoholu^[1].

Mechanizm

Benzodiazepiny i buprenorfina nasilają nawzajem działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy, w tym na ośrodek oddechowy w pniu mózgu. Benzodiazepiny działają przez wzmocnienie przekaźnictwa GABA-ergicznego, a buprenorfina przez receptory opioidowe. Połączenie tych dwóch mechanizmów daje depresję oddechową i sedację silniejszą niż suma działań każdego leku osobno. Efekt pułapowy buprenorfiny dla depresji oddechowej nie chroni przed tym zjawiskiem w obecności benzodiazepiny^[1]. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup^[1]. Buprenorfina nie hamuje istotnie enzymów metabolizujących benzodiazepiny, a benzodiazepiny nie zmieniają istotnie metabolizmu buprenorfiny. Brak niektórych par w bazie oznacza brak danych, a nie inne zachowanie leku, bo bromazepam, klorazepat i medazepam mają ten sam mechanizm działania.

Monitorować

stopień sedacji i senności
częstość i głębokość oddechów
saturacja u pacjentów hospitalizowanych lub z grupy wysokiego ryzyka
ciśnienie tętnicze
objawy nadużywania lub dożylnego podawania leków
jednoczesne picie alkoholu i stosowanie innych leków uspokajających

Kiedy ocena się zmienia

Dożylnadroga podania · opioidy – pochodne orypawiny	ryzyko rośnie	Dożylne podanie rozkruszonych tabletek buprenorfiny razem z benzodiazepiną wiąże się z największą liczbą opisanych zgonów z powodu depresji oddechowej.
wiek ≥ 65pacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych benzodiazepiny, zwłaszcza długo działające, kumulują się i silniej działają na ośrodkowy układ nerwowy, co zwiększa ryzyko sedacji, upadków i depresji oddechowej przy łączeniu z buprenorfiną.
Benzodiazepina włączana u pacjenta przyjmującego buprenorfinękolejność włączenia · benzodiazepiny	inne zalecenie	Benzodiazepinę dołączaną do stabilnej terapii buprenorfiną należy zaczynać od małej dawki i ostrożnie zwiększać, obserwując pacjenta szczególnie w pierwszych dniach.

Źródła

Mégarbane B, Hreiche R, Pirnay S, Marie N, Baud FJ. Does high-dose buprenorphine cause respiratory depression?: possible mechanisms and therapeutic consequences. Toxicol Rev. 2006;25(2):79-85. doi: 10.2165/00139709-200625020-00002. PMID: 16958555.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaFluorochinolony+ Inne leki nasercowe klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu fluorochinolonu i leku nasercowego wpływającego na rytm serca lub odstęp QT należy w miarę możliwości wybrać antybiotyk z innej grupy, a jeśli fluorochinolon jest niezbędny – ocenić EKG i elektrolity przed leczeniem i kontrolować je w jego trakcie.Jeśli dostajesz antybiotyk z grupy fluorochinolonów, a przyjmujesz lek na serce, powiedz o tym lekarzowi i farmaceucie i nie odstawiaj leku na serce na własną rękę.ChPL: brak wzmiankiszybki (godziny)teoretyczne

Niekorzystna interakcja

Jeśli dostajesz antybiotyk z grupy fluorochinolonów, a przyjmujesz lek na serce, powiedz o tym lekarzowi i farmaceucie i nie odstawiaj leku na serce na własną rękę.

