Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko znacznego wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, które mogą prowadzić do omdlenia lub nagłego zgonu sercowego. Znaczne wydłużenie odstępu QT zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca, szczególnie torsade de pointes.^[2] Ryzyko dodatkowo rośnie przy wymiotach i biegunce prowadzących do hipokaliemii lub hipomagnezemii, które są częste w trakcie leczenia midostauryną.

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, a ich działania się sumują. Sotalol jako lek przeciwarytmiczny klasy III może wywołać torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii lub bradykardii.^[2] Midostauryna również wydłuża odstęp QTc. Istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje, ponieważ sotalol nie jest metabolizowany przez CYP3A4 i jest wydalany głównie przez nerki w postaci niezmienionej.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze
• czynność nerek (klirens kreatyniny)
• objawy omdleń, kołatania serca i zawrotów głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

bisoprololmetoprololkarwedilol

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest ogólnoustrojowe zakażenie prątkami BCG (posocznica BCG, rozsiane zakażenie narządowe), które może zagrażać życiu. Osłabiona odpowiedź immunologiczna zmniejsza także skuteczność przeciwnowotworową BCG.

Mechanizm

Midostauryna jest wielokinazowym lekiem przeciwnowotworowym o działaniu cytostatycznym, który hamuje czynność szpiku i osłabia odporność. Dopęcherzowe BCG zawiera żywe, atenuowane prątki, a jego działanie zależy od sprawnej miejscowej odpowiedzi immunologicznej. Żywych prątków BCG nie podaje się chorym leczonym cytostatycznie ani osobom z obniżoną odpornością wywołaną lekami lub chorobą^[1][2][3]. Choroba podstawowa, w której stosuje się midostaurynę (białaczka), sama w sobie jest przyczyną niedoboru odporności wykluczającą BCG^[2].

Monitorować

• gorączka i dreszcze utrzymujące się po wlewie
• objawy posocznicy (spadek ciśnienia, przyspieszony oddech, splątanie)
• morfologia krwi z rozmazem (neutropenia)
• objawy zajęcia narządów (kaszel, duszność, żółtaczka, bóle stawów)

Skutek kliniczny

Możliwe niekorzystne pobudzenie układu odpornościowego u chorego z nowotworem układu krwiotwórczego oraz teoretyczne osłabienie skuteczności midostauryny. Jeżówka może też nasilać reakcje alergiczne i maskować objawy zakażeń u pacjenta z neutropenią.

Mechanizm

Jeżówki purpurowej nie stosuje się w białaczce ani w immunosupresji po leczeniu onkologicznym, ponieważ działa immunostymulująco^[1]. Jest przeciwwskazana w chorobach układu białokrwinkowego i w niedoborach odporności^[3]. Nie należy jej stosować podczas terapii cytostatykami ani w zaburzeniach dotyczących białych krwinek, takich jak białaczka^[2]. Midostauryna jest lekiem przeciwnowotworowym stosowanym w ostrej białaczce szpikowej i w mastocytozie układowej, więc pacjent leczony midostauryną spełnia te przeciwwskazania. Dodatkowo midostauryna jest intensywnie metabolizowana przez CYP3A4, a induktory tego enzymu zmniejszają jej ekspozycję i skuteczność^[4]. Wpływ jeżówki na CYP3A4 jest słaby i niejednoznaczny, więc składowa farmakokinetyczna pozostaje teoretyczna.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia i gorączka
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe
• objawy nadwrażliwości

Skutek kliniczny

Przy szczepionce żywej istnieje ryzyko zakażenia szczepem szczepionkowym (biegunka, odwodnienie, gorączka) u pacjenta z obniżoną odpornością. Przy szczepionce inaktywowanej zagrożenia dla bezpieczeństwa nie ma, ale ochrona po szczepieniu może być słabsza z powodu obniżonej odporności i przyjęcia leku z posiłkiem zbyt blisko szczepienia.

Mechanizm

Midostauryna to lek przeciwnowotworowy (inhibitor kinaz) stosowany w ostrej białaczce szpikowej, często razem z chemioterapią, oraz w układowej mastocytozie. Hamuje szpik i osłabia odporność, więc działa jak terapia immunosupresyjna. U takiego pacjenta żywy, atenuowany szczep przecinkowca cholery z doustnej szczepionki żywej może namnażać się w sposób niekontrolowany, a odpowiedź na każdą szczepionkę przeciw cholerze może być słabsza. Żywej szczepionki przeciw cholerze nie stosuje się u osób leczonych immunosupresyjnie^[1]. Szczepionka inaktywowana jest wrażliwa na kwas żołądkowy, a jedzenie i picie zwiększają jego wydzielanie i mogą osłabić jej działanie. Dlatego przez 1 godzinę przed jej podaniem i po nim nie podaje się innych leków doustnych ani pokarmu^[2]. Midostaurynę przyjmuje się z posiłkiem^[3], więc dawkę leku trzeba przesunąć poza to okno.

