Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby, co objawia się wzrostem aktywności aminotransferaz. W badaniach klinicznych wzrosty przekraczające trzykrotnie górną granicę normy występowały najczęściej po 3–12 miesiącach stosowania i nie towarzyszyły im objawy kliniczne^[1]. Przy utrzymującym się podwyższeniu aminotransferaz powyżej tej wartości lowastatyna jest przeciwwskazana^[1].

Mechanizm

Lowastatyna i alkohol obciążają wątrobę, więc ich działanie się sumuje. Statyna może zwiększać aktywność aminotransferaz, a nadużywanie alkoholu zwiększa ryzyko alkoholowego uszkodzenia wątroby^[1]. Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami prób wątrobowych przed leczeniem lub spożywający znaczne ilości alkoholu byli wśród osób, u których w badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz^[1].

Monitorować

• aktywność aminotransferaz (ALT, AST) przed leczeniem i okresowo w trakcie terapii
• kontrola częstsza przy dawce 40 mg na dobę lub większej
• kontrola częstsza przy nieprawidłowych wynikach prób wątrobowych przed leczeniem
• wywiad dotyczący ilości spożywanego alkoholu

Skutek kliniczny

Wydłużenie odstępu QT z ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy zaburzeniach elektrolitowych, bradykardii oraz przy jednoczesnym stosowaniu azolowych leków przeciwgrzybiczych, które w profilaktyce u chorych leczonych midostauryną są częste.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc przy jednoczesnym stosowaniu ich działanie na repolaryzację serca się sumuje. Amisulprydu nie łączy się z lekami, które mogą wydłużyć odstęp QT^[1]. Hipokaliemia zwiększa ryzyko torsade de pointes przy amisulprydzie i powinna być wyrównana^[1]. Midostauryna często wywołuje nudności, wymioty i biegunkę, które mogą prowadzić do utraty potasu i magnezu. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ midostauryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a amisulpryd jest wydalany w większości w postaci niezmienionej przez nerki.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość rytmu serca
• wymioty i biegunka jako przyczyna zaburzeń elektrolitowych
• jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających QT, zwłaszcza azolowych leków przeciwgrzybiczych

Bezpieczniejsze alternatywy

arypiprazollurazydon

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu – częstoskurczu komorowego, częstoskurczu typu torsade de pointes i migotania komór^[1]. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii i niewyrównanej niewydolności krążenia, które same w sobie są przeciwwskazaniami do cyzaprydu^[1]. U chorych na ostrą białaczkę szpikową zaburzenia elektrolitowe z powodu wymiotów, biegunki i leczenia wspomagającego są częste.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, a ich działania na repolaryzację komór się sumują. Cyzapryd zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i ciężkich komorowych zaburzeń rytmu, dlatego nie łączy się go z lekami wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi częstoskurcz typu torsade de pointes^[1]. Midostauryna wydłuża odstęp QT, co jest jej znanym działaniem niepożądanym. Midostauryna nie jest silnym inhibitorem CYP3A4, więc głównym problemem nie jest wzrost stężenia cyzaprydu, lecz sumowanie działania na serce. Oba leki są metabolizowane głównie przez CYP3A4^[1][2].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• częstość rytmu serca
• inne leki wydłużające QT na liście leków pacjenta

Bezpieczniejsze alternatywy

itopryd

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii i agranulocytozy z ciężkimi, potencjalnie śmiertelnymi zakażeniami. Neutropenia wywołana przez jeden lek może maskować lub nasilać działanie drugiego i utrudniać ustalenie przyczyny.

Mechanizm

Deferypronu nie łączy się z lekami, o których wiadomo, że mogą wywołać neutropenię lub agranulocytozę, ponieważ mechanizm neutropenii wywołanej deferypronem jest nieznany.^[1][2] Midostauryna działa mielosupresyjnie i często powoduje neutropenię, w tym gorączkę neutropeniczną, więc oba leki sumują ryzyko ciężkiego spadku liczby neutrofilów. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo deferypron jest metabolizowany głównie przez glukuronidację, a midostauryna przez CYP3A4.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofilów
• objawy zakażenia, zwłaszcza gorączka

Bezpieczniejsze alternatywy

deferoksaminadeferazyroks

Skutek kliniczny

Spadek stężenia midostauryny grozi utratą skuteczności leczenia ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3 lub zaawansowanej mastocytozy układowej. Może to prowadzić do braku remisji albo nawrotu choroby, co stanowi zagrożenie życia.

Mechanizm

Dziurawiec silnie pobudza CYP3A4 w wątrobie i jelicie, a midostauryna i jej czynne metabolity są rozkładane głównie przez ten enzym. Regularne przyjmowanie dziurawca pobudza enzymy cytochromu P450 i może osłabiać działanie innych leków^[2]. W efekcie stężenie midostauryny i jej aktywnych metabolitów może spaść do poziomu nieskutecznego. Wniosek dla tej pary wynika z mechanizmu i z danych dla innych silnych induktorów CYP3A4.