Niektóre antybiotyki, takie jak lewofloksacyna, cyprofloksacyna czy norfloksacyna, mogą zaburzać przewodzenie prądu w sercu. Jeśli jednocześnie bierzesz lek na serce, który zwalnia tętno lub działa podobnie, na przykład iwabradynę albo ranolazynę, ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca rośnie. Takie zaburzenia zdarzają się rzadko, ale mogą być niebezpieczne. Leki takie jak trimetazydyna, meldonium, koenzym Q10 czy preparaty z głogu nie dają tego problemu.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
zawroty głowy lub uczucie bliskiego omdlenia
omdlenie
bardzo wolne tętno
duszność lub ból w klatce piersiowej

ChPL: brak wzmianki
Mechanizm: PD – sumowanie, PK – metabolizm
Początek: szybki (godziny)
Dowody: teoretyczne

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu fluorochinolonu i leku nasercowego wpływającego na rytm serca lub odstęp QT należy w miarę możliwości wybrać antybiotyk z innej grupy, a jeśli fluorochinolon jest niezbędny – ocenić EKG i elektrolity przed leczeniem i kontrolować je w jego trakcie^[1]. ChPL iwabradyny zaleca unikanie jednoczesnego stosowania z lekami wydłużającymi odstęp QT, więc u pacjenta leczonego iwabradyną fluorochinolon warto zastąpić innym antybiotykiem albo zapewnić kontrolę EKG i częstości rytmu. Przy ranolazynie należy uwzględnić sumowanie się wydłużenia QT, a przy cyprofloksacynie także wzrost stężenia ranolazyny. Przed podaniem fluorochinolonu trzeba wyrównać niedobór potasu i magnezu oraz dostosować dawkę lewofloksacyny, cyprofloksacyny i norfloksacyny do czynności nerek. U pacjentów otrzymujących fluorochinolon podanie adenozyny lub regadenozonu jest możliwe w warunkach standardowego monitorowania EKG, ale trzeba liczyć się z większym ryzykiem zaburzeń rytmu.

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu, w tym częstoskurcz typu torsade de pointes, który może przejść w migotanie komór i nagły zgon sercowy^[2]. Przy iwabradynie dochodzi też ryzyko nasilonej bradykardii. Ryzyko rośnie u osób starszych, z hipokaliemią lub hipomagnezemią, niewydolnością serca, wrodzonym zespołem długiego QT, niewydolnością nerek oraz przyjmujących inne leki wydłużające QT^[3].

Mechanizm

Fluorochinolony (lewofloksacyna, cyprofloksacyna, norfloksacyna) blokują kanały potasowe hERG i wydłużają repolaryzację komór, co wydłuża odstęp QT^[1]. Leki nasercowe wpływające na elektrofizjologię serca sumują się z tym działaniem – iwabradyna zwalnia rytm zatokowy, a bradykardia sprzyja wystąpieniu częstoskurczu typu torsade de pointes, ranolazyna sama wydłuża odstęp QT, a adenozyna i regadenozon wywołują przejściową bradykardię, bloki przedsionkowo-komorowe i pauzy. Dodatkowo cyprofloksacyna hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie iwabradyny i ranolazyny, co dodatkowo nasila ich działanie na rytm serca. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – dotyczy fluorochinolonów wydłużających QT w połączeniu z lekami wpływającymi na rytm serca lub repolaryzację, a nie dotyczy delafloksacyny ani leków o działaniu wyłącznie metabolicznym.

Monitorować

EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i w trakcie stosowania fluorochinolonu
częstość akcji serca, szczególnie u pacjentów leczonych iwabradyną
stężenie potasu i magnezu w surowicy
czynność nerek (eGFR) w celu dostosowania dawki fluorochinolonu
objawy zaburzeń rytmu – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Kiedy ocena się zmienia

wiek ≥ 65 latpacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych częściej występują bradykardia, zaburzenia elektrolitowe i upośledzona czynność nerek, co zwiększa ryzyko wydłużenia QT i torsade de pointes.
eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m²fluorochinolony	ryzyko rośnie	Lewofloksacyna, cyprofloksacyna i norfloksacyna są w dużej mierze wydalane przez nerki, a przy obniżonym eGFR bez redukcji dawki ich stężenie i wpływ na odstęp QT rosną.
Jednorazowe podanie dożylne (adenozyna, regadenozon)droga podania · inne leki nasercowe	inne zalecenie	Adenozyna i regadenozon działają krótko i są podawane pod kontrolą EKG, więc nie ma potrzeby przerywania fluorochinolonu, ale personel powinien wiedzieć o antybiotyku i zachować gotowość do leczenia zaburzeń rytmu.

Źródła

Briasoulis A, Agarwal V, Pierce WJ. QT prolongation and torsade de pointes induced by fluoroquinolones: infrequent side effects from commonly used medications. Cardiology. 2011;120(2):103-10. doi: 10.1159/000334441. PMID: 22156660.
Frothingham R. Rates of torsades de pointes associated with ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, and moxifloxacin. Pharmacotherapy. 2001;21(12):1468-72. doi: 10.1592/phco.21.20.1468.34482. PMID: 11765299.
Falagas ME, Rafailidis PI, Rosmarakis ES. Arrhythmias associated with fluoroquinolone therapy. Int J Antimicrob Agents. 2007;29(4):374-9. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2006.11.011. PMID: 17241772.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaInne leki nasercowe+ Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu leku nasercowego i SSRI należy przed włączeniem ocenić EKG z odstępem QTc i częstością rytmu, stężenie potasu i magnezu oraz inne leki wydłużające QT, a w miarę możliwości wybrać lek o mniejszym wpływie na rytm serca.Jeśli przyjmujesz lek na serce i lek przeciwdepresyjny z grupy SSRI, nie odstawiaj żadnego z nich samodzielnie, tylko poinformuj lekarza o obu lekach i wykonaj badanie EKG, jeśli lekarz je zleci.ChPL: brak wzmiankiopóźniony (dni)teoretyczne

Niekorzystna interakcja

Jeśli przyjmujesz lek na serce i lek przeciwdepresyjny z grupy SSRI, nie odstawiaj żadnego z nich samodzielnie, tylko poinformuj lekarza o obu lekach i wykonaj badanie EKG, jeśli lekarz je zleci.

Niektóre leki na serce, takie jak iwabradyna czy ranolazyna, mogą razem z lekami przeciwdepresyjnymi z grupy SSRI, na przykład cytalopramem lub escytalopramem, zaburzać rytm serca. Serce może wtedy bić zbyt wolno albo nieregularnie, co rzadko prowadzi do omdleń i groźnych arytmii. Problem nie dotyczy leków wspierających metabolizm serca, takich jak trimetazydyna, meldonium czy koenzym Q10 (ubidekarenon).

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
omdlenie albo uczucie, że zaraz zemdlejesz
bardzo wolne tętno
nagłe zawroty głowy
duszność lub ból w klatce piersiowej

ChPL: brak wzmianki
Mechanizm: PD – sumowanie, PK – metabolizm
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: teoretyczne

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu leku nasercowego i SSRI należy przed włączeniem ocenić EKG z odstępem QTc i częstością rytmu, stężenie potasu i magnezu oraz inne leki wydłużające QT, a w miarę możliwości wybrać lek o mniejszym wpływie na rytm serca. Połączenia cytalopramu lub escytalopramu z ranolazyną lub iwabradyną najlepiej zastąpić innym lekiem przeciwdepresyjnym o małym wpływie na QT. Gdy jest to niemożliwe, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę SSRI i kontrolować EKG po włączeniu oraz po każdej zmianie dawki. Fluwoksamina wymaga rozpoczynania iwabradyny i ranolazyny od najmniejszych dawek i ostrożnego zwiększania ich pod kontrolą tętna i QTc. Przy diagnostycznym podaniu adenozyny lub regadenozonu nie trzeba odstawiać SSRI, ale badanie należy prowadzić pod stałym monitorowaniem EKG. Niedobory potasu i magnezu należy wyrównać przed rozpoczęciem leczenia.

Skutek kliniczny

Najgroźniejszym skutkiem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń, a rzadko nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy bradykardii, hipokaliemii lub hipomagnezemii. Przy iwabradynie dodatkowo może się nasilić bradykardia, a przy fluwoksaminie pogłębia ją wzrost stężenia iwabradyny. Przy połączeniu ranolazyny z fluwoksaminą wyższe stężenie ranolazyny nasila wydłużenie QT oraz działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, nudności i zaparcia. Przy diagnostycznym podaniu adenozyny lub regadenozonu ryzyko dotyczy krótkiego okresu działania leku.

Mechanizm

Interakcja ma głównie charakter farmakodynamiczny. Cytalopram i escytalopram, w mniejszym stopniu fluoksetyna, sertralina i fluwoksamina, a najsłabiej paroksetyna, wydłużają odstęp QT zależnie od dawki^[1]. Ranolazyna sama wydłuża odstęp QTc. Iwabradyna, adenozyna i regadenozon zwalniają czynność serca lub przewodzenie przedsionkowo-komorowe, a bradykardia i pauzy zwiększają ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointes przy lekach wydłużających QT. Do tego dochodzi składowa farmakokinetyczna. Fluwoksamina hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie iwabradyny i ranolazyny. Słabszy podobny efekt może dawać fluoksetyna przez swój metabolit. Ranolazyna hamuje CYP2D6 i może podnosić stężenie paroksetyny i fluoksetyny.

Monitorować

EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem, po osiągnięciu stanu stacjonarnego i po zmianie dawki
częstość rytmu serca w spoczynku przy iwabradynie
stężenie potasu i magnezu w surowicy
objawy omdleń, kołatania serca i zawrotów głowy
czynność nerek i wątroby przy ranolazynie

Kiedy ocena się zmienia

Dawka maksymalna według ChPL (cytalopram, escytalopram)dawka · selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny	ryzyko rośnie	Wydłużenie QT przez cytalopram i escytalopram zależy od dawki, dlatego przy dawkach maksymalnych ryzyko w połączeniu z ranolazyną, iwabradyną lub adenozyną jest największe.
wiek ≥ 65 latpacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych częstsze są bradykardia, zaburzenia elektrolitowe i choroby serca, a wiele SSRI ma niższe dawki maksymalne. To zwiększa ryzyko arytmii.
Jednorazowe podanie diagnostyczne (adenozyna, regadenozon)czas leczenia · inne leki nasercowe	ryzyko maleje	Adenozyna i regadenozon działają krótko i podaje się je pod stałym monitorowaniem EKG, dlatego ryzyko jest ograniczone do czasu badania i nie wymaga odstawiania SSRI.
Włączenie fluwoksaminy u pacjenta na ustalonej dawce iwabradyny lub ranolazynykolejność włączenia · selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny	inne zalecenie	Hamowanie CYP3A4 przez fluwoksaminę zwiększa stężenie iwabradyny i ranolazyny. Należy rozważyć zmniejszenie ich dawki oraz skontrolować tętno i QTc w ciągu pierwszych dni po włączeniu.

Źródła

Funk KA, Bostwick JR. A comparison of the risk of QT prolongation among SSRIs. Ann Pharmacother. 2013;47(10):1330-41. doi: 10.1177/1060028013501994. PMID: 24259697.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaInne leki nasercowe+ Inhibitory kinazy BCR-ABL klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu leku nasercowego wpływającego na rytm, przewodzenie lub odstęp QT oraz inhibitora kinazy BCR-ABL należy w miarę możliwości unikać tego połączenia, a gdy jest konieczne – przed jego rozpoczęciem wykonać EKG z oceną QTc i częstości rytmu, wyrównać stężenie potasu i magnezu oraz kontrolować EKG w trakcie leczenia.Jeśli przyjmujesz lek na serce wpływający na jego rytm razem z lekiem na białaczkę, nie odstawiaj żadnego z nich samodzielnie, ale upewnij się, że kardiolog i hematolog wiedzą o obu lekach i zlecili kontrolne EKG.ChPL: brak wzmiankiopóźniony (dni)teoretyczne

Niekorzystna interakcja

Jeśli przyjmujesz lek na serce wpływający na jego rytm razem z lekiem na białaczkę, nie odstawiaj żadnego z nich samodzielnie, ale upewnij się, że kardiolog i hematolog wiedzą o obu lekach i zlecili kontrolne EKG.

Niektóre leki na serce, takie jak iwabradyna czy ranolazyna, oraz leki stosowane w przewlekłej białaczce szpikowej, takie jak nilotynib, imatynib czy dazatynib, mogą razem zaburzać rytm serca. Mogą też zbyt mocno go zwalniać. Część leków na białaczkę dodatkowo spowalnia usuwanie leku na serce z organizmu, przez co jego działanie się nasila. Preparaty takie jak trimetazydyna, koenzym Q10 czy głóg nie stwarzają tego problemu.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
zasłabnięcie, omdlenie lub silne zawroty głowy
bardzo wolne tętno, poniżej 50 uderzeń na minutę
duszność lub nagłe obrzęki nóg
błyski światła lub zaburzenia widzenia przy iwabradynie

ChPL: brak wzmianki
Mechanizm: PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: teoretyczne

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu leku nasercowego wpływającego na rytm, przewodzenie lub odstęp QT oraz inhibitora kinazy BCR-ABL należy w miarę możliwości unikać tego połączenia, a gdy jest konieczne – przed jego rozpoczęciem wykonać EKG z oceną QTc i częstości rytmu, wyrównać stężenie potasu i magnezu oraz kontrolować EKG w trakcie leczenia. Najwyższe ryzyko dotyczy połączeń nilotynibu z iwabradyną lub ranolazyną, ponieważ nakładają się tu wydłużenie QT i hamowanie metabolizmu. Przy imatynibie lub nilotynibie iwabradynę należy rozpoczynać od najniższej dawki i zwiększać ją ostrożnie pod kontrolą tętna. Dawkę ranolazyny należy ograniczyć zgodnie z ChPL dla umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Z bosutynibem, ponatynibem i asciminibem składnik farmakokinetyczny jest mniejszy, ale kontrola EKG pozostaje wskazana. Przed planowym badaniem obciążeniowym z adenozyną lub regadenozonem u pacjenta leczonego inhibitorem kinazy BCR-ABL trzeba sprawdzić aktualny QTc i zapewnić monitorowanie EKG w trakcie podania. Mawakamten łączony z inhibitorem kinazy BCR-ABL wymaga uzgodnienia z kardiologiem i hematologiem, kontroli frakcji wyrzutowej lewej komory oraz oceny odpowiedzi molekularnej na leczenie białaczki.

Skutek kliniczny

Największym zagrożeniem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, a także nasilona bradykardia i zaburzenia przewodzenia. Przy iwabradynie i ranolazynie skojarzonych z imatynibem lub nilotynibem dochodzą wyższe stężenia leku nasercowego i nasilenie jego działań niepożądanych, np. bradykardii, zaburzeń widzenia (fosfenów) przy iwabradynie oraz zawrotów głowy i zaparć przy ranolazynie. Przy mawakamtenie możliwe jest osłabienie skuteczności leczenia przeciwbiałaczkowego oraz nakładanie się jego wpływu na kurczliwość lewej komory z kardiotoksycznością niektórych inhibitorów kinazy BCR-ABL.

Mechanizm

Interakcja ma dwa składniki. Pierwszy jest farmakodynamiczny i dotyczy całej grupy B. Inhibitory kinazy BCR-ABL mogą wydłużać odstęp QT i zaburzać rytm serca, najsilniej nilotynib, w mniejszym stopniu dazatynib i bosutynib^[1]. Ponatynib i dazatynib mają ponadto własną kardiotoksyczność, która obejmuje zaburzenia rytmu, niewydolność serca i incydenty niedokrwienne^[2]. Iwabradyna zwalnia rytm serca, a bradykardia sprzyja częstoskurczowi typu torsade de pointes przy wydłużonym QT. Ranolazyna sama wydłuża odstęp QT. Adenozyna i regadenozon wywołują przejściową bradykardię i blok przedsionkowo-komorowy. Te efekty sumują się z działaniem inhibitorów kinazy BCR-ABL. Drugi składnik jest farmakokinetyczny i zależy od konkretnej pary. Iwabradyna, ranolazyna i mawakamten są metabolizowane przez CYP3A4, a ranolazyna jest też substratem glikoproteiny P. Imatynib i nilotynib umiarkowanie hamują CYP3A4, dazatynib i asciminib słabo, a bosutynib i ponatynib praktycznie nie hamują tego enzymu. Z tego powodu stężenia iwabradyny i ranolazyny rosną najbardziej przy imatynibie i nilotynibie. Ranolazyna hamuje glikoproteinę P i CYP3A4, przez co może podnosić stężenie nilotynibu i dazatynibu. Mawakamten indukuje CYP3A4 i może obniżać stężenia inhibitorów kinazy BCR-ABL metabolizowanych tą drogą.

Monitorować

EKG z oceną QTc przed włączeniem leku, po osiągnięciu stanu stacjonarnego i po każdej zmianie dawki
częstość akcji serca w spoczynku (szczególnie przy iwabradynie)
stężenie potasu i magnezu w surowicy
objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zasłabnięcia, omdlenia
frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii przy mawakamtenie
odpowiedź molekularna (BCR-ABL) przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu

Kiedy ocena się zmienia

Dożylnie jednorazowo (adenozyna, regadenozon w diagnostyce lub przerywaniu częstoskurczu)droga podania · inne leki nasercowe	inne zalecenie	Przy jednorazowym podaniu dożylnym adenozyny lub regadenozonu nie występuje interakcja farmakokinetyczna, a ryzyko ogranicza się do przejściowej bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego przy wydłużonym QT. Przed podaniem należy ocenić QTc i prowadzić monitorowanie EKG z dostępem do resuscytacji.
Nilotynib w dawce stosowanej w fazie opornej lub przy nietolerancjidawka · inhibitory kinazy BCR-ABL	ryzyko rośnie	Wydłużenie QT przez nilotynib zależy od stężenia, dlatego większa dawka nilotynibu nasila ryzyko arytmii w połączeniu z iwabradyną, ranolazyną lub adenozyną.
eGFR ≤ 30 ml/min/1,73 m²inne leki nasercowe	ryzyko rośnie	Przy ciężkiej niewydolności nerek ranolazyna jest przeciwwskazana niezależnie od interakcji, a jej kumulacja dodatkowo nasila wydłużenie QT wywołane inhibitorem kinazy BCR-ABL.
Włączenie imatynibu lub nilotynibu u pacjenta już leczonego iwabradyną lub ranolazynąkolejność włączenia · inhibitory kinazy BCR-ABL	inne zalecenie	Po dołączeniu imatynibu lub nilotynibu stężenie iwabradyny lub ranolazyny rośnie stopniowo przez kilka dni. Należy rozważyć zmniejszenie dawki leku nasercowego i powtórzyć EKG oraz pomiar tętna po około tygodniu.
wiek ≥ 75 latpacjent	ryzyko rośnie	U osób w podeszłym wieku częściej występują bradykardia, zaburzenia przewodzenia i zaburzenia elektrolitowe, a iwabradynę zaleca się u nich rozpoczynać od niższej dawki.

Źródła

Harmanci N, Kaltus Z, Eroglu E, Cengelli Unel C, Yigitaslan S, Sirmagul B. Effects of curcumin and nicorandil on nilotinib-induced QT interval prolongation in rats: A telemetry-based study. Pak J Pharm Sci. 2026;39(10):2991-3000. doi: 10.36721/PJPS.2026.39.10.277.1. PMID: 42474156.
Tousif S, Singh AP, Umbarkar P, Galindo C, Wheeler N, Toro Cora A, et al. Ponatinib Drives Cardiotoxicity by S100A8/A9-NLRP3-IL-1β Mediated Inflammation. Circ Res. 2023;132(3):267-289. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.122.321504. PMID: 36625265.

Pełny opis tej pary

Oznaczenia na tej stronie

Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć

Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.