Skutek kliniczny

Wzrost stężenia alfuzosyny może nasilić jej działanie rozszerzające naczynia i prowadzić do niedociśnienia, zwłaszcza ortostatycznego, z zawrotami głowy, omdleniami i ryzykiem upadków. Stany związane z niedociśnieniem ortostatycznym są przeciwwskazaniem do stosowania alfuzosyny^[1].

Mechanizm

Lonafarnib hamuje CYP3A4 w sposób zależny od mechanizmu i w warunkach in vivo działa jak silny inhibitor tego enzymu – zwiększa AUC midazolamu 7,4-krotnie, a Cmax 2,8-krotnie^[2]. Alfuzosyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a silne inhibitory tego enzymu zwiększają jej stężenie we krwi^[1]. Lonafarnibu nie łączy się z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4^[2].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• objawy niedociśnienia ortostatycznego – zawroty głowy, omdlenia, upadki

Skutek kliniczny

Należy się spodziewać wielokrotnego wzrostu ekspozycji na awanafil i nasilenia jego działań zależnych od dawki – przede wszystkim objawowego niedociśnienia z zawrotami głowy i omdleniem, a także bólu głowy, uderzeń gorąca i zaburzeń widzenia. Wydłużenie okresu półtrwania awanafilu przedłuża też okres ryzyka groźnej interakcji z azotanami podanymi doraźnie.

Mechanizm

Lonafarnib hamuje CYP3A4 w sposób zależny od mechanizmu działania i in vivo zachowuje się jak silny inhibitor tego enzymu. W dawkach wielokrotnych zwiększał AUC midazolamu 7,4-krotnie, a Cmax 2,8-krotnie.^[1] Awanafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Silny inhibitor tego enzymu, ketokonazol, zwiększał AUC awanafilu 14-krotnie, a Cmax 3-krotnie, i wydłużał jego okres półtrwania do około 9 godzin.^[2]

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, jeśli pacjent już przyjął awanafil podczas leczenia lonafarnibem
• objawy niedociśnienia: zawroty głowy, omdlenie

Skutek kliniczny

Należy się spodziewać wyraźnego wzrostu stężenia bromokryptyny i nasilenia jej działań niepożądanych. Możliwe są nudności, wymioty, niedociśnienie ortostatyczne, zawroty głowy, dyskinezy, splątanie i omamy, a także objawy naczynioskurczowe typowe dla alkaloidów sporyszu. Bromokryptyna rzadko wywołuje nadciśnienie tętnicze, zawał serca, napady drgawkowe, udar mózgu i zaburzenia psychiczne.^[2] Wyższe stężenie leku może zwiększać to ryzyko.

Mechanizm

Lonafarnibu nie łączy się z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4.^[1] Lonafarnib in vivo działa jako silny inhibitor CYP3A4 oparty na mechanizmie działania. W dawkach wielokrotnych zwiększał AUC midazolamu 7,4-krotnie, a Cmax 2,8-krotnie.^[1] Bromokryptyna jest substratem i inhibitorem CYP3A4, a inhibitory tego enzymu, np. makrolidy, zwiększają jej stężenie w osoczu.^[2] Wpływ bromokryptyny na lonafarnib jest prawdopodobnie mało istotny, bo lonafarnib w dawkach wielokrotnych sam hamuje swój metabolizm, a dodanie umiarkowanego inhibitora CYP3A4 nie zwiększało dalej jego ekspozycji.^[1]

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, w tym spadki ortostatyczne
• objawy neurologiczne i psychiczne (splątanie, omamy, ciężki ból głowy, zaburzenia widzenia)
• nudności i wymioty
• objawy niedokrwienia (ból w klatce piersiowej, blednięcie i ból palców)

Bezpieczniejsze alternatywy

pramipeksolropinirolrotygotyna

Skutek kliniczny

Wzrost ekspozycji ogólnoustrojowej na budezonid zwiększa ryzyko ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy.^[2] Skalę hamowania pokazuje 7,4-krotny wzrost AUC midazolamu podawanego z lonafarnibem.^[1]

Mechanizm

Lonafarnib jest inhibitorem CYP3A4 działającym w warunkach in vivo jak silny inhibitor oparty na mechanizmie działania.^[1] Budezonid jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc jego inhibitory mogą kilkakrotnie zwiększyć stężenie budezonidu w osoczu.^[2] Lonafarnib nie jest ofiarą tej interakcji, bo budezonid nie hamuje CYP3A.

Monitorować

• objawy zespołu Cushinga (twarz księżycowata, przyrost masy ciała, rozstępy)
• objawy niewydolności nadnerczy po odstawieniu glikokortykosteroidu
• ciśnienie tętnicze
• glikemia

Bezpieczniejsze alternatywy

beklometazon

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się znacznego wzrostu stężenia cyklosporyny z ryzykiem nefrotoksyczności, nadciśnienia, hiperkaliemii, neurotoksyczności i nadmiernej immunosupresji. Wzrost ekspozycji na lonafarnib może nasilać jego działania niepożądane, w tym wymioty, biegunkę i wydłużenie QTc.

