Skutek kliniczny

Istotne zwiększenie narażenia na tikagrelor i nasilenie hamowania agregacji płytek prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawień, w tym ciężkich. Mogą się też nasilać inne zależne od stężenia działania niepożądane tikagreloru, takie jak duszność.

Mechanizm

Atazanawir, zwłaszcza wzmocniony rytonawirem, jest silnym inhibitorem CYP3A4, a tikagrelor jest metabolizowany głównie przez ten izoenzym.^[1] Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i rytonawir, co zwiększa aktywność przeciwpłytkową tikagreloru.^[2] W badaniu z ketokonazolem, innym silnym inhibitorem CYP3A4, AUC tikagreloru zwiększyło się 7,3 razy, a Cmax 2,4 razy, przy zmniejszeniu Cmax i AUC czynnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%, a ChPL tikagreloru przewiduje podobne działanie atazanawiru.^[1] Spadek stężenia metabolitu nie równoważy wzrostu narażenia na tikagrelor, ponieważ związek macierzysty sam jest aktywny przeciwpłytkowo.

Monitorować

• objawy krwawienia (skóra, dziąsła, przewód pokarmowy, drogi moczowe)
• morfologia krwi z hemoglobiną
• duszność
• ciśnienie tętnicze i tętno

Bezpieczniejsze alternatywy

prasugreldolutegrawirraltegrawir

Skutek kliniczny

Wielokrotny wzrost ekspozycji na tikagrelor nasila hamowanie płytek i zwiększa ryzyko krwawień, w tym ciężkich^[1][4]. Połączenie jest przeciwwskazane^[1][2][3].

Mechanizm

Darunawir wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem silnie hamuje CYP3A i glikoproteinę P, a tikagrelor jest przede wszystkim substratem CYP3A4 i glikoproteiny P^[1][4]. Zahamowanie tych dróg zmniejsza klirens tikagreloru i zwiększa jego stężenie w osoczu^[1]. Silny inhibitor CYP3A4 ketokonazol zwiększył Cmax tikagreloru 2,4-krotnie, a AUC 7,3-krotnie, i podobnego działania oczekuje się po innych silnych inhibitorach, w tym rytonawirze^[4].

Monitorować

• objawy krwawienia (krwawienie z dziąseł i nosa, siniaki, krew w moczu lub stolcu, smoliste stolce)
• morfologia krwi przy podejrzeniu krwawienia
• objawy neurologiczne sugerujące krwawienie śródczaszkowe

Bezpieczniejsze alternatywy

prasugrel

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko krwawień, w tym krwawień z przewodu pokarmowego, krwawień wewnątrzczaszkowych i krwawień wymagających hospitalizacji lub przetoczenia krwi. Ryzyko rośnie wraz z liczbą leków wpływających na hemostazę, dlatego terapia potrójna (antykoagulant i dwa leki przeciwpłytkowe) jest obarczona największym ryzykiem. Połączenie ma jednak uznane wskazania, na przykład u pacjentów z migotaniem przedsionków po ostrym zespole wieńcowym lub po wszczepieniu stentu oraz w przewlekłej chorobie wieńcowej lub tętnic obwodowych, gdzie stosuje się dawkę naczyniową rywaroksabanu z kwasem acetylosalicylowym.

Mechanizm

Leki przeciwpłytkowe hamują agregację płytek krwi różnymi drogami. Kwas acetylosalicylowy blokuje cyklooksygenazę płytkową. Klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, tyklopidyna i kangrelor blokują receptor P2Y12. Eptyfibatyd blokuje glikoproteinę IIb/IIIa. Cylostazol hamuje fosfodiesterazę 3. Seleksypag, iloprost, treprostynil i epoprostenol pobudzają receptor prostacykliny. Inhibitory czynnika Xa hamują osoczowy układ krzepnięcia i zmniejszają powstawanie trombiny. Jednoczesne zahamowanie hemostazy płytkowej i osoczowej sumuje się i zwiększa skłonność do krwawień. Jest to interakcja farmakodynamiczna wspólna dla wszystkich leków obu grup. Różni się jedynie jej nasilenie, które jest największe dla leków blokujących receptor P2Y12, eptyfibatydu i kangreloru, a mniejsze dla analogów prostacykliny, seleksypagu i cylostazolu. Tikagrelor słabo hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, ale ten wpływ na stężenie rywaroksabanu, apiksabanu i edoksabanu ma małe znaczenie wobec efektu farmakodynamicznego.