Monitorować

• objawy zakażenia przewodu pokarmowego po szczepieniu (biegunka, wymioty, gorączka)
• morfologia z rozmazem (liczba neutrofili) przed planowanym szczepieniem
• godziny przyjmowania midostauryny względem szczepienia

Bezpieczniejsze alternatywy

inaktywowana doustna szczepionka przeciw cholerze (zabite przecinkowce cholery z rekombinowaną podjednostką B toksyny cholery)

Skutek kliniczny

Ryzyko zakażenia szczepem szczepionkowym i brak skutecznej ochrony przed durem brzusznym. Midostauryna nie zmienia swojego działania pod wpływem szczepionki.

Mechanizm

Żywej doustnej szczepionki przeciw durowi brzusznemu (szczep Ty 21a) nie podaje się osobom z nabytym niedoborem odporności, w tym otrzymującym leki immunosupresyjne lub antymitotyczne^[1]. Midostauryna jest lekiem przeciwnowotworowym (inhibitorem kinaz) stosowanym w nowotworach układu krwiotwórczego, który hamuje proliferację komórek i osłabia odporność. U chorego z obniżoną odpornością żywy, atenuowany szczep bakterii może się namnażać bez kontroli, a odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być niewystarczająca.

Monitorować

• gorączka po szczepieniu
• biegunka i inne objawy żołądkowo-jelitowe
• objawy zakażenia ogólnoustrojowego

Bezpieczniejsze alternatywy

inaktywowana szczepionka przeciw durowi brzusznemu podawana we wstrzyknięciupolisacharydowa szczepionka Vi przeciw durowi brzusznemu

Skutek kliniczny

Po podaniu żywej szczepionki możliwe jest rozsiane zakażenie wirusem szczepionkowym, które u chorego z obniżoną odpornością może zagrażać życiu. Po podaniu szczepionki rekombinowanej głównym skutkiem jest słabsza i mniej trwała ochrona przed półpaścem.

Mechanizm

Żywej szczepionki przeciw półpaścowi nie podaje się w trakcie leczenia immunosupresyjnego ani chorym na ostrą lub przewlekłą białaczkę i inne choroby szpiku kostnego.^[1] Midostauryna to przeciwnowotworowy inhibitor kinaz stosowany w ostrej białaczce szpikowej z mutacją FLT3 i w zaawansowanej mastocytozie układowej, a jej działanie mielosupresyjne w połączeniu z chorobą podstawową osłabia odporność komórkową. W takich warunkach atenuowany wirus ospy wietrznej i półpaśca może się namnażać w sposób niekontrolowany. Szczepionka rekombinowana nie zawiera żywego wirusa, więc nie grozi zakażeniem szczepionkowym, ale odpowiedź odpornościowa na nią może być słabsza.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed planowanym szczepieniem
• objawy rozsianego zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca po omyłkowym podaniu żywej szczepionki

Bezpieczniejsze alternatywy

rekombinowana szczepionka przeciw półpaścowi z adiuwantem

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu – częstoskurczu komorowego, częstoskurczu typu torsade de pointes i migotania komór^[1]. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii i niewyrównanej niewydolności krążenia, które same w sobie są przeciwwskazaniami do cyzaprydu^[1]. U chorych na ostrą białaczkę szpikową zaburzenia elektrolitowe z powodu wymiotów, biegunki i leczenia wspomagającego są częste.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, a ich działania na repolaryzację komór się sumują. Cyzapryd zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i ciężkich komorowych zaburzeń rytmu, dlatego nie łączy się go z lekami wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi częstoskurcz typu torsade de pointes^[1]. Midostauryna wydłuża odstęp QT, co jest jej znanym działaniem niepożądanym. Midostauryna nie jest silnym inhibitorem CYP3A4, więc głównym problemem nie jest wzrost stężenia cyzaprydu, lecz sumowanie działania na serce. Oba leki są metabolizowane głównie przez CYP3A4^[1][2].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• częstość rytmu serca
• inne leki wydłużające QT na liście leków pacjenta

Bezpieczniejsze alternatywy

itopryd

Skutek kliniczny

Wydłużenie odstępu QT z ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy zaburzeniach elektrolitowych, bradykardii oraz przy jednoczesnym stosowaniu azolowych leków przeciwgrzybiczych, które w profilaktyce u chorych leczonych midostauryną są częste.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc przy jednoczesnym stosowaniu ich działanie na repolaryzację serca się sumuje. Amisulprydu nie łączy się z lekami, które mogą wydłużyć odstęp QT^[1]. Hipokaliemia zwiększa ryzyko torsade de pointes przy amisulprydzie i powinna być wyrównana^[1]. Midostauryna często wywołuje nudności, wymioty i biegunkę, które mogą prowadzić do utraty potasu i magnezu. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ midostauryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a amisulpryd jest wydalany w większości w postaci niezmienionej przez nerki.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość rytmu serca
• wymioty i biegunka jako przyczyna zaburzeń elektrolitowych
• jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających QT, zwłaszcza azolowych leków przeciwgrzybiczych

Bezpieczniejsze alternatywy

arypiprazollurazydon

Skutek kliniczny

Spadek stężeń midostauryny i jej aktywnych metabolitów grozi utratą skuteczności leczenia ostrej białaczki szpikowej lub zaawansowanej mastocytozy układowej.^[1] Skutek jest trudny do zauważenia klinicznie, bo objawia się brakiem odpowiedzi na leczenie albo progresją choroby, a nie ostrymi objawami.

Mechanizm

Fenobarbital jest silnym induktorem enzymów mikrosomalnych wątroby, w tym CYP3A4, i przyspiesza metabolizm wielu leków.^[2] Midostauryna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie głównie przez CYP3A4, więc silne induktory tego enzymu zmniejszają ekspozycję na midostaurynę i jej aktywne metabolity CGP52421 i CGP62221.^[1] Pod wpływem silnego induktora CYP3A4 (ryfampicyny w dawce 600 mg na dobę) Cmax midostauryny zmniejszyło się przeciętnie o 73%, a AUCinf o 96%, przy czym AUClast metabolitu CGP52421 spadło o 60%.^[1]

Monitorować

• odpowiedź na leczenie białaczki lub mastocytozy (morfologia, ocena hematologiczna) po każdej zmianie leków wpływających na CYP3A4
• kontrola napadów padaczkowych w trakcie zamiany fenobarbitalu na inny lek przeciwpadaczkowy
• objawy odstawienia barbituranu przy redukcji dawki fenobarbitalu

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidlamotrygina

Skutek kliniczny

Stężenie midostauryny i jej aktywnych metabolitów spada tak mocno, że leczenie przeciwnowotworowe może stać się nieskuteczne. Jednocześnie sumuje się ryzyko zahamowania czynności szpiku.

Mechanizm

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4, a midostauryna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie głównie przez CYP3A4^[1]. Silne induktory CYP3A4 zmniejszają ekspozycję na midostaurynę i jej aktywne metabolity CGP52421 i CGP62221^[1]. Po silnym induktorze ryfampicynie podawanym do stanu stacjonarnego Cmax midostauryny zmniejszyło się przeciętnie o 73%, a AUCinf przeciętnie o 96%^[1]. Karbamazepina indukuje CYP3A4 i zmniejsza stężenia substratów tego enzymu, w tym leków przeciwnowotworowych^[2]. Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać szpik, co sumuje ryzyko cytopenii.

Monitorować

• kontrola napadów padaczkowych po zamianie karbamazepiny na inny lek
• morfologia krwi z rozmazem
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetiracetamlakozamidlamotryginabrywaracetamgabapentynapregabalina

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko ciężkiej neutropenii i agranulocytozy z groźnymi zakażeniami, w tym sepsą. Trudno też odróżnić agranulocytozę polekową wywołaną klozapiną od mielosupresji wywołanej leczeniem przeciwnowotworowym lub samą chorobą szpiku. Możliwe są także wahania stężenia klozapiny, z nasileniem jej działań niepożądanych (sedacja, drgawki, hipotonia) albo z utratą skuteczności.

Mechanizm

Główny problem to sumowanie działania hamującego szpik kostny. Klozapina sama może wywołać neutropenię i agranulocytozę, a midostauryna jest lekiem przeciwnowotworowym stosowanym w ostrej białaczce szpikowej i mastocytozie, który hamuje czynność szpiku. Klozapiny nie łączy się z substancjami o istotnym działaniu mielosupresyjnym, w tym ze środkami cytotoksycznymi^[1]. Leczenia klozapiną nie rozpoczyna się u pacjentów przyjmujących substancje o znacznym ryzyku agranulocytozy ani u osób z zaburzeniami czynności szpiku kostnego^[3][2]. Dodatkowo midostauryna i jej aktywne metabolity in vitro hamują i jednocześnie indukują CYP1A2, a przy substratach CYP1A2 o wąskim zakresie terapeutycznym może zajść potrzeba dostosowania dawki^[4]. Klozapina jest metabolizowana głównie przez CYP1A2 i inhibitory tego enzymu zwiększają jej stężenie^[1], dlatego kierunek zmiany stężenia klozapiny jest nieprzewidywalny.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofili
• objawy zakażenia, zwłaszcza gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej
• stężenie klozapiny w surowicy, jeśli połączenia nie dało się uniknąć
• objawy toksyczności klozapiny: nadmierna senność, drgawki, spadki ciśnienia, tachykardia

Bezpieczniejsze alternatywy

arypiprazololanzapina

Skutek kliniczny

U osoby z osłabioną odpornością żywy wirus szczepionkowy może wywołać przewlekłą lub ciężką biegunkę i odwodnienie. Osłabiona odporność może też zmniejszyć odpowiedź na szczepienie i ochronę przed zakażeniem rotawirusem.

Mechanizm

Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywy, osłabiony wirus, który namnaża się w jelicie. Midostauryna działa mielosupresyjnie i zwykle jest stosowana razem z intensywną chemioterapią, przez co osłabia odporność i może zaburzać kontrolę namnażania wirusa szczepionkowego. Szczepionki nie podaje się dzieciom, u których występuje lub jest spodziewany niedobór odporności^[1]. Szczepionka jest przeciwwskazana u osób z ciężkim złożonym niedoborem odporności^[2]. Midostauryna nie wpływa na szczepionkę farmakokinetycznie – interakcja wynika wyłącznie z osłabienia odporności.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed decyzją o szczepieniu
• biegunka, wymioty i objawy odwodnienia po przypadkowym podaniu szczepionki

Skutek kliniczny

Wzrasta ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Większe stężenie midostauryny może też nasilać jej toksyczność, np. nudności, wymioty i mielosupresję.

Mechanizm

Lefamuliny nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT^[1]. Midostauryna również może wydłużać odstęp QT, więc oba leki sumują działanie na repolaryzację komór. Doustna lefamulina jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i zwiększa stężenie leków metabolizowanych przez ten enzym^[1]. Midostauryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, dlatego można się spodziewać wzrostu jej ekspozycji i dalszego nasilenia działania na QT oraz innych działań niepożądanych.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu (kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy)
• tolerancja midostauryny (nudności, wymioty, morfologia krwi)

Bezpieczniejsze alternatywy

amoksycylinaamoksycylina z kwasem klawulanowymceftriaksoncefuroksymdoksycyklina

Skutek kliniczny

Znaczne zmniejszenie stężenia midostauryny i jej aktywnych metabolitów w osoczu może prowadzić do utraty skuteczności leczenia ostrej białaczki szpikowej lub mastocytozy układowej. Ryzyko niepowodzenia terapii przeciwnowotworowej jest poważne i nie da się go wyrównać zwiększeniem dawki.

Mechanizm

Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 w wątrobie i jelitach, a midostauryna jest substratem tego enzymu. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4, w tym enzalutamidu, z midostauryną jest przeciwwskazane^[1]. Enzalutamid w dawce 160 mg na dobę zmniejszał AUC midazolamu, modelowego substratu CYP3A4, o 86%^[2]. Pełne działanie indukujące rozwija się w ciągu około miesiąca od rozpoczęcia leczenia, a ze względu na okres półtrwania enzalutamidu wynoszący 5,8 dnia może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po jego odstawieniu^[2].

Monitorować

• weryfikacja pełnej listy leków przed rozpoczęciem midostauryny
• czas od odstawienia enzalutamidu przed włączeniem midostauryny
• odpowiedź hematologiczna i skuteczność leczenia midostauryną

Bezpieczniejsze alternatywy

abiraterondarolutamidbikalutamid

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca oraz jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT, co u chorych na ostrą białaczkę szpikową leczonych intensywnie (antybiotyki, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, leki przeciwwymiotne) jest częste.

Mechanizm

Escytalopram w sposób zależny od dawki wydłuża odstęp QT, a wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG jest opisywanym działaniem niepożądanym midostauryny. Oba leki mogą więc sumować wpływ na repolaryzację komór. Escytalopramu nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT^[1][2]. Midostauryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a escytalopram przez CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6, jednak istotna klinicznie interakcja farmakokinetyczna między nimi nie jest oczekiwana.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• przegląd innych leków wydłużających odstęp QT
• objawy zaburzeń rytmu serca: kołatanie, zawroty głowy, omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinaparoksetyna

Skutek kliniczny

Połączenie grozi utratą skuteczności midostauryny w leczeniu ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3 lub układowej mastocytozy. U zdrowych uczestników silny induktor CYP3A4 ryfampicyna (600 mg na dobę) zmniejszył Cmax midostauryny przeciętnie o 73%, a AUCinf przeciętnie o 96%, podobnie zmniejszyła się ekspozycja na CGP62221, a AUClast CGP52421 zmalało o 60%.^[1] Jednocześnie stężenie fenytoiny w trakcie leczenia przeciwnowotworowego może zmieniać się nieprzewidywalnie, co zwiększa ryzyko napadów padaczkowych albo toksyczności fenytoiny.^[2]

Mechanizm

Fenytoina jest silnym induktorem CYP3A4, a midostauryna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie głównie przez CYP3A4. Silne induktory CYP3A4 zmniejszają ekspozycję na midostaurynę i jej aktywne metabolity CGP52421 i CGP62221.^[1] Fenytoina osłabia działanie leków przeciwnowotworowych, a leki przeciwnowotworowe mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie fenytoiny w surowicy.^[2]

Monitorować

• kontrola napadów padaczkowych w okresie zamiany fenytoiny na inny lek przeciwpadaczkowy
• stężenie fenytoiny w surowicy, jeśli jest odstawiana stopniowo lub stosowana z innymi lekami przeciwnowotworowymi
• odpowiedź hematologiczna na leczenie midostauryną

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetambrywaracetamlakozamid

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie grozi utratą skuteczności midostauryny, czyli niepowodzeniem leczenia przeciwnowotworowego. Dotyczy to zarówno samej midostauryny, jak i jej aktywnych metabolitów^[1].

Mechanizm

Prymidon jest częściowo przekształcany w fenobarbital i zwiększa aktywność wątrobowych enzymów mikrosomalnych, w tym CYP3A4, przez co przyspiesza metabolizm leków przez nie rozkładanych^[2]. Midostauryna jest intensywnie metabolizowana głównie przez CYP3A4, a silne induktory tego enzymu zmniejszają ekspozycję na nią i na jej aktywne metabolity CGP52421 i CGP62221^[1]. Przy ryfampicynie jako wzorcowym silnym induktorze AUC midostauryny zmniejszało się przeciętnie o 96%, a Cmax o 73%^[1].

Monitorować

• kontrola napadów padaczkowych lub nasilenia drżenia w czasie zamiany prymidonu na inny lek
• stężenia leków przeciwpadaczkowych we krwi w okresie zmiany leczenia
• odpowiedź na leczenie midostauryną, jeśli była stosowana niedługo po odstawieniu prymidonu

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidgabapentynapregabalina

Skutek kliniczny

Ekspozycja na midostaurynę i jej aktywne metabolity spada niemal całkowicie, co grozi utratą skuteczności leczenia przeciwnowotworowego.^[1] Zwiększanie dawki midostauryny nie jest uznanym sposobem wyrównania tak dużego spadku ekspozycji.

Mechanizm

Ryfampicyny nie łączy się z midostauryną, bo silnie przyspiesza jej rozkład w wątrobie. Midostauryna jest intensywnie metabolizowana głównie przez CYP3A4, a ryfampicyna jest silnym induktorem tego enzymu.^[1] Ryfampicyna przyspiesza metabolizm leków przekształcanych przez enzymy cytochromu P450 i zmniejsza ich aktywność.^[2] U zdrowych uczestników ryfampicyna w dawce 600 mg na dobę podawana do stanu stacjonarnego zmniejszyła Cmax pojedynczej dawki 50 mg midostauryny przeciętnie o 73%, a AUCinf przeciętnie o 96%.^[1] Podobnie zmniejszała się ekspozycja na aktywny metabolit CGP62221, a średnie AUClast metabolitu CGP52421 zmniejszyło się o 60%.^[1]

Monitorować

• wykrycie jednoczesnego przepisania ryfampicyny i midostauryny przed wydaniem leków
• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego, jeśli do połączenia doszło
• pełna lista leków i ziół pacjenta pod kątem innych silnych induktorów CYP3A4, w tym ziela dziurawca

Skutek kliniczny

Ryzyko ciężkiej, potencjalnie śmiertelnej choroby wywołanej wirusem szczepionkowym z zajęciem narządów wewnętrznych lub układu nerwowego. Dodatkowo szczepienie może nie zapewnić skutecznej ochrony przed żółtą febrą.

Mechanizm

Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywy, atenuowany wirus, który musi zostać opanowany przez sprawny układ odpornościowy. Midostauryna jest lekiem przeciwnowotworowym z grupy inhibitorów kinaz, stosowanym w ostrej białaczce szpikowej razem z chemioterapią oraz w zaawansowanej mastocytozie układowej, i wraz z leczeniem podstawowym prowadzi do mielosupresji i obniżenia odporności. Szczepionki przeciw żółtej febrze nie podaje się osobom otrzymującym leki cytostatyczne, leczenie immunosupresyjne ani w innych sytuacjach skutkujących obniżeniem odporności^[1]. U takiego chorego wirus szczepionkowy może namnażać się w sposób niekontrolowany, a jednocześnie odpowiedź poszczepienna jest osłabiona.

Monitorować

• W razie omyłkowego podania szczepionki – obserwacja w kierunku gorączki, objawów uszkodzenia wątroby i nerek oraz objawów neurologicznych w kolejnych dniach i tygodniach
• Pilny kontakt z lekarzem prowadzącym i poradnią medycyny podróży po omyłkowym szczepieniu

Skutek kliniczny

Spadek stężenia midostauryny grozi utratą skuteczności leczenia ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3 lub zaawansowanej mastocytozy układowej. Może to prowadzić do braku remisji albo nawrotu choroby, co stanowi zagrożenie życia.

Mechanizm

Dziurawiec silnie pobudza CYP3A4 w wątrobie i jelicie, a midostauryna i jej czynne metabolity są rozkładane głównie przez ten enzym. Regularne przyjmowanie dziurawca pobudza enzymy cytochromu P450 i może osłabiać działanie innych leków^[2]. W efekcie stężenie midostauryny i jej aktywnych metabolitów może spaść do poziomu nieskutecznego. Wniosek dla tej pary wynika z mechanizmu i z danych dla innych silnych induktorów CYP3A4.

Monitorować

• wywiad w kierunku stosowania dziurawca i preparatów złożonych z jego zawartością
• odpowiedź hematologiczna na leczenie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii i agranulocytozy z ciężkimi, potencjalnie śmiertelnymi zakażeniami. Neutropenia wywołana przez jeden lek może maskować lub nasilać działanie drugiego i utrudniać ustalenie przyczyny.

Mechanizm

Deferypronu nie łączy się z lekami, o których wiadomo, że mogą wywołać neutropenię lub agranulocytozę, ponieważ mechanizm neutropenii wywołanej deferypronem jest nieznany.^[1][2] Midostauryna działa mielosupresyjnie i często powoduje neutropenię, w tym gorączkę neutropeniczną, więc oba leki sumują ryzyko ciężkiego spadku liczby neutrofilów. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo deferypron jest metabolizowany głównie przez glukuronidację, a midostauryna przez CYP3A4.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofilów
• objawy zakażenia, zwłaszcza gorączka

Bezpieczniejsze alternatywy

deferoksaminadeferazyroks

Skutek kliniczny

Grozi ciężka i przedłużona mielosupresja, czyli głęboka neutropenia z ryzykiem zagrażających życiu zakażeń oraz małopłytkowość z ryzykiem krwawień. Działanie samaru 153Sm na szpik utrzymuje się przez kilka tygodni po podaniu, więc nakłada się na cytopenie wywoływane przez midostaurynę.

Mechanizm

Oba leki uszkadzają szpik kostny, więc ich działania się sumują. Samar 153Sm gromadzi się w kości i napromienia sąsiadujący szpik, co powoduje przemijające zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi. Midostauryna jest przeciwnowotworowym inhibitorem kinaz, który często powoduje neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość, a w ostrej białaczce szpikowej podaje się ją razem z chemioterapią indukcyjną i konsolidacyjną. Z uwagi na kumulacyjne oddziaływanie na szpik kostny samaru 153Sm nie stosuje się jednocześnie z chemioterapią mielotoksyczną.^[1] Brak interakcji farmakokinetycznej, ponieważ samar 153Sm nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed podaniem samaru 153Sm
• liczba neutrofilów
• liczba płytek krwi
• stężenie hemoglobiny
• objawy zakażenia i krwawienia

Skutek kliniczny

Spodziewany jest prawie całkowity spadek stężenia midostauryny i jej aktywnych metabolitów, a w konsekwencji utrata skuteczności leczenia przeciwnowotworowego.^[1]

Mechanizm

Apalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i zmniejsza AUC wrażliwych substratów tego enzymu, np. midazolamu, o 92%.^[2] Midostauryna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie głównie przez CYP3A4, dlatego silne induktory tego enzymu zmniejszają ekspozycję na nią i jej aktywne metabolity CGP52421 i CGP62221.^[1] Przy podaniu z ryfampicyną, innym silnym induktorem CYP3A4, Cmax midostauryny zmniejszyło się przeciętnie o 73%, a AUCinf o 96%.^[1] Midostauryna nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę apalutamidu, którego ekspozycja nie zmienia się klinicznie pod wpływem modulatorów CYP3A4.^[2]

Monitorować

• skuteczność leczenia hematologicznego (morfologia, odpowiedź na leczenie) w razie niedawnego odstawienia apalutamidu
• przegląd całej listy leków pod kątem innych silnych induktorów CYP3A4

Bezpieczniejsze alternatywy

darolutamidbikalutamid

Skutek kliniczny

Połączenie grozi ciężką, przedłużoną limfopenią i pancytopenią oraz zakażeniami oportunistycznymi, w tym zagrażającymi życiu. Wzrost ekspozycji na kladrybinę przez hamowanie BCRP może dodatkowo nasilać toksyczność hematologiczną.

Mechanizm

Główna interakcja polega na sumowaniu się działania mielosupresyjnego i immunosupresyjnego. Kladrybina trwale zmniejsza liczbę limfocytów, a midostauryna jako lek przeciwnowotworowy hamuje czynność szpiku. Kladrybiny nie włącza się u pacjentów leczonych lekami mielosupresyjnymi ani u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, a wskazania midostauryny (ostra białaczka szpikowa, zaawansowana mastocytoza układowa) oznaczają właśnie taki stan^[1]. Dodatkowo midostauryna łagodnie hamuje transporter BCRP, co może zwiększać wchłanianie i ekspozycję na doustną kladrybinę, będącą substratem BCRP^[2][1]. Hydroksypropylobetadeks zawarty w tabletkach kladrybiny może tworzyć kompleksy z lekami słabo rozpuszczalnymi i zwiększać ich biodostępność, co teoretycznie dotyczy też midostauryny^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• bezwzględna liczba limfocytów
• liczba neutrofili
• objawy zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych

Bezpieczniejsze alternatywy

glatiramer

Skutek kliniczny

Silne obniżenie stężenia midostauryny i jej aktywnych metabolitów może prowadzić do utraty skuteczności leczenia przeciwnowotworowego.^[1] Bezpośredniego badania tego połączenia nie przeprowadzono, a ocena opiera się na klasyfikacji enkorafenibu jako silnego induktora CYP3A4.^[2]

Mechanizm

Enkorafenib jest silnym induktorem CYP3A4 i przyspiesza metabolizm leków będących substratami tego enzymu.^[2] Midostauryna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie głównie przez CYP3A4, a silne induktory tego enzymu zmniejszają ekspozycję na nią i na jej aktywne metabolity CGP52421 i CGP62221.^[1] Pod wpływem silnego induktora CYP3A4, ryfampicyny, Cmax midostauryny zmniejszyło się przeciętnie o 73%, a AUCinf przeciętnie o 96%.^[1]

Monitorować

• skuteczność leczenia midostauryną (odpowiedź hematologiczna) w razie niezamierzonego połączenia
• morfologia krwi
• aktualna lista leków pacjenta pod kątem innych induktorów i inhibitorów CYP3A4

Skutek kliniczny

Ekspozycja na midostaurynę i jej aktywne metabolity może spaść do poziomu, przy którym lek traci skuteczność w leczeniu ostrej białaczki szpikowej lub mastocytozy układowej.^[1] Utrata skuteczności leczenia przeciwnowotworowego jest dla pacjenta zagrożeniem życia.

Mechanizm

Midostauryna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie głównie przez CYP3A4.^[1] Mitotan indukuje enzymy cytochromu P-450, w szczególności CYP3A4, a indukcja prawdopodobnie utrzymuje się po zakończeniu leczenia mitotanem.^[2] Mitotan należy do silnych induktorów CYP3A4, więc przyspiesza metabolizm midostauryny i jej aktywnych metabolitów CGP52421 i CGP62221. Dla porównania silny induktor ryfampicyna zmniejszył Cmax midostauryny przeciętnie o 73% i AUCinf przeciętnie o 96%.^[1]

Monitorować

• skuteczność leczenia hematologicznego (morfologia krwi z rozmazem, odsetek blastów)
• objawy progresji choroby podstawowej
• czas od odstawienia mitotanu przed włączeniem midostauryny

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym zakażeń wirusowych i grzybiczych, oraz może pogłębiać zaburzenia odporności związane z samą chorobą nowotworową i jej leczeniem.

Mechanizm

Fingolimodu nie stosuje się u osób przyjmujących leki immunosupresyjne ani u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową złośliwą^[1][2][3]. Leki przeciwnowotworowe nie powinny być stosowane razem z fingolimodem ze względu na addycyjne działanie na układ immunologiczny^[1]. Midostauryna jest lekiem przeciwnowotworowym stosowanym w aktywnej chorobie nowotworowej, a fingolimod zmniejsza liczbę krążących limfocytów, więc oba leki sumują działanie osłabiające odporność. Istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje, bo fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2 i nie zmienia farmakokinetyki substratów CYP3A4^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (limfocyty, neutrofile)
• objawy zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych
• temperatura ciała

Skutek kliniczny

Ryzyko ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, u chorego z nowotworem złośliwym i polekową mielosupresją. Zakażenia te mogą prowadzić do trwałej niepełnosprawności lub zgonu.

Mechanizm

Natalizumabu nie stosuje się u pacjentów z upośledzoną odpornością, w tym u osób aktualnie leczonych lekami immunosupresyjnymi lub z upośledzeniem odporności po wcześniejszej terapii, ani u pacjentów z aktywnym procesem nowotworowym, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry.^[1][2] Natalizumab blokuje integrynę α4 i ogranicza przechodzenie limfocytów do ośrodkowego układu nerwowego, co osłabia nadzór immunologiczny i sprzyja zakażeniom oportunistycznym, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Midostauryna jest inhibitorem kinaz stosowanym w ostrej białaczce szpikowej i zaawansowanej mastocytozie układowej, działa mielosupresyjnie i sprzyja ciężkim zakażeniom. Oba leki sumują się w osłabianiu odporności, a samo wskazanie do midostauryny oznacza aktywny nowotwór złośliwy. Nie ma interakcji farmakokinetycznej – natalizumab jako przeciwciało monoklonalne nie wpływa na enzymy metabolizujące midostaurynę.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofilów i limfocytów
• objawy zakażeń, w tym oportunistycznych
• nowe lub nasilające się objawy neurologiczne, poznawcze lub psychiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• status choroby nowotworowej przed ewentualnym ponownym włączeniem natalizumabu

Bezpieczniejsze alternatywy

glatiramerinterferon beta-1a

Skutek kliniczny

Spodziewany jest bardzo duży spadek stężenia midostauryny i jej aktywnych metabolitów, prowadzący do utraty skuteczności leczenia ostrej białaczki szpikowej lub mastocytozy układowej. Skutki nieskuteczności terapii przeciwnowotworowej mogą zagrażać życiu.

Mechanizm

Lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A, a efektem netto całego leku złożonego lumakaftoru z iwakaftorem jest silna indukcja CYP3A, która może zmniejszać ekspozycję na substraty tego enzymu.^[2] Midostauryna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie głównie przez CYP3A4, a silne induktory CYP3A4 zmniejszają ekspozycję na midostaurynę i jej aktywne metabolity CGP52421 i CGP62221.^[1] Przy ryfampicynie stosowanej do stanu stacjonarnego Cmax midostauryny zmniejszyło się przeciętnie o 73%, a AUCinf o 96%, podobnie zmieniała się ekspozycja na CGP62221, a AUClast CGP52421 zmniejszyło się o 60%.^[1] Dodatkowo lumakaftor jest substratem BCRP, a midostauryna łagodnie hamuje BCRP, co może nieznacznie zwiększać stężenie lumakaftoru, jednak ten kierunek ma drugorzędne znaczenie wobec indukcji CYP3A.

Monitorować

• odpowiedź hematologiczna na leczenie (morfologia krwi z rozmazem)
• objawy progresji białaczki lub mastocytozy
• w razie zmiany modulatora CFTR – parametry czynności płuc i kontrola objawów mukowiscydozy

Bezpieczniejsze alternatywy

iwakaftortezakaftor z iwakaftoremeleksakaftor z tezakaftorem i iwakaftorem

Skutek kliniczny

Należy oczekiwać znacznego zmniejszenia stężeń midostauryny i jej aktywnych metabolitów, co grozi utratą skuteczności leczenia ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3 lub mastocytozy układowej. Bezpośredniego badania tej pary nie przeprowadzono, a wielkość efektu wynika z siły indukcji worasydenibu i wrażliwości midostauryny na induktory CYP3A4.

Mechanizm

Worasydenib przez aktywację receptora PXR silnie indukuje enzymy metabolizujące leki, w tym CYP3A4^[2]. Midostauryna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie głównie przez CYP3A4, a jej ekspozycja bardzo silnie zależy od aktywności tego enzymu^[1]. Ryfampicyna jako silny induktor CYP3A4 zmniejszała Cmax midostauryny przeciętnie o 73% i AUCinf o 96%, a AUClast aktywnego metabolitu CGP52421 o 60%^[1]. Ketokonazol zwiększał AUCinf midostauryny 10-krotnie, co potwierdza, że jest to wrażliwy substrat CYP3A4^[1]. Drugorzędnie midostauryna in vitro hamuje i jednocześnie indukuje CYP1A2, który odpowiada za metabolizm worasydenibu, ale kierunek i znaczenie tego wpływu nie są znane^[1].

Monitorować

• odpowiedź hematologiczna i morfologia krwi przy leczeniu białaczki
• objawy i parametry aktywności mastocytozy
• aktywność aminotransferaz przy leczeniu worasydenibem

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem są ciężkie, w tym oportunistyczne zakażenia u pacjenta z jednocześnie obniżoną liczbą limfocytów B i neutrofilów. Wynikają one z sumowania immunosupresji. U chorego z ostrą białaczką szpikową lub zaawansowaną mastocytozą zakażenie może zagrażać życiu.

Mechanizm

Okrelizumabu nie należy włączać u osoby leczonej midostauryną, ponieważ choroba, z powodu której stosuje się midostaurynę, jest aktywnym nowotworem złośliwym, a w aktywnym nowotworze złośliwym okrelizumab jest przeciwwskazany^[1]. Do tego nakłada się sumowanie działania immunosupresyjnego. Okrelizumab usuwa limfocyty B, a midostauryna, zwłaszcza w skojarzeniu z chemioterapią, hamuje czynność szpiku i obniża liczbę neutrofilów. Okrelizumabu nie łączy się z innymi lekami immunosupresyjnymi, z wyjątkiem kortykosteroidów stosowanych w leczeniu rzutów^[1]. Interakcji farmakokinetycznej się nie przewiduje, ponieważ okrelizumab nie wpływa na enzymy cytochromu P450, inne enzymy metabolizujące ani transportery^[1]. Midostauryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i jej stężenie zmieniają silne induktory i inhibitory tego enzymu^[2], ale okrelizumab do nich nie należy.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, limfocyty)
• gorączka i inne objawy zakażenia
• termin ostatniej infuzji okrelizumabu

Bezpieczniejsze alternatywy

interferon betaglatiramer

Skutek kliniczny

Ryzyko ciężkich, w tym oportunistycznych zakażeń, które mogą zagrażać życiu. Ozanimod nie powinien być też stosowany u osoby z aktywnym nowotworem złośliwym, który jest wskazaniem do midostauryny.^[1]

Mechanizm

Ozanimodu nie łączy się z lekami przeciwnowotworowymi, immunomodulującymi ani niekortykosteroidowymi lekami immunosupresyjnymi ze względu na addytywne działanie na układ odpornościowy.^[1] Ozanimod zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych, a midostauryna jako lek przeciwnowotworowy dodatkowo upośledza odporność, co sumuje się w głębszą immunosupresję. Midostauryna jest stosowana w aktywnych nowotworach złośliwych, a aktywny nowotwór złośliwy i stan obniżonej odporności predysponujący do układowych zakażeń oportunistycznych są przeciwwskazaniami do ozanimodu.^[1] Interakcja farmakokinetyczna nie jest spodziewana, bo midostauryna nie jest silnym induktorem CYP3A4 ani induktorem lub inhibitorem CYP2C8 o udokumentowanym znaczeniu dla ozanimodu.^[2]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba limfocytów i neutrofilów
• objawy zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych
• temperatura ciała

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem są ciężkie, w tym oportunistyczne zakażenia u pacjenta z nowotworem hematologicznym, u którego leczenie przeciwnowotworowe już osłabia odporność. Przy włączaniu siponimodu możliwe są ciężka bradykardia i blok serca^[1], a w połączeniu z lekiem wydłużającym QT rośnie ryzyko groźnych zaburzeń rytmu. Siponimodu nie stosuje się u pacjentów z czynnym nowotworem złośliwym^[1], a midostaurynę podaje się w ostrej białaczce szpikowej i zaawansowanych postaciach mastocytozy układowej, czyli w nowotworach.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu się działań na układ odpornościowy i na serce. Siponimod zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych i obniża ich liczbę we krwi, a łączenie go z lekami przeciwnowotworowymi wymaga ostrożności ze względu na addycyjne działanie na układ immunologiczny, także w tygodniach po zakończeniu ich podawania^[1]. Na początku leczenia siponimod zwalnia czynność serca i nie należy go wtedy łączyć z lekami wydłużającymi odstęp QT o znanych właściwościach arytmogennych^[1]. Midostauryna może wydłużać odstęp QT i powoduje mielosupresję, co nakłada się na oba te działania. Istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje, bo siponimod jest metabolizowany głównie przez CYP2C9^[1], a midostauryna głównie przez CYP3A4^[2], i żaden z tych leków nie jest silnym inhibitorem ani induktorem szlaku drugiego.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba limfocytów i neutrofilów
• objawy zakażenia, także oportunistycznego
• EKG z oceną odstępu QTc i częstości akcji serca
• elektrolity (potas, magnez)