Mechanizm

Lonafarnib hamuje CYP3A4 w sposób zależny od mechanizmu i in vivo działa jak silny inhibitor CYP3A. Zwiększa AUC midazolamu 7,4-krotnie^[1]. Cyklosporyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a wszystkie inhibitory CYP3A4 i (lub) P-gp mogą zwiększać jej stężenie^[2]. Lonafarnibu nie łączy się z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4^[1]. Działa to także w drugą stronę, bo cyklosporyna hamuje CYP3A4 i P-gp^[2], a lonafarnib jest metabolizowany przez CYP3A4 i 3A5, więc jego ekspozycja również może wzrosnąć^[1].

Monitorować

• minimalne stężenie cyklosporyny we krwi pełnej
• kreatynina i eGFR
• potas i magnez w surowicy
• ciśnienie tętnicze
• odstęp QTc w EKG
• objawy nietolerancji lonafarnibu (wymioty, biegunka, nudności)

Bezpieczniejsze alternatywy

mykofenolan mofetyluazatiopryna

Skutek kliniczny

Połączenie grozi addytywnym wydłużeniem odstępu QT i zagrażającymi życiu komorowymi zaburzeniami rytmu, zwłaszcza przy hipokaliemii lub hipomagnezemii. Cyzapryd nie jest łączony z lekami wydłużającymi odstęp QT ani stosowany w hipokaliemii.^[1]

Mechanizm

Cyzapryd silnie wydłuża odstęp QT i może wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, migotanie komór i inne ciężkie zaburzenia rytmu.^[1] Salmeterol w ekspozycji ogólnoustrojowej może wydłużać odstęp QTc i powodować kołatanie serca, a jako agonista receptorów beta2 może wywołać potencjalnie ciężką hipokaliemię.^[2] Hipokaliemia dodatkowo zwiększa ryzyko arytmii wywołanej cyzaprydem i sama jest stanem, w którym cyzaprydu się nie stosuje.^[1] Oba leki są metabolizowane przez CYP3A4, więc jednoczesny inhibitor tego enzymu podnosi stężenia obu substancji i nasila ryzyko.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• częstość i miarowość rytmu serca

Bezpieczniejsze alternatywy

itopryd

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się kilkukrotnego wzrostu stężenia daryfenacyny i nasilenia działań przeciwmuskarynowych – zatrzymania moczu, ciężkich zaparć, suchości w ustach, zaburzeń widzenia i przyspieszenia czynności serca. Przy dawce 15 mg daryfenacyny wzrost ekspozycji jest prawdopodobnie większy niż przy 7,5 mg ze względu na większy udział CYP3A4^[1].

Mechanizm

Lonafarnib silnie hamuje CYP3A4 i blokuje go w sposób zależny od mechanizmu działania, co hamuje metabolizm daryfenacyny. W badaniu z midazolamem wielokrotne dawki lonafarnibu zwiększyły AUC midazolamu 7,4-krotnie, a Cmax 2,8-krotnie, co odpowiada sile silnego inhibitora^[3]. Daryfenacyna jest metabolizowana głównie przez CYP2D6 i CYP3A4, a silny inhibitor CYP3A4 ketokonazol zwiększył jej AUC w stanie równowagi pięciokrotnie, u osób słabo metabolizujących przez CYP2D6 około dziesięciokrotnie^[1].

Monitorować

• zatrzymanie moczu i objętość moczu zalegającego
• zaparcia
• suchość w ustach
• zaburzenia widzenia
• czynność serca

Bezpieczniejsze alternatywy

chlorek trospiowy

Skutek kliniczny

Połączenie prowadzi do długotrwałego, narastającego zwiększenia ekspozycji na dutasteryd i może nasilać jego działania niepożądane. Większa ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie pogłębia blokady 5-alfa reduktazy, więc nie należy oczekiwać lepszej skuteczności.^[2] Wzrost stężenia nie został zmierzony dla tej pary, a jego skala jest przewidywana na podstawie siły hamowania CYP3A przez lonafarnib.

Mechanizm

Lonafarnib nie łączy się z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4, a dutasteryd jest eliminowany głównie przez metabolizm z udziałem CYP3A4 i CYP3A5.^[1][2] Lonafarnib in vivo działa jak silny inhibitor CYP3A oparty na mechanizmie działania, więc hamuje przemiany dutasterydu i zwiększa jego stężenie w surowicy.^[1] Nawet umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak werapamil i diltiazem, zwiększały stężenie dutasterydu około 1,6–1,8 raza.^[2] Zahamowanie CYP3A4 wydłuża okres półtrwania dutasterydu, przez co stan stacjonarny może się ustalać dłużej niż 6 miesięcy.^[2]

Monitorować

• działania niepożądane dutasterydu – zaburzenia erekcji, zmniejszenie libido, zaburzenia wytrysku, tkliwość lub powiększenie piersi
• czynność wątroby – oba leki są przeciwwskazane w ciężkiej niewydolności wątroby