Monitorować

• objawy krwawienia jawnego i utajonego (smoliste stolce, krwiomocz, krwawienia z nosa i dziąseł)
• morfologia krwi z oceną hemoglobiny i płytek krwi
• czynność nerek (eGFR lub klirens kreatyniny) w celu doboru dawki inhibitora czynnika Xa
• czynność wątroby
• planowany czas trwania terapii skojarzonej i termin odstawienia leku przeciwpłytkowego

Skutek kliniczny

Przy cylostazolu i tikagrelorze wzrost stężenia zwiększa ryzyko krwawień, a przy cylostazolu także działań naczyniowych i sercowych, takich jak bóle głowy, tachykardia, kołatanie serca i niedociśnienie. Przy tikagrelorze mogą nasilić się duszność i bradyarytmie. Przy klopidogrelu skojarzonym z flukonazolem lub worykonazolem skutek jest odwrotny – osłabienie hamowania płytek może prowadzić do zakrzepicy w stencie, zawału serca lub udaru niedokrwiennego^[1]. Połączenie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4, czyli itrakonazolem, pozakonazolem i worykonazolem, jest ujęte w przeciwwskazaniach ChPL tikagreloru.

Mechanizm

Wszystkie triazole stosowane ogólnoustrojowo hamują CYP3A4 – silnie itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, umiarkowanie flukonazol i izawukonazol. Flukonazol i worykonazol dodatkowo silnie hamują CYP2C19, a itrakonazol i pozakonazol również glikoproteinę P. Ofiarą są leki przeciwpłytkowe zależne od tych szlaków. Cylostazol jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP2C19, więc każdy triazol zwiększa jego stężenie oraz stężenie jego aktywnych metabolitów. Tikagrelor jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P, więc jego stężenie rośnie najbardziej przy itrakonazolu, pozakonazolu i worykonazolu. Klopidogrel i tyklopidyna są prolekami aktywowanymi m.in. przez CYP2C19, więc flukonazol i worykonazol zmniejszają powstawanie aktywnego metabolitu i osłabiają działanie przeciwpłytkowe^[1]. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy leków przeciwpłytkowych – nie dotyczy leków niemetabolizowanych przez CYP3A4 ani CYP2C19, natomiast w grupie triazoli dotyczy wszystkich substancji, z różnym nasileniem.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z dziąseł i nosa, krwiomocz, smoliste stolce)
• morfologia krwi z hemoglobiną przy dłuższym leczeniu
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze przy cylostazolu
• duszność i bradykardia przy tikagrelorze
• objawy niedokrwienia serca lub mózgu przy klopidogrelu z flukonazolem lub worykonazolem
• ewentualnie test agregacji płytek przy klopidogrelu u pacjentów wysokiego ryzyka zakrzepowego

Skutek kliniczny

Przy tikagrelorze wzrost stężenia zwiększa ryzyko krwawień, w tym poważnych, oraz nasila działania niepożądane, takie jak duszność i bradyarytmie. Przy cylostazolu wzrost stężenia nasila bóle głowy, kołatanie serca, tachykardię, biegunkę i ryzyko krwawień. Przy klopidogrelu możliwe jest osłabienie działania przeciwpłytkowego i zwiększenie ryzyka zakrzepicy w stencie lub ponownego incydentu sercowo-naczyniowego, ale dane kliniczne są ograniczone.

Mechanizm

Interakcja nie dotyczy całej klasy, tylko połączenia klarytromycyny z lekami przeciwpłytkowymi metabolizowanymi przez CYP3A4, czyli z tikagrelorem, cylostazolem i klopidogrelem. Klarytromycyna jest silnym, mechanistycznym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P. Hamuje w ten sposób metabolizm tikagreloru i cylostazolu, co zwiększa ich stężenie we krwi. W przypadku klopidogrelu, który jest prolekiem, hamowanie CYP3A4 może osłabiać powstawanie metabolitu czynnego, choć główną rolę w jego aktywacji odgrywa CYP2C19^[2]. Hamowanie CYP3A4 przez klarytromycynę jest nieodwracalne, dlatego utrzymuje się jeszcze kilka dni po jej odstawieniu, do czasu odtworzenia enzymu.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z dziąseł lub nosa, krew w moczu lub stolcu, smoliste stolce)
• stężenie hemoglobiny i morfologia krwi przy dłuższym leczeniu
• duszność i wolna akcja serca przy tikagrelorze
• tętno, kołatanie serca i bóle głowy przy cylostazolu
• objawy niedokrwienia serca (ból w klatce piersiowej) przy klopidogrelu

Skutek kliniczny

Wielokrotny wzrost narażenia na tikagrelor zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych, w tym ciężkich, oraz nasila inne działania niepożądane tikagreloru, takie jak duszność i zaburzenia rytmu wolnego. Charakterystyka produktu tikagreloru wymienia rytonawir wprost w przeciwwskazaniach z powodu istotnego zwiększenia narażenia na tikagrelor^[1].

Mechanizm

Rytonawiru nie wolno łączyć z tikagrelorem, ponieważ silnie hamuje on główną drogę eliminacji tikagreloru. Tikagrelor jest przede wszystkim substratem CYP3A4, a także substratem glikoproteiny P^[1]. Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A i CYP2D6 oraz wykazuje duże powinowactwo do glikoproteiny P i może hamować to białko transportowe^[4]. Dla ketokonazolu jako modelowego silnego inhibitora CYP3A4 wykazano 2,4-krotne zwiększenie Cmax i 7,3-krotne zwiększenie AUC tikagreloru przy zmniejszeniu Cmax i AUC czynnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%, a charakterystyka produktu przewiduje podobne działanie rytonawiru^[1].

Monitorować

• objawy krwawienia (krwiomocz, smoliste stolce, krwawienia z nosa i dziąseł, rozległe siniaki)
• duszność
• czynność serca – bradykardia, omdlenia
• morfologia krwi przy podejrzeniu krwawienia

Bezpieczniejsze alternatywy

prasugreldolutegrawirraltegrawir

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się wielokrotnego zwiększenia narażenia na tikagrelor, a w konsekwencji istotnie większego ryzyka krwawień, w tym ciężkich i zagrażających życiu, oraz nasilenia duszności i bradyarytmii. ChPL sakwinawiru wymienia znaczącą klinicznie bradykardię i niemiarowości w wywiadzie wśród przeciwwskazań do jego stosowania.^[4]

Mechanizm

Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4 oraz substratem glikoproteiny P.^[1] Sakwinawir jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest inhibitorem glikoproteiny P, a stosuje się go zawsze ze wzmocnieniem rytonawirem, który jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P.^[4] Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym z rytonawirem, jest przeciwwskazane, ponieważ ketokonazol zwiększył Cmax tikagreloru 2,4-krotnie, a AUC 7,3-krotnie.^[1] Dodatkowo oba leki mogą wpływać na przewodzenie w sercu – sakwinawir z rytonawirem wydłuża odstępy QT i PR w sposób zależny od dawki, a tikagrelor może powodować bradyarytmie, co teoretycznie sumuje ryzyko zaburzeń rytmu.

Monitorować

• objawy krwawienia (krwiomocz, smoliste stolce, krwawienia z dziąseł i nosa, rozległe siniaki)
• duszność
• częstość akcji serca i EKG (odstępy PR i QT, bradykardia)
• morfologia krwi (hemoglobina) przy podejrzeniu krwawienia

Bezpieczniejsze alternatywy

prasugrel

Skutek kliniczny

Wielokrotne zwiększenie narażenia na tikagrelor grozi poważnymi krwawieniami, w tym zagrażającymi życiu, oraz nasileniem innych działań niepożądanych tikagreloru, takich jak duszność i bradyarytmie. Jednocześnie zmiana proporcji tikagreloru do czynnego metabolitu czyni efekt przeciwpłytkowy trudnym do przewidzenia. Sam typranawir był wiązany z doniesieniami o krwawieniach, w tym śródczaszkowych, co może dodatkowo zwiększać ryzyko.

Mechanizm

Typranawir podawany zawsze z małą dawką rytonawiru silnie hamuje wątrobową i jelitową aktywność CYP3A4, a tikagrelor jest przede wszystkim substratem CYP3A4.^[4] Charakterystyka tikagreloru zalicza rytonawir do silnych inhibitorów CYP3A4, których jednoczesne stosowanie z tikagrelorem jest przeciwwskazane.^[1] Po silnym inhibitorze CYP3A4 (ketokonazol) Cmax tikagreloru wzrosło 2,4-krotnie, a AUC 7,3-krotnie, przy zmniejszeniu Cmax i AUC czynnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%.^[1] Tikagrelor jest też substratem P-gp, a typranawir z rytonawirem silnie hamuje P-gp po pierwszej dawce, co może dodatkowo zwiększać jego wchłanianie.^[4]

Monitorować

• objawy krwawienia
• morfologia krwi
• duszność
• częstość rytmu serca

Bezpieczniejsze alternatywy

prasugrel