Monitorować

• wywiad w kierunku stosowania dziurawca i preparatów złożonych z jego zawartością
• odpowiedź hematologiczna na leczenie

Skutek kliniczny

Znaczne zmniejszenie stężenia midostauryny i jej aktywnych metabolitów w osoczu może prowadzić do utraty skuteczności leczenia ostrej białaczki szpikowej lub mastocytozy układowej. Ryzyko niepowodzenia terapii przeciwnowotworowej jest poważne i nie da się go wyrównać zwiększeniem dawki.

Mechanizm

Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 w wątrobie i jelitach, a midostauryna jest substratem tego enzymu. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4, w tym enzalutamidu, z midostauryną jest przeciwwskazane^[1]. Enzalutamid w dawce 160 mg na dobę zmniejszał AUC midazolamu, modelowego substratu CYP3A4, o 86%^[2]. Pełne działanie indukujące rozwija się w ciągu około miesiąca od rozpoczęcia leczenia, a ze względu na okres półtrwania enzalutamidu wynoszący 5,8 dnia może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po jego odstawieniu^[2].

Monitorować

• weryfikacja pełnej listy leków przed rozpoczęciem midostauryny
• czas od odstawienia enzalutamidu przed włączeniem midostauryny
• odpowiedź hematologiczna i skuteczność leczenia midostauryną

Bezpieczniejsze alternatywy

abiraterondarolutamidbikalutamid

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca oraz jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT, co u chorych na ostrą białaczkę szpikową leczonych intensywnie (antybiotyki, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, leki przeciwwymiotne) jest częste.

Mechanizm

Escytalopram w sposób zależny od dawki wydłuża odstęp QT, a wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG jest opisywanym działaniem niepożądanym midostauryny. Oba leki mogą więc sumować wpływ na repolaryzację komór. Escytalopramu nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT^[1][2]. Midostauryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a escytalopram przez CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6, jednak istotna klinicznie interakcja farmakokinetyczna między nimi nie jest oczekiwana.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• przegląd innych leków wydłużających odstęp QT
• objawy zaburzeń rytmu serca: kołatanie, zawroty głowy, omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinaparoksetyna

Skutek kliniczny

Spadek stężeń midostauryny i jej aktywnych metabolitów grozi utratą skuteczności leczenia ostrej białaczki szpikowej lub zaawansowanej mastocytozy układowej.^[1] Skutek jest trudny do zauważenia klinicznie, bo objawia się brakiem odpowiedzi na leczenie albo progresją choroby, a nie ostrymi objawami.

Mechanizm

Fenobarbital jest silnym induktorem enzymów mikrosomalnych wątroby, w tym CYP3A4, i przyspiesza metabolizm wielu leków.^[2] Midostauryna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie głównie przez CYP3A4, więc silne induktory tego enzymu zmniejszają ekspozycję na midostaurynę i jej aktywne metabolity CGP52421 i CGP62221.^[1] Pod wpływem silnego induktora CYP3A4 (ryfampicyny w dawce 600 mg na dobę) Cmax midostauryny zmniejszyło się przeciętnie o 73%, a AUCinf o 96%, przy czym AUClast metabolitu CGP52421 spadło o 60%.^[1]

Monitorować

• odpowiedź na leczenie białaczki lub mastocytozy (morfologia, ocena hematologiczna) po każdej zmianie leków wpływających na CYP3A4
• kontrola napadów padaczkowych w trakcie zamiany fenobarbitalu na inny lek przeciwpadaczkowy
• objawy odstawienia barbituranu przy redukcji dawki fenobarbitalu

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidlamotrygina

Skutek kliniczny

Połączenie grozi utratą skuteczności midostauryny w leczeniu ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3 lub układowej mastocytozy. U zdrowych uczestników silny induktor CYP3A4 ryfampicyna (600 mg na dobę) zmniejszył Cmax midostauryny przeciętnie o 73%, a AUCinf przeciętnie o 96%, podobnie zmniejszyła się ekspozycja na CGP62221, a AUClast CGP52421 zmalało o 60%.^[1] Jednocześnie stężenie fenytoiny w trakcie leczenia przeciwnowotworowego może zmieniać się nieprzewidywalnie, co zwiększa ryzyko napadów padaczkowych albo toksyczności fenytoiny.^[2]

Mechanizm

Fenytoina jest silnym induktorem CYP3A4, a midostauryna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie głównie przez CYP3A4. Silne induktory CYP3A4 zmniejszają ekspozycję na midostaurynę i jej aktywne metabolity CGP52421 i CGP62221.^[1] Fenytoina osłabia działanie leków przeciwnowotworowych, a leki przeciwnowotworowe mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie fenytoiny w surowicy.^[2]

Monitorować

• kontrola napadów padaczkowych w okresie zamiany fenytoiny na inny lek przeciwpadaczkowy
• stężenie fenytoiny w surowicy, jeśli jest odstawiana stopniowo lub stosowana z innymi lekami przeciwnowotworowymi
• odpowiedź hematologiczna na leczenie midostauryną

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetambrywaracetamlakozamid