Skutek kliniczny

Najważniejsze możliwe skutki to polekowe uszkodzenie wątroby, zwłaszcza przy łączeniu leflunomidu, teriflunomidu lub tolebrutynibu z lapatynibem lub tukatynibem. Przy łączeniu modulatorów receptora S1P z lapatynibem mogą wystąpić bradykardia, bloki przewodzenia i wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes. Zwiększona ekspozycja na tofacytynib lub tolebrutynib podczas leczenia tukatynibem nasila ich działania niepożądane, w tym zakażenia, cytopenie, uszkodzenie wątroby i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Możliwe są także ciężka biegunka z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi oraz wyższe stężenie tukatynibu lub lapatynibu podczas leczenia teriflunomidem lub leflunomidem.

Mechanizm

Interakcja nie ma jednego wspólnego mechanizmu dla całej klasy. Składa się z kilku nakładających się zjawisk, które dotyczą głównie małocząsteczkowych leków immunosupresyjnych. Po pierwsze tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 oraz hamuje glikoproteinę P, a lapatynib słabiej hamuje CYP3A4, glikoproteinę P i BCRP. Może to zwiększać ekspozycję na tofacytynib, tolebrutynib i apremilast (substraty CYP3A4) oraz na aktywne metabolity ozanimodu (ich powstawanie zależy od CYP2C8). Po drugie teriflunomid, który jest aktywnym metabolitem leflunomidu, hamuje CYP2C8 i BCRP. Może więc zwiększać stężenie tukatynibu, metabolizowanego głównie przez CYP2C8, oraz lapatynibu, który jest substratem BCRP. Po trzecie działania niepożądane się sumują. Lapatynib, tukatynib i neratynib są hepatotoksyczne, podobnie jak leflunomid, teriflunomid i tolebrutynib. Lapatynib wydłuża odstęp QT, a modulatory receptora S1P (fingolimod, ozanimod, ponesimod) zwalniają rytm serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Wszystkie inhibitory kinazy HER2, a zwłaszcza neratynib, wywołują biegunkę, która nakłada się na biegunkę po mykofenolanach, apremilaście, nerandomilaście, leflunomidzie i teriflunomidzie. Biegunka może też prowadzić do zaburzeń elektrolitowych, które dodatkowo zwiększają ryzyko arytmii.

Monitorować

• aminotransferazy (ALT, AST) i bilirubina przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
• EKG z oceną odstępu QTc, częstości rytmu i przewodzenia przedsionkowo-komorowego przy łączeniu modulatorów receptora S1P z lapatynibem
• stężenie potasu i magnezu, szczególnie przy biegunce
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażeń i gorączka
• liczba i nasilenie stolców oraz objawy odwodnienia

Skutek kliniczny

Przy wzroście stężenia leku rośnie ryzyko ciężkiej biegunki z odwodnieniem, uszkodzenia wątroby, wydłużenia QT z ryzykiem arytmii komorowych oraz bradykardii. Przy indukcji przez lorlatynib lub brygatynib istnieje ryzyko spadku skuteczności przeciwnowotworowej inhibitora HER2. Połączenie obu grup jest rzadkie i stosowane głównie w badaniach klinicznych lub przy zmianie leczenia, dlatego bezpośrednich danych jest niewiele.

Mechanizm

Leki obu grup są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a część z nich jest substratem lub inhibitorem glikoproteiny P. Wiele z nich jednocześnie hamuje albo indukuje CYP3A4, przez co interakcja przebiega w obu kierunkach. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4 i zwiększa stężenie kryzotynibu, cerytynibu, brygatynibu i lorlatynibu. Lapatynib i neratynib słabiej hamują CYP3A4 i glikoproteinę P. Cerytynib silnie, a kryzotynib umiarkowanie hamują CYP3A4, przez co zwiększają ekspozycję na lapatynib, neratynib i w mniejszym stopniu na tukatynib, który jest metabolizowany głównie przez CYP2C8. Lorlatynib, a słabiej brygatynib, indukuje CYP3A4 i może obniżać stężenie neratynibu, lapatynibu i tukatynibu. Niezależnie od farmakokinetyki obie grupy wywołują podobne działania niepożądane: hepatotoksyczność i biegunkę (szczególnie neratynib, tukatynib, lapatynib i cerytynib), wydłużenie odstępu QT (lapatynib, kryzotynib, cerytynib) oraz bradykardię i zaburzenia przewodzenia (leki z grupy ALK). Te działania się sumują.

Monitorować

• Aminotransferazy (ALT, AST) i bilirubina przed włączeniem, a następnie regularnie w pierwszych miesiącach
• EKG z oceną QTc, częstości rytmu i odstępu PR na początku i po zmianie dawki
• Stężenie potasu i magnezu w surowicy
• Częstość i nasilenie biegunki, objawy odwodnienia oraz czynność nerek
• Tętno i ciśnienie tętnicze
• Frakcja wyrzutowa lewej komory przy stosowaniu lapatynibu
• Odpowiedź nowotworu na leczenie przy jednoczesnym stosowaniu lorlatynibu lub brygatynibu

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia lapatynibu lub neratynibu zwiększa ryzyko ich typowych działań niepożądanych. Przy neratynibie dominuje ciężka, odwadniająca biegunka, a przy lapatynibie hepatotoksyczność, wydłużenie odstępu QT z ryzykiem arytmii komorowych oraz spadek frakcji wyrzutowej lewej komory. Przy połączeniu z sakwinawirem lub atazanawirem ryzyko zaburzeń przewodzenia w sercu się sumuje.

Mechanizm

Inhibitory proteazy, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem lub kobicystatem, silnie hamują izoenzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Lapatynib i neratynib są eliminowane głównie przez CYP3A4 i są substratami glikoproteiny P, dlatego ich stężenie w osoczu wyraźnie rośnie. Mechanizm farmakokinetyczny jest wspólny dla całej grupy inhibitorów proteazy, bo w praktyce wszystkie stosuje się ze wzmacniaczem lub same hamują CYP3A4. Dodatkowo lapatynib oraz część inhibitorów proteazy, szczególnie sakwinawir i atazanawir, mogą wydłużać odstęp QT lub PR, a lapatynib i typranawir mają potencjał hepatotoksyczny, co daje addycję farmakodynamiczną. Tukatynib stanowi wyjątek, bo jest metabolizowany głównie przez CYP2C8.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc i PR na początku i w trakcie leczenia skojarzonego
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• frakcja wyrzutowa lewej komory przy leczeniu lapatynibem
• częstość i nasilenie biegunki oraz objawy odwodnienia
• skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego po każdej zmianie schematu

Skutek kliniczny

Wzrost ekspozycji na lapatynib lub neratynib nasila ich typową toksyczność. Najczęściej jest to ciężka biegunka z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi, a także uszkodzenie wątroby, wysypka i nudności. Przy lapatynibie rośnie też ryzyko wydłużenia odstępu QT z groźnymi komorowymi zaburzeniami rytmu oraz ryzyko pogorszenia czynności lewej komory serca. Skutek jest najsilniejszy przy silnych inhibitorach CYP3A4, czyli przy itrakonazolu, pozakonazolu i worykonazolu. Przy flukonazolu i izawukonazolu jest słabszy, ale nadal istotny klinicznie, szczególnie dla neratynibu.

Mechanizm

Triazole hamują CYP3A4, czyli główny enzym metabolizujący lapatynib i neratynib. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami CYP3A4, a flukonazol i izawukonazol hamują go umiarkowanie. Itrakonazol i pozakonazol dodatkowo hamują glikoproteinę P (P-gp), której substratami są lapatynib i neratynib. Wskutek tego rośnie wchłanianie i spada eliminacja inhibitora kinazy, więc jego stężenie we krwi może wzrosnąć wielokrotnie. Dochodzi do tego składnik farmakodynamiczny, bo lapatynib oraz większość triazoli (zwłaszcza worykonazol, pozakonazol, itrakonazol i flukonazol) mogą wydłużać odstęp QT. Izawukonazol skraca odstęp QT i nie wnosi tego składnika.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia skojarzonego, zwłaszcza przy lapatynibie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aktywność aminotransferaz (ALT, AST) i stężenie bilirubiny
• liczba i nasilenie wypróżnień oraz objawy odwodnienia
• frakcja wyrzutowa lewej komory przy lapatynibie
• stężenie triazolu we krwi (TDM) przy itrakonazolu, worykonazolu i pozakonazolu, zwłaszcza w skojarzeniu z tukatynibem

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia jednego lub obu leków nasila ich toksyczność. Możliwe są uszkodzenie wątroby z wzrostem aminotransferaz i bilirubiny, ciężka biegunka z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi, mielosupresja z neutropenią i małopłytkowością oraz wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes. Przy ponatynibie i nilotynibie wyższa ekspozycja zwiększa też ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych i niedokrwiennych. Po odstawieniu leku hamującego stężenie drugiego leku spada, co może osłabić jego skuteczność, jeśli wcześniej zmniejszono dawkę.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory kinazy BCR-ABL poza asciminibem i wszystkie inhibitory kinazy HER2 są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a część z nich jest także substratem glikoproteiny P. Interakcja ma dwa kierunki. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem glikoproteiny P, dlatego zwiększa stężenie dazatynibu, bosutynibu, nilotynibu, ponatynibu i imatynibu. Imatynib i nilotynib są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, a nilotynib hamuje też glikoproteinę P, przez co zwiększają ekspozycję na neratynib i lapatynib. Lapatynib słabo hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P. Niezależnie od farmakokinetyki obie grupy sumują działania niepożądane – hepatotoksyczność, biegunkę, mielosupresję, a w przypadku nilotynibu, lapatynibu, dazatynibu i bosutynibu także wydłużenie odstępu QT. Siła interakcji zależy od pary i jest największa przy połączeniach z tukatynibem oraz przy skojarzeniu nilotynibu z lapatynibem.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem skojarzenia i po osiągnięciu stanu stacjonarnego
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aminotransferazy ALT i AST oraz bilirubina
• morfologia krwi z rozmazem i płytkami krwi
• częstość i nasilenie biegunki oraz stan nawodnienia
• ciśnienie tętnicze i objawy niedokrwienia przy ponatynibie i nilotynibie

Skutek kliniczny

Połączenie może nasilić toksyczność obu leków. Grozi ciężka biegunka z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi, neutropenia z zakażeniami, uszkodzenie wątroby, a przy rybocyklibie i lapatynibie także wydłużenie QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes. Abemacyklib i tukatynib hamują wydzielanie kreatyniny w kanalikach nerkowych, więc wzrost kreatyniny może być pozorny i nie musi oznaczać uszkodzenia nerek.

Mechanizm

Wszystkie leki obu grup są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a część z nich jednocześnie ten enzym hamuje, więc interakcja przebiega w obu kierunkach. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4 i podnosi stężenia palbocyklibu, abemacyklibu i rybocyklibu. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabiej, ale w podobnym kierunku. Rybocyklib umiarkowanie do silnie hamuje CYP3A4 i podnosi stężenia lapatynibu, neratynibu i tukatynibu. Lapatynib, neratynib i tukatynib hamują też glikoproteinę P i BCRP, co może dodatkowo zwiększać ekspozycję na abemacyklib i palbocyklib. Do tego dochodzi addycja farmakodynamiczna. Leki obu grup wywołują biegunkę (najsilniej neratynib, abemacyklib i tukatynib) i uszkodzenie wątroby. Inhibitory kinaz zależnych od cyklin hamują szpik. Lapatynib i rybocyklib wydłużają odstęp QT. Interakcja dotyczy całej klasy, ale nie jest jednakowo silna. Najsilniejszy składnik farmakokinetyczny występuje w parach z tukatynibem lub rybocyklibem. Neratynib nie hamuje istotnie CYP3A4, więc w parach z palbocyklibem i abemacyklibem przeważa addycja toksyczności, a nie wzrost stężeń.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili
• AlAT, AspAT i bilirubina
• EKG z oceną QTc przy rybocyklibie lub lapatynibie
• potas i magnez w surowicy
• liczba i nasilenie wypróżnień oraz stan nawodnienia
• kreatynina z oceną, czy wzrost nie jest pozorny

Skutek kliniczny

Większe stężenie inhibitora czynnika Xa zwiększa ryzyko krwawień, od krwawień z nosa i dziąseł po krwawienia z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowe. Ryzyko jest dodatkowo większe u chorych onkologicznych, u których często występują małopłytkowość, zmiany w przewodzie pokarmowym i zaburzenia czynności wątroby lub nerek. Biegunka, częsta podczas leczenia neratynibem i lapatynibem, może prowadzić do odwodnienia i pogorszenia czynności nerek, co dodatkowo zmniejsza wydalanie antykoagulantu. Największego wzrostu stężenia należy oczekiwać przy połączeniu tukatynibu z rywaroksabanem lub apiksabanem oraz każdego z inhibitorów kinazy HER2 z edoksabanem.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory kinazy HER2 hamują glikoproteinę P (P-gp), która usuwa inhibitory czynnika Xa z enterocytów i odpowiada za ich wydalanie przez nerki i z żółcią. Zahamowanie P-gp zwiększa wchłanianie i zmniejsza eliminację antykoagulantu, przez co rośnie jego stężenie we krwi. Edoksaban jest eliminowany głównie przez P-gp i w niewielkim stopniu przez CYP3A4, dlatego to on najbardziej zależy od tego mechanizmu. Rywaroksaban i apiksaban są metabolizowane także przez CYP3A4. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4, a lapatynib hamuje go słabo, więc przy tych lekach wzrost stężenia rywaroksabanu i apiksabanu wynika z dwóch mechanizmów jednocześnie. Neratynib nie hamuje istotnie CYP3A4 i działa głównie przez P-gp. Interakcja dotyczy wszystkich leków obu grup, różni się jedynie jej nasilenie.

Monitorować

• objawy krwawienia (z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowego, siniaki)
• morfologia krwi z hemoglobiną i liczbą płytek
• czynność nerek (kreatynina, eGFR), szczególnie podczas biegunki
• aktywność aminotransferaz i bilirubina (hepatotoksyczność lapatynibu, tukatynibu i neratynibu)
• nasilenie biegunki i stan nawodnienia

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to nasilona, odwadniająca biegunka i hepatotoksyczność z wzrostem aminotransferaz i bilirubiny, z możliwym ciężkim polekowym uszkodzeniem wątroby. Najgroźniejsze są połączenia neratynibu lub lapatynibu z idelalizybem, w których wzrost ekspozycji na inhibitor HER2 nakłada się na wysokie ryzyko biegunki, zapalenia jelita grubego i hepatotoksyczności idelalizybu. Przy lapatynibie wyższe stężenia zwiększają dodatkowo ryzyko wydłużenia odstępu QT i spadku frakcji wyrzutowej lewej komory. Przy tukatynibie z duwelisybem rośnie ekspozycja na duwelisyb, a z nią ryzyko biegunki, zapalenia jelita grubego, ciężkich reakcji skórnych, zapalenia płuc i zakażeń.

Mechanizm

Interakcja w tej klasie ma dwa składniki. Pierwszy to składnik farmakokinetyczny związany z CYP3A4 i glikoproteiną P. Idelalizyb (przez swój główny metabolit) silnie hamuje CYP3A4, a duwelisyb hamuje go umiarkowanie. Oba podnoszą więc stężenia lapatynibu i neratynibu, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 i glikoproteiny P. Tukatynib działa w odwrotnym kierunku. Jako silny inhibitor CYP3A4 podnosi stężenie duwelisybu, który jest substratem CYP3A4, i w mniejszym stopniu idelalizybu. Sam tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, dlatego inhibitory PI3K w małym stopniu zmieniają jego stężenie. Drugi składnik jest farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup. Oba typy leków często wywołują biegunkę i uszkodzenie wątroby, a ich działania toksyczne sumują się. Wspólna dla całej klasy jest addycja toksyczności. Kierunek i siła interakcji farmakokinetycznej zależą od konkretnej pary, a przy alpelisybie interakcja farmakokinetyczna praktycznie nie występuje.

Monitorować

• aminotransferazy (AlAT, AspAT) i bilirubina przed włączeniem, regularnie w pierwszych miesiącach i przy każdym objawie uszkodzenia wątroby
• liczba i nasilenie wypróżnień, objawy odwodnienia
• elektrolity (potas, magnez) i kreatynina przy nasilonej biegunce
• EKG z oceną odstępu QT przy lapatynibie
• frakcja wyrzutowa lewej komory przy lapatynibie
• objawy zapalenia jelita grubego, zapalenia płuc i ciężkich reakcji skórnych przy idelalizybie i duwelisybie

Skutek kliniczny

Zmniejszenie wchłaniania neratynibu lub lapatynibu prowadzi do niższego stężenia leku we krwi i może osłabić skuteczność leczenia raka piersi HER2-dodatniego. Najsilniejszy spadek ekspozycji dotyczy neratynibu, przy lapatynibie jest mniejszy, ale nadal może mieć znaczenie kliniczne. Interakcja nie nasila działań niepożądanych, jej ryzykiem jest niepowodzenie terapii przeciwnowotworowej, które nie daje szybkich objawów.

Mechanizm

Neratynib i lapatynib są słabymi zasadami, a ich rozpuszczalność wyraźnie spada wraz ze wzrostem pH. Inhibitory pompy protonowej trwale podnoszą pH w żołądku przez całą dobę, co zmniejsza rozpuszczanie i wchłanianie tych inhibitorów kinazy HER2. Efekt dotyczy wszystkich inhibitorów pompy protonowej w podobnym stopniu, ponieważ wynika z hamowania wydzielania kwasu, a nie z właściwości pojedynczej substancji. Rozdzielenie dawek w czasie nie usuwa interakcji, bo działanie inhibitora pompy protonowej utrzymuje się przez wiele godzin po przyjęciu.

Monitorować

• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego w kolejnych badaniach kontrolnych (cechy progresji choroby)
• zasadność dalszego stosowania leku hamującego wydzielanie kwasu
• objawy refluksu i dyspepsji po odstawieniu inhibitora pompy protonowej
• samodzielne przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej dostępnych bez recepty

Skutek kliniczny

Znaczne obniżenie stężenia inhibitora kinazy HER2 może osłabić jego działanie przeciwnowotworowe i prowadzić do progresji raka piersi lub innego nowotworu HER2-dodatniego. Po odstawieniu induktora stężenie inhibitora kinazy HER2 stopniowo rośnie, co może nasilić biegunkę, uszkodzenie wątroby i inne działania niepożądane, jeśli dawkę wcześniej zwiększono.

Mechanizm

Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4, a także słabszymi induktorami innych enzymów i transporterów. Lapatynib, neratynib i w mniejszym stopniu tukatynib (metabolizowany głównie przez CYP2C8, częściowo przez CYP3A4) są substratami CYP3A4, więc indukcja przyspiesza ich metabolizm i obniża stężenia w osoczu. Tukatynib jako silny inhibitor CYP3A4 może dodatkowo podwyższać stężenie antyandrogenów metabolizowanych przez CYP3A4, ale ten kierunek ma mniejsze znaczenie kliniczne. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy antyandrogenów – dotyczy enzalutamidu i apalutamidu, a nie bikalutamidu, flutamidu ani darolutamidu. Po stronie inhibitorów kinazy HER2 dotyczy wszystkich trzech leków.

Monitorować

• odpowiedź nowotworu na leczenie (badania obrazowe, markery nowotworowe)
• aminotransferazy i bilirubina, zwłaszcza przy flutamidzie, lapatynibie i tukatynibie
• biegunka i inne objawy toksyczności inhibitora kinazy HER2 po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu
• tolerancja darolutamidu przy jednoczesnym stosowaniu tukatynibu

Skutek kliniczny

Większe stężenie alfa-adrenolityku nasila jego działanie rozszerzające naczynia. Skutkiem może być niedociśnienie ortostatyczne, zawroty głowy, omdlenia i upadki, zwłaszcza po wstaniu oraz w pierwszych dniach łączenia leków. U pacjentów onkologicznych ryzyko zwiększa biegunka, która często towarzyszy leczeniu tukatynibem i neratynibem, bo powoduje odwodnienie. Przy sylodosynie i tamsulosynie częstsze mogą być też zaburzenia ejakulacji i przekrwienie błony śluzowej nosa.

Mechanizm

Tamsulosyna, sylodosyna i alfuzosyna są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a sylodosyna jest dodatkowo substratem glikoproteiny P. Inhibitory kinazy HER2 hamują te szlaki w różnym stopniu. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P, dlatego wyraźnie zwiększa ekspozycję na wrażliwe alfa-adrenolityki. Lapatynib słabo hamuje CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P. Neratynib hamuje głównie glikoproteinę P, a jego wpływ na CYP3A4 jest niewielki. Siła interakcji maleje więc w kolejności tukatynib, lapatynib, neratynib. Przy połączeniu lapatynibu z alfuzosyną dochodzi dodatkowo do sumowania się wpływu obu leków na odstęp QT.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej, zwłaszcza w pierwszych dniach łączenia leków
• zawroty głowy, omdlenia i upadki
• nawodnienie i biegunka (tukatynib, neratynib)
• EKG i elektrolity (potas, magnez) przy połączeniu alfuzosyny z lapatynibem

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu typu torsade de pointes i bradykardii. Rośnie też toksyczność inhibitora kinazy HER2, czyli nasilona biegunka, zaburzenia elektrolitowe i uszkodzenie wątroby. Przy połączeniu z tukatynibem rośnie toksyczność samego leku przeciwarytmicznego, w tym bradykardia, zaburzenia przewodzenia i hepatotoksyczność dronedaronu. U chorych z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory ryzyko jest większe. Lapatynib może ją dodatkowo obniżać, a dronedaronu nie stosuje się w niewydolności serca.

Mechanizm

Interakcja dotyczy całej klasy, ale jej kierunek zależy od pary. Amiodaron i dronedaron hamują CYP3A4 i glikoproteinę P. Dronedaron robi to silniej. Zwiększają przez to stężenie lapatynibu i neratynibu, które są substratami tych szlaków. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P. Zwiększa więc stężenie dronedaronu i amiodaronu, które są metabolizowane przez CYP3A4. Do tego dochodzi składnik farmakodynamiczny. Leki przeciwarytmiczne klasy III wydłużają odstęp QT, a lapatynib również wydłuża QT. Biegunka wywołana przez inhibitory kinazy HER2, szczególnie neratynib i lapatynib, prowadzi do hipokaliemii i hipomagnezemii. Te zaburzenia dodatkowo zwiększają ryzyko arytmii komorowych. Wszystkie leki obu grup mogą uszkadzać wątrobę, więc ich działanie hepatotoksyczne się sumuje.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem, po kilku dniach i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, zwłaszcza przy biegunce
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• częstość rytmu serca i objawy bradykardii
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii
• nasilenie biegunki i innych działań niepożądanych inhibitora kinazy HER2

Skutek kliniczny

Połączenie barbituranu z inhibitorem kinazy HER2 grozi znacznym spadkiem stężenia leku przeciwnowotworowego i utratą skuteczności leczenia raka piersi HER2-dodatniego, z ryzykiem progresji choroby. Efekt narasta stopniowo przez pierwsze tygodnie stosowania barbituranu i stopniowo ustępuje po jego odstawieniu. Po odstawieniu barbituranu stężenie inhibitora kinazy HER2 wraca do wyższych wartości, co przy wcześniej zwiększonej dawce może nasilić działania niepożądane, takie jak biegunka, uszkodzenie wątroby czy wydłużenie odstępu QT przy lapatynibie. Barbiturany nie zmieniają istotnie działania samych inhibitorów kinazy HER2 w inny sposób, a inhibitory kinazy HER2 nie wpływają istotnie na stężenie barbituranów.

Mechanizm

Barbiturany (fenobarbital oraz prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital) są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, przede wszystkim CYP3A4, a także CYP2C8 i glikoproteiny P. Wszystkie inhibitory kinazy HER2 są metabolizowane w wątrobie przez te szlaki. Lapatynib i neratynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i są substratami glikoproteiny P. Tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Indukcja tych szlaków przyspiesza eliminację leku przeciwnowotworowego i zmniejsza jego stężenie we krwi. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup, a różnice dotyczą jedynie stopnia nasilenia.

Monitorować

• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (ocena odpowiedzi guza, badania obrazowe, markery wg decyzji onkologa)
• kontrola napadów padaczkowych w trakcie zamiany barbituranu na inny lek przeciwpadaczkowy
• działania niepożądane inhibitora kinazy HER2 po odstawieniu barbituranu (biegunka, próby wątrobowe)
• EKG (odstęp QT) i frakcja wyrzutowa lewej komory przy lapatynibie, zwłaszcza po zmianie dawki

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest obniżenie stężenia inhibitora kinazy HER2 i utrata skuteczności leczenia raka piersi HER2 dodatniego, która może być długo niezauważona. Po odstawieniu leku indukującego stężenie inhibitora kinazy rośnie z opóźnieniem, co grozi nasileniem biegunki, hepatotoksyczności i innych działań niepożądanych. Przy połączeniu z tukatynibem możliwy jest wzrost stężeń leku przeciwretrowirusowego, a przy połączeniu efawirenzu z lapatynibem dodatkowe wydłużenie odstępu QT.

Mechanizm

Efawirenz, newirapina i etrawiryna indukują CYP3A4, a efawirenz dodatkowo CYP2B6 i w mniejszym stopniu inne izoenzymy. Lapatynib i neratynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża ich stężenie w osoczu. Tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4, dlatego spadek jego stężenia jest mniejszy, ale sam jest silnym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenia nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy metabolizowanych przez ten enzym. Efawirenz i lapatynib mogą wydłużać odstęp QT, co daje dodatkowy, addycyjny składnik farmakodynamiczny.

Monitorować

• skuteczność przeciwnowotworowa (ocena odpowiedzi w badaniach obrazowych, markery)
• biegunka i nawodnienie po odstawieniu leku indukującego
• aminotransferazy i bilirubina
• EKG z oceną odstępu QTc przy efawirenzu z lapatynibem
• elektrolity (potas, magnez)
• miano wirusa HIV RNA po zmianie schematu przeciwretrowirusowego

Skutek kliniczny

Rośnie stężenie kolchicyny i ryzyko jej toksyczności, którą łatwo przeoczyć: ciężka biegunka, wymioty i bóle brzucha, odwodnienie, mielosupresja z leukopenią i małopłytkowością, neuropatia i miopatia z rabdomiolizą, a w skrajnych przypadkach niewydolność wielonarządowa. Biegunka wywołana inhibitorem kinazy HER2 nasila się i może prowadzić do zaburzeń elektrolitowych i ostrego uszkodzenia nerek, co dodatkowo zmniejsza wydalanie kolchicyny. Ryzyko jest największe przy tukatynibie oraz u chorych z niewydolnością nerek lub wątroby.

Mechanizm

Kolchicyna jest usuwana z organizmu dzięki glikoproteinie P (P-gp), która wypycha ją z komórek jelita, wątroby i nerek, oraz dzięki metabolizmowi przez CYP3A4. Wszystkie inhibitory kinazy HER2 hamują P-gp, a tukatynib dodatkowo silnie hamuje CYP3A4. Lapatynib i neratynib hamują CYP3A4 słabiej, ale samo hamowanie P-gp wystarcza do istotnego zwiększenia stężenia kolchicyny. Dochodzi do tego sumowanie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, bo biegunka jest częstym skutkiem zarówno inhibitorów kinazy HER2, zwłaszcza neratynibu, jak i kolchicyny. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Preparaty z zimowitu jesiennego zawierają kolchicynę i zachowują się tak samo jak kolchicyna.

Monitorować

• objawy żołądkowo-jelitowe: liczba stolców, wymioty, bóle brzucha
• morfologia krwi z rozmazem (leukocyty, neutrofile, płytki krwi)
• kreatynina i eGFR, elektrolity (potas, magnez) przy biegunce
• kinaza kreatynowa i osłabienie mięśni
• objawy neuropatii obwodowej (drętwienie, mrowienie)
• aminotransferazy i bilirubina

Skutek kliniczny

Przy połączeniu lapatynibu z cytalopramem lub escytalopramem rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Przy połączeniu fluwoksaminy lub fluoksetyny z neratynibem albo lapatynibem zwiększa się stężenie leku przeciwnowotworowego, a z nim ryzyko ciężkiej biegunki, odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych i uszkodzenia wątroby.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i wynika z dwóch niezależnych mechanizmów. Pierwszy to sumowanie działania wydłużającego odstęp QT, istotne dla połączenia lapatynibu z cytalopramem i escytalopramem, w mniejszym stopniu z fluoksetyną. Drugi to hamowanie CYP3A4 przez fluwoksaminę i w mniejszym stopniu przez fluoksetynę z jej aktywnym metabolitem norfluoksetyną, co spowalnia metabolizm neratynibu i lapatynibu, które są substratami tego enzymu, i zwiększa ich stężenie. Dodatkowo leki z obu grup mogą wywoływać biegunkę i nudności, a biegunka wywołana inhibitorem kinazy HER2 sprzyja hipokaliemii i hipomagnezemii, które dodatkowo zwiększają ryzyko zaburzeń rytmu.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (szczególnie lapatynib z cytalopramem, escytalopramem lub fluoksetyną)
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, zwłaszcza przy biegunce
• częstość i nasilenie biegunki oraz objawy odwodnienia
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• frakcja wyrzutowa lewej komory zgodnie ze schematem leczenia lapatynibem

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest wzrost stężenia inhibitora kalcyneuryny z ryzykiem nefrotoksyczności, neurotoksyczności z drżeniem i bólami głowy, nadciśnienia, hiperkaliemii, hiperglikemii oraz nadmiernej immunosupresji z zakażeniami. Przy połączeniu z cyklosporyną rośnie też narażenie na inhibitor kinazy HER2, co nasila biegunkę, uszkodzenie wątroby i inne działania niepożądane leczenia przeciwnowotworowego. Po odstawieniu inhibitora kinazy HER2 stężenie inhibitora kalcyneuryny spada, co grozi odrzuceniem przeszczepu albo nawrotem choroby autoimmunologicznej. Tukatynib hamuje kanalikowe wydzielanie kreatyniny, przez co podnosi jej stężenie w surowicy bez rzeczywistego pogorszenia filtracji, co utrudnia ocenę nefrotoksyczności inhibitora kalcyneuryny.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory kalcyneuryny są substratami CYP3A4 i glikoproteiny P, a większość inhibitorów kinazy HER2 hamuje te szlaki z różną siłą. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P, dlatego najsilniej zwiększa stężenie takrolimusu, cyklosporyny i woklosporyny. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabiej, w sposób zależny od czasu, oraz hamuje glikoproteinę P, więc jego wpływ jest mniejszy, ale kierunkowo taki sam. Neratynib hamuje glikoproteinę P, a sam jest wrażliwym substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. Cyklosporyna jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 i silny inhibitor glikoproteiny P zwiększa z kolei stężenie neratynibu, lapatynibu i tukatynibu, więc przy tym leku interakcja działa w obu kierunkach. Takrolimus i woklosporyna hamują te szlaki w niewielkim stopniu, dlatego po ich stronie przeważa rola ofiary. Dodatkowo lapatynib i takrolimus mogą wydłużać odstęp QT, a działanie hepatotoksyczne leków z obu grup może się sumować. Interakcja jest wspólna dla całej klasy, różni się tylko jej siła i kierunek w zależności od pary.

Monitorować

• stężenie takrolimusu lub cyklosporyny we krwi przed włączeniem, w trakcie i po odstawieniu inhibitora kinazy HER2
• kreatynina i eGFR, przy tukatynibie z uwzględnieniem fałszywego wzrostu kreatyniny
• potas i magnez w surowicy
• aminotransferazy i bilirubina
• ciśnienie tętnicze i glikemia
• nasilenie biegunki i nawodnienie
• EKG z oceną odstępu QT przy lapatynibie
• objawy zakażenia oraz objawy odrzucenia przeszczepu lub zaostrzenia choroby autoimmunologicznej

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest nasilenie toksyczności leku, którego stężenie wzrosło. Przy ruksolitynibie i fedratynibie oznacza to głębszą małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenię. Przy neratynibie i lapatynibie oznacza to cięższą biegunkę, odwodnienie i zaburzenia elektrolitowe. Sumowanie się biegunki i wymiotów z obu grup zwiększa ryzyko odwodnienia. U chorych leczonych fedratynibem utrata płynów i złe odżywianie zwiększają ryzyko niedoboru tiaminy i encefalopatii Wernickego. Możliwa jest też addycja hepatotoksyczności, zwłaszcza w parach z tukatynibem, neratynibem i fedratynibem.

Mechanizm

Kierunek i siła interakcji zależą od tego, który lek z pary hamuje CYP3A4, a który jest przez ten enzym metabolizowany. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na ruksolitynib oraz fedratynib, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4. Fedratynib umiarkowanie hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie neratynibu oraz lapatynibu, które są substratami tego enzymu. Tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, dlatego fedratynib słabiej podnosi jego stężenie. Ruksolitynib nie hamuje CYP3A4 i w tych parach jest wyłącznie lekiem, na który działa inhibitor. Z tego powodu przy połączeniu ruksolitynibu z neratynibem lub lapatynibem istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje. Niezależnie od farmakokinetyki działania niepożądane obu grup sumują się: leki z grupy a często wywołują biegunkę i mogą uszkadzać wątrobę, a leki z grupy b powodują cytopenie, a fedratynib także nudności, wymioty, biegunkę i hepatotoksyczność.

Monitorować

• morfologia krwi z płytkami i neutrofilami na początku leczenia skojarzonego i po każdej zmianie dawki
• AlAT, AspAT i bilirubina
• częstość i nasilenie biegunki, nudności i wymiotów
• elektrolity i kreatynina przy biegunce lub wymiotach
• stężenie tiaminy i objawy neurologiczne (splątanie, zaburzenia równowagi, zaburzenia widzenia) u chorych leczonych fedratynibem
• EKG z odstępem QT u chorych leczonych lapatynibem

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest trudna do przewidzenia zmiana ekspozycji na jeden lub oba leki – osłabienie działania przeciwnowotworowego inhibitora HER2 w wyniku indukcji przez inhibitor BRAF albo nasilenie toksyczności inhibitora BRAF przy hamowaniu jego metabolizmu przez tukatynib. Dodatkowo rośnie ryzyko addycyjnej toksyczności, czyli wydłużenia QT z zaburzeniami rytmu, polekowego uszkodzenia wątroby, ciężkiej biegunki z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi oraz dysfunkcji lewej komory. Połączenie nie było badane klinicznie, więc wielkość efektu przewiduje się na podstawie właściwości poszczególnych leków.

Mechanizm

Interakcja dotyczy całej klasy, ale kierunek zmian stężeń zależy od konkretnej pary. Inhibitory BRAF (dabrafenib, wemurafenib, enkorafenib, a najpewniej także toworafenib) indukują CYP3A4, a dabrafenib dodatkowo enzymy z rodziny CYP2C. Może to obniżać stężenia inhibitorów kinazy HER2 – lapatynibu i neratynibu metabolizowanych głównie przez CYP3A4 oraz tukatynibu metabolizowanego głównie przez CYP2C8. W przeciwnym kierunku działa tukatynib, który jest silnym inhibitorem CYP3A4 i może wyraźnie zwiększać stężenia inhibitorów BRAF metabolizowanych przez ten enzym, zwłaszcza enkorafenibu, a w mniejszym stopniu wemurafenibu i dabrafenibu. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabiej, a neratynib nie ma istotnego działania hamującego. Dochodzą do tego interakcje na poziomie glikoproteiny P, którą hamują lapatynib, tukatynib i wemurafenib, a której substratami są inhibitory HER2. Składową farmakodynamiczną jest sumowanie się działań niepożądanych – wydłużenia odstępu QT (lapatynib, wemurafenib, enkorafenib), hepatotoksyczności, biegunki oraz spadku frakcji wyrzutowej lewej komory.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ALT, AST i bilirubina
• częstość i nasilenie biegunki oraz parametry nawodnienia
• frakcja wyrzutowa lewej komory (echokardiografia)
• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego w badaniach obrazowych
• objawy toksyczności inhibitora BRAF (zmiany skórne, gorączka, bóle stawów), zwłaszcza przy tukatynibie

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkiej biegunki z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi, nasilonej wysypki trądzikopodobnej, zapalenia błon śluzowych i zanokcicy oraz uszkodzenia wątroby. Przy połączeniach z ozymertynibem, zwłaszcza z lapatynibem, dochodzi ryzyko wydłużenia QT z groźnymi arytmiami i spadku frakcji wyrzutowej. Obie grupy mogą wywoływać śródmiąższową chorobę płuc, więc jej ryzyko również może się sumować. Połączenie nie ma ugruntowanego wskazania poza badaniami klinicznymi.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla całej klasy, bo opiera się głównie na farmakodynamice. Inhibitory kinazy HER2 (lapatynib, neratynib, a w mniejszym stopniu tukatynib) hamują także EGFR lub inne receptory rodziny HER, a część inhibitorów EGFR (afatynib, dakomitynib) hamuje również HER2. Jednoczesne podanie oznacza więc zdublowanie punktu uchwytu i sumowanie się toksyczności zależnej od blokady receptorów HER w nabłonku jelit, skórze i wątrobie. Do tego dochodzi składowa farmakokinetyczna, która różni się między parami. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem P-gp, a lapatynib i neratynib słabiej hamują CYP3A4 i P-gp, co może zwiększać ekspozycję na erlotynib, gefitynib, ozymertynib, lazertynib i aumolertynib metabolizowane przez CYP3A4 oraz na afatynib będący substratem P-gp. Dakomitynib jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, więc składowa farmakokinetyczna jest u niego mniejsza, ale nakładanie się działań niepożądanych pozostaje. Ozymertynib i gefitynib hamują BCRP, co teoretycznie może zwiększać ekspozycję na lapatynib. Ozymertynib i lapatynib wydłużają odstęp QT i mogą obniżać frakcję wyrzutową lewej komory, więc w tej parze dochodzi addycja działania kardiotoksycznego.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia, zwłaszcza przy ozymertynibie i lapatynibie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii
• liczba i charakter stolców, objawy odwodnienia, kreatynina
• nasilenie zmian skórnych, zanokcicy i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej
• nowe lub nasilające się objawy oddechowe – duszność, kaszel, gorączka

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to spadek stężenia inhibitora kinazy HER2 i utrata skuteczności leczenia raka piersi z nadekspresją HER2, w tym słabsza kontrola przerzutów do mózgu. Ryzyko jest największe przy karbamazepinie. Przy tukatynibie możliwy jest też wzrost stężenia karbamazepiny z objawami toksyczności, takimi jak zawroty głowy, podwójne widzenie i niezborność. Po odstawieniu induktora stężenie inhibitora kinazy HER2 stopniowo rośnie, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych, takich jak biegunka i uszkodzenie wątroby.

Mechanizm

Pochodne karboksamidu indukują CYP3A4, a karbamazepina także glikoproteinę P i enzymy z rodziny CYP2C, w tym CYP2C8. Wszystkie inhibitory kinazy HER2 są metabolizowane w dużej mierze przez CYP3A4, a tukatynib również przez CYP2C8. Indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża ich stężenie w osoczu. Kierunek interakcji jest wspólny dla całej klasy, a różni się tylko jej siła. Karbamazepina jest silnym induktorem. Okskarbazepina i eslikarbazepina indukują CYP3A4 słabiej i zależnie od dawki, a rufinamid najsłabiej. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4, więc może dodatkowo podnosić stężenie karbamazepiny, która jest substratem tego enzymu. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabo, a neratynib nie ma tu istotnego znaczenia.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie onkologiczne i objawy progresji choroby
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leku przeciwpadaczkowego
• stężenie karbamazepiny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tukatynibu
• objawy toksyczności karbamazepiny: zawroty głowy, podwójne widzenie, niezborność, senność
• biegunka i aktywność aminotransferaz po odstawieniu induktora
• stężenie sodu w surowicy przy okskarbazepinie i eslikarbazepinie

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań niepożądanych inhibitora kinazy HER2, przede wszystkim biegunki, hepatotoksyczności, a przy lapatynibie także zaburzeń czynności lewej komory. Wzrost stężenia berotralstatu zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, a także dolegliwości żołądkowo-jelitowych, które nakładają się na biegunkę wywołaną inhibitorem kinazy HER2.

Mechanizm

Interakcja dotyczy w praktyce wyłącznie berotralstatu, jedynego drobnocząsteczkowego doustnego leku w grupie stosowanej w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym. Berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P, a lapatynib i neratynib są substratami CYP3A4 i glikoproteiny P, więc ich ekspozycja może wzrosnąć. Działa to także w drugą stronę, ponieważ berotralstat jest substratem CYP3A4, glikoproteiny P i BCRP, a tukatynib silnie hamuje CYP3A4, lapatynib hamuje CYP3A4, glikoproteinę P i BCRP, a neratynib hamuje glikoproteinę P. W efekcie może wzrosnąć stężenie berotralstatu, który przy wyższych stężeniach wydłuża odstęp QT. Przy lapatynibie dochodzi addycyjne działanie wydłużające QT. Ikatybant, koncentraty inhibitora C1-esterazy, konestat alfa i lanadelumab to peptydy lub białka bez udziału w tych szlakach i nie wchodzą w tę interakcję.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem skojarzenia i po około dwóch tygodniach
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aminotransferazy i bilirubina
• częstość i nasilenie biegunki oraz nawodnienie
• frakcja wyrzutowa lewej komory przy lapatynibie
• kontrola napadów obrzęku po ewentualnej zmianie profilaktyki

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie neratynibu lub lapatynibu może nasilić ich typowe działania niepożądane, przede wszystkim biegunkę, a także hepatotoksyczność, wysypkę i przy lapatynibie wydłużenie odstępu QT oraz dysfunkcję lewej komory. Biegunka po neratynibie może szybko prowadzić do odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych. Przy tukatynibie wyższe stężenie aprepitantu może nasilić jego działania niepożądane, takie jak zmęczenie, czkawka i zaparcie.

Mechanizm

Aprepitant, także powstający z fosaprepitantu, umiarkowanie hamuje CYP3A4 w jelicie i wątrobie. Lapatynib i neratynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc w czasie leczenia przeciwwymiotnego ich klirens maleje, a stężenie w osoczu rośnie. Hamowanie jest najsilniejsze w trakcie trzydniowego schematu doustnego aprepitantu. Po jego zakończeniu przez krótki czas może występować słaba indukcja CYP3A4. Przy tukatynibie zależność jest odwrotna, bo to tukatynib hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na aprepitant.

Monitorować

• liczba i nasilenie wypróżnień, objawy odwodnienia
• elektrolity (potas, magnez)
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• EKG z oceną QTc przy lapatynibie u pacjentów z czynnikami ryzyka
• zmiany skórne

Skutek kliniczny

Przy długotrwałym deksametazonie możliwe jest osłabienie działania przeciwnowotworowego inhibitora kinazy HER2, szczególnie neratynibu. Przy tukatynibie możliwe są nasilone działania ogólnoustrojowe steroidu, takie jak hiperglikemia, nadciśnienie, zatrzymanie płynów, objawy zespołu Cushinga i zahamowanie osi podwzgórze–przysadka–nadnercza, także przy triamcynolonie podanym dostawowo lub wziewnie. W każdej parze biegunka wywołana lekiem przeciwnowotworowym razem ze steroidem sprzyja hipokaliemii i odwodnieniu.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla całej klasy, ale jej kierunek zależy od konkretnej pary. Lapatynib, neratynib i w mniejszym stopniu tukatynib są metabolizowane przez CYP3A4, a neratynib i lapatynib są też substratami glikoproteiny P. Deksametazon, zwłaszcza w wyższych dawkach i przy dłuższym stosowaniu, indukuje CYP3A4 i może obniżać stężenie inhibitorów kinazy HER2. Najbardziej wrażliwy na indukcję jest neratynib. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na glikokortykosteroidy metabolizowane tym szlakiem, czyli deksametazon, prednizolon, prednizon po przekształceniu w prednizolon, triamcynolon i wamorolon. Lapatynib słabo hamuje CYP3A4 i ma mniejszy wpływ na steroidy. Do tego dochodzi składowa farmakodynamiczna. Glikokortykosteroidy mogą nasilać hipokaliemię przy biegunce wywołanej inhibitorami kinazy HER2, a hipokaliemia zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu przy lapatynibie, który wydłuża odstęp QT.

Monitorować

• potas i magnez w surowicy, szczególnie przy biegunce
• glikemia
• ciśnienie tętnicze i obrzęki
• objawy zespołu Cushinga i niewydolności nadnerczy po odstawieniu steroidu przy tukatynibie
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe przy długotrwałym deksametazonie
• EKG z oceną QTc przy lapatynibie i zaburzeniach elektrolitowych
• częstość i nasilenie biegunki

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej biegunki z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi, polekowego uszkodzenia wątroby oraz nasilonych zmian skórnych. Przy lapatynibie dochodzi ryzyko spadku frakcji wyrzutowej lewej komory. Przy tukatynibie skojarzonym z kobimetynibem lub selumetynibem rośnie stężenie inhibitora MEK, a wraz z nim jego typowa toksyczność: wysypka, biegunka, zaburzenia widzenia, w tym odwarstwienie siatkówki, wzrost CPK, nadciśnienie i dysfunkcja lewej komory. Takie skojarzenie nie jest standardowym schematem leczenia i zwykle pojawia się tylko w badaniach klinicznych albo przy nakładaniu się terapii.

Mechanizm

Wspólnym elementem całej klasy jest addycja toksyczności. Inhibitory kinazy HER2 i inhibitory kinazy MEK często wywołują biegunkę i uszkodzenie wątroby. Lapatynib i neratynib hamują też EGFR, więc nasilają typowe dla inhibitorów MEK zmiany trądzikopodobne na skórze. Lapatynib, podobnie jak wszystkie inhibitory MEK, może obniżać frakcję wyrzutową lewej komory. Składowa farmakokinetyczna nie jest wspólna dla klasy. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na kobimetynib i selumetynib, które są wrażliwymi substratami tego enzymu. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabo, więc jego wpływ na te dwa leki jest prawdopodobnie niewielki. Neratynib nie hamuje CYP3A4 w istotnym stopniu. Trametynib jest metabolizowany przez deacetylację z udziałem karboksyloesteraz, a binimetynib głównie przez glukuronidację z udziałem UGT1A1. Dlatego oba te leki nie są wrażliwe na inhibitory CYP3A4.

Monitorować

• liczba i charakter stolców, objawy odwodnienia
• elektrolity (potas, magnez) i kreatynina
• ALT, AST, bilirubina
• zmiany skórne (wysypka trądzikopodobna, zanokcica)
• frakcja wyrzutowa lewej komory (echokardiografia)
• badanie okulistyczne przy zaburzeniach widzenia
• ciśnienie tętnicze
• CPK przy bólach mięśni

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko toksyczności alkaloidu barwinka – ciężkiej neutropenii z zakażeniami, neuropatii obwodowej, zaparć aż do niedrożności porażennej, zapalenia błon śluzowych i hiponatremii. Przy winkrystynie dominuje neurotoksyczność, przy winorelbinie i winfluninie mielotoksyczność. Addytywnie może wzrosnąć hepatotoksyczność i nasilić się biegunka.

Mechanizm

Alkaloidy barwinka są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i usuwane z komórek przez glikoproteinę P. Inhibitory kinazy HER2 hamują glikoproteinę P i w różnym stopniu CYP3A4. Najsilniej działa tukatynib, który jest silnym inhibitorem CYP3A. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabo, a neratynib działa głównie na glikoproteinę P. W efekcie rośnie stężenie alkaloidu barwinka we krwi i w tkankach. Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać wątrobę i szpik, więc ich działania niepożądane się sumują.

Monitorować

• morfologia z rozmazem przed każdym podaniem alkaloidu barwinka
• AlAT, AspAT i bilirubina
• objawy neuropatii obwodowej (drętwienie, mrowienie, osłabienie siły mięśniowej)
• rytm wypróżnień – zaparcia i niedrożność porażenna
• biegunka i nawodnienie
• stężenie sodu w surowicy
• objawy zakażenia i gorączka

Skutek kliniczny

Ryfampicyna znacznie obniża stężenie inhibitora kinazy HER2, co grozi utratą skuteczności przeciwnowotworowej i progresją raka piersi HER2-dodatniego. Działanie indukujące narasta przez kilka dni od włączenia ryfampicyny i utrzymuje się jeszcze około dwóch tygodni po jej odstawieniu. Jeśli dawkę inhibitora kinazy zwiększono na czas leczenia ryfampicyną, po jej odstawieniu stężenie leku rośnie i rośnie ryzyko toksyczności, zwłaszcza biegunki i uszkodzenia wątroby. Interakcja dotyczy wszystkich leków obu grup w podobnym stopniu.

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 oraz glikoproteiny P, a także indukuje CYP2C8. Wszystkie inhibitory kinazy HER2 z tej grupy są metabolizowane przez CYP3A4, a tukatynib głównie przez CYP2C8 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Są też substratami glikoproteiny P. Indukcja przyspiesza ich metabolizm w wątrobie i jelicie oraz zmniejsza biodostępność. W efekcie stężenia lapatynibu, tukatynibu i neratynibu w osoczu wyraźnie spadają. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie onkologiczne i objawy progresji choroby
• aminotransferazy i bilirubina, zwłaszcza po odstawieniu ryfampicyny
• częstość i nasilenie biegunki po odstawieniu ryfampicyny
• nawodnienie i elektrolity przy nasilonej biegunce

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia digoksyny może prowadzić do zatrucia naparstnicą z nudnościami, wymiotami, zaburzeniami widzenia, bradykardią, blokami przewodzenia i groźnymi komorowymi zaburzeniami rytmu. Hipokaliemia i hipomagnezemia wywołane biegunką nasilają działanie toksyczne digoksyny na serce. Lapatynib może dodatkowo obniżać frakcję wyrzutową lewej komory i wydłużać odstęp QT, co jest szczególnie istotne u chorych z niewydolnością serca leczonych digoksyną.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory kinazy HER2 dostępne w Polsce (lapatynib, tukatynib, neratynib) hamują glikoproteinę P w jelicie i w nerkach. Digoksyna jest substratem tego białka i jest wydalana głównie w niezmienionej postaci przez nerki, więc jej wchłanianie rośnie, a wydalanie z moczem i żółcią maleje. Skutkiem jest wzrost stężenia digoksyny we krwi. Ryzyko zwiększa dodatkowo biegunka, częsta przy tych lekach, która prowadzi do utraty potasu i magnezu oraz odwodnienia z pogorszeniem czynności nerek. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, a różnice między inhibitorami dotyczą tylko siły efektu.

Monitorować

• stężenie digoksyny w surowicy przed włączeniem i po około tygodniu skojarzenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• kreatynina i eGFR, zwłaszcza przy biegunce i odwodnieniu
• EKG – częstość rytmu, przewodzenie przedsionkowo-komorowe, odstęp QT
• frakcja wyrzutowa lewej komory przy lapatynibie
• objawy zatrucia naparstnicą – nudności, zaburzenia widzenia, bradykardia

Skutek kliniczny

Wzrasta ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby i ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych. Można się też obawiać niekorzystnego wpływu immunosupresji na przebieg choroby nowotworowej. W połączeniu tukatynibu z upadacytynibem rośnie stężenie upadacytynibu, a wraz z nim ryzyko zależnych od dawki działań niepożądanych: zakażeń, cytopenii, zaburzeń lipidowych i zakrzepicy. W połączeniu ritlecytynibu z neratynibem lub lapatynibem rośnie ryzyko ciężkiej biegunki, odwodnienia i hepatotoksyczności leku przeciwnowotworowego.

Mechanizm

Wspólna dla całej klasy jest addycja działań niepożądanych. Oba rodzaje leków mogą uszkadzać wątrobę i podnosić aktywność aminotransferaz. Inhibitory JAK hamują odpowiedź immunologiczną, co zwiększa ryzyko zakażeń, zwłaszcza u chorych z neutropenią lub limfopenią po leczeniu onkologicznym, np. przy tukatynibie skojarzonym z kapecytabiną. Inhibitory JAK są też obciążone ryzykiem nowotworów złośliwych, poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Dlatego u chorych z aktywnym nowotworem stosuje się je tylko wtedy, gdy nie ma odpowiedniej alternatywy. Część par ma dodatkowo składową farmakokinetyczną. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na upadacytynib. Ritlecytynib umiarkowanie hamuje CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na neratynib i lapatynib. Barycytynib, filgotynib i deukrawacytynib są eliminowane głównie innymi drogami (nerki, karboksyloesterazy, CYP1A2), więc ich stężenia nie zależą istotnie od leków z grupy HER2.

Monitorować

• ALT, AST i bilirubina przed rozpoczęciem skojarzenia, potem regularnie, częściej w pierwszych miesiącach
• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, limfocyty, hemoglobina)
• objawy zakażeń, w tym półpaśca i reaktywacji gruźlicy lub WZW B
• nasilenie biegunki i objawy odwodnienia (szczególnie przy neratynibie i lapatynibie)
• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
• lipidogram po rozpoczęciu inhibitora JAK
• kreatynina i eGFR przy dawkowaniu barycytynibu i filgotynibu (tukatynib może podnosić kreatyninę przez hamowanie jej wydzielania kanalikowego, bez rzeczywistego spadku filtracji)

Skutek kliniczny

Mniejsze wchłanianie neratynibu lub lapatynibu może osłabić skuteczność leczenia raka piersi HER2 dodatniego, bez objawów, które pacjent mógłby zauważyć. Interakcja nie powoduje ostrej toksyczności. Jej znaczenie polega na ryzyku niepełnej skuteczności przewlekłej terapii przeciwnowotworowej.

Mechanizm

Blokery receptora H2 hamują wydzielanie kwasu solnego i podnoszą pH w żołądku. Rozpuszczalność neratynibu i lapatynibu silnie zależy od pH. W mniej kwaśnym środowisku rozpuszczają się słabiej, wchłaniają się w mniejszym stopniu i osiągają niższe stężenie we krwi. Ranitydyna i famotydyna działają w ten sam sposób, więc po stronie blokerów H2 interakcja jest wspólna dla całej grupy. Po stronie inhibitorów kinazy HER2 dotyczy neratynibu i lapatynibu, a nie dotyczy tukatynibu. Działanie blokera H2 jest odwracalne i ograniczone w czasie, dlatego odpowiedni odstęp między dawkami zmniejsza skalę interakcji.

Monitorować

• przestrzeganie odstępu między dawką blokera H2 a dawką neratynibu lub lapatynibu
• zaostrzenie dolegliwości dyspeptycznych, które skłania pacjenta do dodatkowego, samodzielnego przyjmowania leków na zgagę, również bez recepty
• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego w rutynowej kontroli onkologicznej

Skutek kliniczny

Możliwe jest większe ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby, od bezobjawowego wzrostu aktywności aminotransferaz po jawne zapalenie wątroby z żółtaczką. Przy upośledzonej czynności wątroby może się wydłużać okres nadwrażliwości skóry i oczu na światło po zabiegu fotodynamicznym. Przy miejscowym stosowaniu kwasu aminolewulinowego na skórę skutki ogólnoustrojowe są mało prawdopodobne.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega głównie na sumowaniu się działania hepatotoksycznego. Wszystkie inhibitory kinazy HER2 (lapatynib, tukatynib, neratynib) mogą uszkadzać wątrobę i zwiększać aktywność aminotransferaz oraz stężenie bilirubiny. Kwas aminolewulinowy podany ogólnie może przejściowo zwiększać aktywność enzymów wątrobowych. Fotouczulacze podawane dożylnie (temoporfin, padeliporfin) są wydalane głównie z żółcią, więc upośledzenie czynności wątroby przez inhibitor HER2 może teoretycznie wydłużać utrzymywanie się fotouczulacza w organizmie i okres nadwrażliwości na światło. Inhibitory kinazy HER2 nie są typowymi lekami fotouczulającymi, dlatego istotnego nasilenia fototoksyczności się nie oczekuje. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, a jego znaczenie zależy od tego, czy fotouczulacz działa ogólnoustrojowo.

Monitorować

• aktywność ALT i AST przed zabiegiem i w kolejnych dniach po nim
• stężenie bilirubiny całkowitej
• objawy uszkodzenia wątroby (żółtaczka, ciemny mocz, ból w prawym podżebrzu)
• odczyny fototoksyczne skóry i oczu po zabiegu

Skutek kliniczny

Typowo możliwe jest nasilenie hipokaliemii, tachykardii i kołatania serca, a u pacjentów obciążonych także zaburzeń rytmu związanych z wydłużeniem QT. Ryzyko jest największe przy biegunce wywołanej leczeniem przeciwnowotworowym, przy dużych dawkach beta2-mimetyku lub nebulizacji oraz przy łączeniu z lapatynibem. W parze salmeterol + tukatynib zwiększone stężenie salmeterolu może prowadzić do wydłużenia QT, częstoskurczu i zaburzeń rytmu.

Mechanizm

Interakcja nie jest jednakowa dla całej klasy. Część wspólna dla wszystkich par ma charakter farmakodynamiczny. Beta2-mimetyki obniżają stężenie potasu w surowicy, przyspieszają czynność serca i mogą wydłużać odstęp QT, a inhibitory kinazy HER2 często wywołują biegunkę z utratą potasu i magnezu, a lapatynib dodatkowo sam wydłuża QT. Działania te się sumują. Druga część jest farmakokinetyczna i dotyczy głównie pary salmeterol + tukatynib. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4, który odpowiada za rozkład salmeterolu, przez co rośnie ogólnoustrojowe stężenie salmeterolu i ryzyko jego działań sercowo-naczyniowych. Indakaterol i olodaterol są częściowo metabolizowane przez CYP3A4, ale wzrost ich stężenia przy hamowaniu tego enzymu nie ma udokumentowanego znaczenia klinicznego. Salbutamol, fenoterol i formoterol nie zależą od CYP3A4.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• EKG z oceną QTc (szczególnie przy lapatynibie oraz przy salmeterolu z silnym inhibitorem CYP3A4)
• częstość akcji serca i kołatania serca
• nasilenie i liczba wypróżnień w przebiegu biegunki
• częstość doraźnego użycia beta2-mimetyku

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia syrolimusa zwiększa ryzyko jego toksyczności, czyli mielosupresji, hiperlipidemii, zapalenia jamy ustnej, upośledzonego gojenia ran, nefrotoksyczności, śródmiąższowego zapalenia płuc i ciężkich zakażeń. Biegunka i uszkodzenie wątroby mogą się nasilać przez działanie obu leków. Po odstawieniu inhibitora kinazy HER2 stężenie syrolimusa spada, co u biorcy przeszczepu grozi odrzuceniem.

Mechanizm

Syrolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P, ma wąski indeks terapeutyczny i długi okres półtrwania. Inhibitory kinazy HER2 hamują glikoproteinę P i w różnym stopniu CYP3A4, przez co zmniejszają metabolizm i wypływ syrolimusa z enterocytów i hepatocytów oraz zwiększają jego stężenie we krwi. Najsilniej działa tukatynib, który jest silnym inhibitorem CYP3A. Lapatynib i neratynib hamują głównie glikoproteinę P i słabo CYP3A4, więc ich wpływ jest mniejszy, ale ma ten sam kierunek. Interakcja farmakokinetyczna jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i różni się tylko siłą. Dochodzi do tego addycja działań niepożądanych obu grup, czyli biegunki, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, hepatotoksyczności i śródmiąższowego zapalenia płuc.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu inhibitora kinazy HER2
• morfologia krwi
• aminotransferazy i bilirubina
• kreatynina i białkomocz
• lipidogram
• liczba i nasilenie wypróżnień, nawodnienie i elektrolity
• kaszel, duszność, objawy zapalenia płuc
• objawy zakażenia
• u biorców przeszczepu objawy odrzucenia po odstawieniu inhibitora kinazy HER2

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej, wczesnej i późnej biegunki z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi, neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń. Ciężka biegunka może prowadzić do ostrego uszkodzenia nerek, co w przypadku topotekanu dodatkowo zmniejsza jego eliminację. Przy tukatynibie i lapatynibie należy też liczyć się z sumowaniem hepatotoksyczności, a wzrost bilirubiny utrudnia bezpieczne dawkowanie irynotekanu. Interakcja dotyczy całej klasy, przy czym składnik farmakokinetyczny jest najsilniejszy dla irynotekanu z tukatynibem lub lapatynibem, a składnik farmakodynamiczny w postaci biegunki jest najbardziej nasilony przy neratynibie.

Mechanizm

Inhibitory kinazy HER2 mogą zwiększać ekspozycję na inhibitory topoizomerazy I, a obie grupy mają nakładający się profil toksyczności ze strony przewodu pokarmowego i szpiku. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P. Lapatynib hamuje CYP3A4, UGT1A1, glikoproteinę P i BCRP. Neratynib hamuje glikoproteinę P. Irynotekan jest metabolizowany przez CYP3A4 do nieaktywnych pochodnych, a jego aktywny metabolit SN-38 jest unieczynniany przez UGT1A1 i wydalany z udziałem transporterów błonowych. Hamowanie tych szlaków przesuwa metabolizm w stronę SN-38 i spowalnia jego eliminację. Topotekan nie jest istotnie metabolizowany przez CYP3A4 ani UGT1A1, ale jest substratem glikoproteiny P i BCRP, dlatego inhibitory tych transporterów mogą zwiększać jego wchłanianie z postaci doustnej i ograniczać wydalanie. Niezależnie od farmakokinetyki wszystkie leki obu grup wywołują biegunkę, a inhibitory topoizomerazy I dodatkowo silnie hamują czynność szpiku, co daje addycję działań niepożądanych.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem, ze szczególną uwagą na liczbę neutrofilów i płytek krwi
• liczba i charakter stolców, objawy odwodnienia, masa ciała
• elektrolity (sód, potas, magnez) i kreatynina z eGFR
• aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny
• temperatura ciała i objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Najważniejszym zagrożeniem jest wydłużenie odstępu QTc z ryzykiem torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy połączeniu sotalolu z lapatynibem, a dodatkowo rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, niewydolności nerek, płci żeńskiej i stosowaniu innych leków wydłużających QT. Lapatynib może też obniżać frakcję wyrzutową lewej komory, a sotalol zmniejsza kurczliwość serca, co u pacjentów z ograniczoną rezerwą sercową może nasilać objawy niewydolności serca. Przy tukatynibie i neratynibie ryzyko arytmii z sotalolem pojawia się przede wszystkim w czasie nasilonej biegunki.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy sotalolu, który oprócz blokady receptorów beta działa jak lek przeciwarytmiczny klasy III i wydłuża odstęp QT przez blokadę kanałów potasowych w mięśniu sercowym. Lapatynib także wydłuża odstęp QT w sposób zależny od stężenia, więc oba działania się sumują i rośnie ryzyko częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Wszystkie inhibitory kinazy HER2 często wywołują biegunkę. Prowadzi ona do utraty potasu i magnezu oraz do odwodnienia, co nasila proarytmiczne działanie sotalolu i może ograniczać jego wydalanie przez nerki. Tukatynib i neratynib nie wydłużają istotnie odstępu QT, dlatego przy nich interakcja z sotalolem wynika głównie z zaburzeń elektrolitowych i odwodnienia. Propranolol nie wydłuża odstępu QT i nie uczestniczy w tej interakcji.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość i nasilenie biegunki oraz stan nawodnienia
• kreatynina i eGFR
• częstość akcji serca
• frakcja wyrzutowa lewej komory przy leczeniu lapatynibem

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń oraz ciężkiej biegunki z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi. Możliwe jest także nasilenie uszkodzenia wątroby, zapalenia błon śluzowych i neuropatii obwodowej związanej z większym stężeniem taksanu. Największe ryzyko dotyczy połączenia tukatynibu z docetakselem albo kabazytakselem.

Mechanizm

Interakcja dotyczy całej klasy i ma dwa składniki. Składnik farmakodynamiczny jest wspólny dla wszystkich par: taksany i inhibitory kinazy HER2 sumują działanie biegunkotwórcze, a w części par także mielotoksyczne i hepatotoksyczne. Składnik farmakokinetyczny polega na hamowaniu przez inhibitory kinazy HER2 izoenzymu CYP3A4 i glikoproteiny P, które odpowiadają za eliminację taksanów. Siła tego składnika różni się w obrębie klasy. Najsilniej działa tukatynib, który jest silnym inhibitorem CYP3A4, dlatego największy wzrost ekspozycji dotyczy docetakselu i kabazytakselu, metabolizowanych głównie przez CYP3A4. Lapatynib hamuje CYP3A4, CYP2C8 i glikoproteinę P słabiej, ale może zwiększać stężenie każdego z trzech taksanów, w tym paklitakselu metabolizowanego głównie przez CYP2C8. Neratynib hamuje głównie glikoproteinę P i słabo wpływa na CYP3A4. Różnice dotyczą nasilenia, a nie kierunku interakcji, dlatego żaden lek z obu grup nie jest wyjątkiem.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem taksanu i przy gorączce
• liczba i charakter wypróżnień, objawy odwodnienia
• stężenie potasu, magnezu i kreatyniny przy biegunce
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• objawy neuropatii obwodowej
• objawy zapalenia błon śluzowych jamy ustnej

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia lapatynibu lub neratynibu nasila ich toksyczność, przede wszystkim ciężką biegunkę z odwodnieniem, uszkodzenie wątroby i wysypkę. Przy lapatynibie rośnie też ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu, a także pogorszenia czynności lewej komory.

Mechanizm

Klarytromycyna jest silnym, a roksytromycyna słabszym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P. Lapatynib i neratynib są substratami CYP3A4 i glikoproteiny P, więc ich metabolizm jest zahamowany, a ekspozycja rośnie. Hamowanie przez klarytromycynę ma charakter mechanizmu zależnego od czasu i utrzymuje się kilka dni po odstawieniu antybiotyku. Dodatkowo lapatynib i makrolidy mogą wydłużać odstęp QT, co daje efekt addycyjny.

Monitorować

• częstość i nasilenie biegunki, objawy odwodnienia
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• EKG z oceną odstępu QTc przy lapatynibie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy niewydolności serca przy lapatynibie

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to osłabienie działania przeciwnowotworowego inhibitora kinazy HER2 z powodu obniżenia jego stężenia przez indukcję enzymatyczną. Drugim ryzykiem jest wzrost stężenia iwosydenibu i wydłużenie odstępu QT z możliwością groźnych zaburzeń rytmu serca, szczególnie przy tukatynibie jako silnym inhibitorze CYP3A4 oraz przy lapatynibie, który sam wydłuża QT. Neratynib jest bardzo wrażliwy na induktory CYP3A4, więc u niego najbardziej znaczący jest spadek skuteczności.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i działa w dwie strony, choć jej nasilenie różni się między inhibitorami kinazy HER2. Iwosydenib indukuje CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu CYP2C8, przez co przyspiesza metabolizm lapatynibu, neratynibu i tukatynibu, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Jednocześnie inhibitory kinazy HER2 hamują CYP3A4 w różnym stopniu (najsilniej tukatynib, słabiej lapatynib i neratynib), co może zwiększać stężenie iwosydenibu, metabolizowanego głównie przez CYP3A4. Wyższe stężenie iwosydenibu wiąże się z większym ryzykiem wydłużenia odstępu QT. Lapatynib sam wydłuża odstęp QT, więc przy jego połączeniu dochodzi do tego addycyjne działanie farmakodynamiczne.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem połączenia i okresowo w trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (ocena odpowiedzi guza)
• objawy toksyczności iwosydenibu po dołączeniu tukatynibu
• frakcja wyrzutowa lewej komory przy lapatynibie

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest spadek stężenia neratynibu i lapatynibu, który może osłabić skuteczność leczenia raka piersi HER2-dodatniego. Taki spadek nie daje objawów i ujawnia się dopiero jako słabsza odpowiedź na leczenie. Przy tukatynibie wzrost stężenia modafinilu może nasilić bezsenność, niepokój, ból głowy, kołatanie serca i wzrost ciśnienia tętniczego.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy psychostymulantów. Dotyczy modafinilu, który jako jedyny lek z tej grupy umiarkowanie indukuje CYP3A4. Lapatynib i neratynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a neratynib jest dodatkowo substratem glikoproteiny P. Indukcja przyspiesza ich rozkład i obniża stężenie we krwi. Tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4, więc modafinil obniża jego stężenie słabiej. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4 i może podwyższać stężenie modafinilu, który częściowo jest rozkładany przez ten enzym. Po stronie inhibitorów kinazy HER2 grupa jest jednolita, bo wszystkie trzy leki zależą od CYP3A4, choć w różnym stopniu.

Monitorować

• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (ocena odpowiedzi, objawy progresji)
• objawy nadmiaru modafinilu przy tukatynibie: bezsenność, niepokój, ból głowy, tachykardia
• ciśnienie tętnicze i częstość pracy serca
• tolerancja inhibitora kinazy HER2 po odstawieniu modafinilu (biegunka, zaburzenia czynności wątroby), gdy stężenie wraca do wyjściowego

Skutek kliniczny

Główne zagrożenia to polekowe uszkodzenie wątroby, które może być ciężkie, oraz wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes. Przy połączeniu tukatynibu lub lapatynibu z bedakiliną dochodzi do tego wzrost ekspozycji na bedakilinę i nasilenie jej działań niepożądanych.

Mechanizm

Interakcja ma dwa mechanizmy, które w różnym stopniu dotyczą poszczególnych par. Pierwszy to sumowanie się działania hepatotoksycznego. Wszystkie inhibitory kinazy HER2 (lapatynib, tukatynib, neratynib) mogą uszkadzać wątrobę. Hepatotoksyczne są też pirazynamid, bedakilina i pretomanid, a w mniejszym stopniu delamanid. Drugi mechanizm to sumowanie się wydłużenia odstępu QT. Lapatynib wydłuża QT, podobnie jak bedakilina, delamanid i pretomanid. Tukatynib i neratynib mają tu mniejsze znaczenie, ale biegunka wywołana przez neratynib i tukatynib może prowadzić do hipokaliemii i hipomagnezemii, co zwiększa ryzyko arytmii. Do tego dochodzi składowa farmakokinetyczna. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4, a lapatynib słabiej. Bedakilina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, więc jej stężenie i stężenie jej metabolitu M2 mogą wzrosnąć, co nasila ryzyko wydłużenia QT i uszkodzenia wątroby. Pretomanid i delamanid są metabolizowane przez CYP3A4 tylko częściowo, więc ten wpływ jest u nich mniejszy. Interakcja nie jest jednolita dla całej klasy. Najsilniej dotyczy połączeń lapatynibu lub tukatynibu z bedakiliną, a nie dotyczy etambutolu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i okresowo w trakcie (przy bedakilinie, delamanidzie, pretomanidzie)
• AlAT, AspAT, bilirubina i fosfataza zasadowa przed leczeniem i regularnie w trakcie
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• nasilenie biegunki i stan nawodnienia (neratynib, tukatynib)
• objawy uszkodzenia wątroby (żółtaczka, ciemny mocz, ból w prawym podżebrzu)

Skutek kliniczny

Znaczne obniżenie stężenia inhibitora kinazy HER2 grozi utratą skuteczności leczenia przeciwnowotworowego i szybszą progresją raka piersi HER2-dodatniego, w tym przerzutów do mózgu. Po odstawieniu fenytoiny, gdy dawka leku przeciwnowotworowego była zwiększona, stężenie rośnie i może pojawić się toksyczność, zwłaszcza biegunka, hepatotoksyczność i zmiany skórne.

Mechanizm

Fenytoina silnie indukuje CYP3A4 i nasila działanie glikoproteiny P w jelicie i wątrobie. Wszystkie inhibitory kinazy HER2 są substratami tych szlaków. Lapatynib i neratynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Tukatynib jest metabolizowany przez CYP2C8 i w istotnej części przez CYP3A4. Indukcja przyspiesza metabolizm pierwszego przejścia i eliminację, przez co ekspozycja na lek przeciwnowotworowy wyraźnie spada. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, a różnice między lekami dotyczą tylko siły efektu i zaleceń postępowania, nie samego kierunku interakcji. Wpływ inhibitorów HER2 na stężenie fenytoiny, metabolizowanej głównie przez CYP2C9 i CYP2C19, nie ma znaczenia klinicznego.

Monitorować

• Skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (ocena odpowiedzi, objawy progresji, w tym neurologiczne)
• Kontrola napadów padaczkowych w trakcie zamiany fenytoiny na inny lek przeciwpadaczkowy
• Tolerancja inhibitora HER2 po odstawieniu fenytoiny (biegunka, próby wątrobowe, zmiany skórne), zwłaszcza po wcześniejszym zwiększeniu dawki lapatynibu
• Stężenie fenytoiny w okresie jej stopniowego odstawiania

Skutek kliniczny

Przy neratynibie i lapatynibie wzrost stężenia nasila działania niepożądane zależne od dawki. Dotyczy to przede wszystkim ciężkiej biegunki z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi oraz hepatotoksyczności. Przy lapatynibie dochodzi ryzyko wydłużenia odstępu QT i dysfunkcji lewej komory, które może się nakładać na ujemne działanie inotropowe diltiazemu. Przy tukatynibie wzrost stężenia diltiazemu może wywołać bradykardię, blok przedsionkowo-komorowy, niedociśnienie i obrzęki obwodowe.

Mechanizm

Diltiazem umiarkowanie hamuje CYP3A4 i słabiej glikoproteinę P. Neratynib i lapatynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i są substratami glikoproteiny P. Diltiazem zmniejsza więc ich klirens i zwiększa ekspozycję ogólnoustrojową. Najsilniejszy efekt dotyczy neratynibu, którego stężenie wyraźnie rośnie przy inhibitorach CYP3A4. Lapatynib sam słabo hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, więc może też nieznacznie podnieść stężenie diltiazemu. Tukatynib działa w przeciwnym kierunku. Jako silny inhibitor CYP3A4 zwiększa ekspozycję na diltiazem, który jest substratem CYP3A4. Interakcja ma więc wspólne podłoże farmakokinetyczne w całej klasie, ale jej kierunek zależy od konkretnego inhibitora HER2.

Monitorować

• liczba i nasilenie wypróżnień, objawy odwodnienia
• elektrolity (potas, magnez) i kreatynina przy biegunce
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• EKG z oceną odstępu QT i przewodzenia przedsionkowo-komorowego
• częstość rytmu serca i ciśnienie tętnicze
• frakcja wyrzutowa lewej komory przy lapatynibie

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem dla wszystkich par jest nasilenie biegunki z odwodnieniem, zaburzeniami elektrolitowymi i ostrym uszkodzeniem nerek, a także sumowanie się działania hepatotoksycznego. Przy połączeniu lapatynibu z lewofloksacyną, cyprofloksacyną lub norfloksacyną rośnie ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu, zwłaszcza przy hipokaliemii lub hipomagnezemii. Cyprofloksacyna podana z neratynibem zwiększa jego stężenie, a tym samym ryzyko ciężkiej biegunki i hepatotoksyczności.

Mechanizm

Wspólny dla całej klasy jest addycyjny efekt farmakodynamiczny. Inhibitory kinazy HER2 (lapatynib, tukatynib, neratynib) bardzo często wywołują biegunkę i działają hepatotoksycznie. Fluorochinolony również powodują biegunkę, w tym związaną z Clostridioides difficile, i rzadko uszkadzają wątrobę. Nasilona biegunka prowadzi do odwodnienia, hipokaliemii i hipomagnezemii. Lewofloksacyna, cyprofloksacyna i norfloksacyna wydłużają odstęp QT, a lapatynib również wydłuża QT, więc w parach z lapatynibem dochodzi addycja wpływu na repolaryzację, którą zaburzenia elektrolitowe dodatkowo wzmacniają. Delafloksacyna nie wydłuża istotnie QT. Tukatynib i neratynib nie wpływają klinicznie istotnie na QT. Odrębny mechanizm farmakokinetyczny dotyczy cyprofloksacyny, która hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na neratynib i lapatynib. Tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, więc ten mechanizm ma dla niego mniejsze znaczenie.

Monitorować

• liczba i charakter wypróżnień
• objawy odwodnienia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• kreatynina w surowicy
• ALT, AST i bilirubina
• EKG z oceną QTc w parach z lapatynibem

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie neratynibu lub lapatynibu nasila ich zależne od dawki działania niepożądane. Najważniejsze z nich to ciężka biegunka z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi oraz hepatotoksyczność. Przy lapatynibie dochodzi ryzyko wydłużenia odstępu QT i spadku frakcji wyrzutowej lewej komory, a werapamil dodatkowo osłabia kurczliwość mięśnia sercowego. Przy tukatynibie rośnie stężenie werapamilu, co może wywołać bradykardię, blok przedsionkowo-komorowy i niedociśnienie.

Mechanizm

Werapamil umiarkowanie hamuje CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P w jelicie i wątrobie. Neratynib i lapatynib są substratami CYP3A4 i glikoproteiny P. Werapamil zmniejsza efekt pierwszego przejścia i klirens tych leków, więc ich ekspozycja ogólnoustrojowa rośnie. Mechanizm nie obejmuje w ten sam sposób tukatynibu. Jest on metabolizowany głównie przez CYP2C8, a sam silnie hamuje CYP3A4, więc w tej parze ofiarą jest werapamil.

Monitorować

• częstość i nasilenie biegunki, objawy odwodnienia
• potas i magnez w surowicy
• aminotransferazy i bilirubina
• EKG z odstępem QT (lapatynib)
• frakcja wyrzutowa lewej komory (lapatynib)
• tętno, ciśnienie tętnicze i przewodzenie przedsionkowo-komorowe (tukatynib)

Skutek kliniczny

Większe stężenie obwodowego antagonisty opioidowego zwiększa ryzyko bólu brzucha, biegunki i objawów odstawienia opioidów, a przy uszkodzonej barierze krew–mózg także osłabienia działania przeciwbólowego. Biegunka wywołana przez inhibitor kinazy HER2, zwłaszcza neratynib, może się nasilić i prowadzić do odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych. Obwodowi antagoniści opioidowi mogą też osłabiać działanie loperamidu stosowanego w profilaktyce biegunki po neratynibie.

Mechanizm

Naloksegol i naldemedyna są metabolizowane przez CYP3A4 i są substratami glikoproteiny P. Inhibitory kinazy HER2 hamują te szlaki w różnym stopniu. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P, lapatynib słabo hamuje CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P, a neratynib hamuje głównie glikoproteinę P. Prowadzi to do wzrostu stężenia antagonisty opioidowego. Niezależnie od farmakokinetyki wszystkie leki obu grup wywołują biegunkę, więc ich działanie na przewód pokarmowy się sumuje.

Monitorować

• liczba i konsystencja stolców, ból brzucha
• objawy odstawienia opioidów (pocenie, dreszcze, niepokój, ziewanie)
• kontrola bólu
• stan nawodnienia, stężenie potasu i sodu, kreatynina przy biegunce

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej biegunki z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi, uszkodzenia wątroby oraz nasilonej mielosupresji (niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość). Przy połączeniu tukatynibu z olaparybem lub talazoparybem wzrost stężenia inhibitora PARP może dodatkowo nasilić jego toksyczność hematologiczną. Tukatynib i rukaparyb podnoszą stężenie kreatyniny w surowicy przez hamowanie jej wydzielania kanalikowego, co może błędnie sugerować pogorszenie czynności nerek. Interakcja jest wspólna dla wszystkich par w zakresie toksyczności addytywnej, natomiast komponent farmakokinetyczny jest najsilniejszy dla tukatynibu z olaparybem.

Mechanizm

Interakcja ma dwa składniki. Pierwszy jest wspólny dla wszystkich leków obu grup i polega na sumowaniu się działań niepożądanych. Inhibitory kinazy HER2 i inhibitory PARP wywołują biegunkę, nudności i wymioty, a leki z obu grup mogą podnosić aktywność aminotransferaz (zwłaszcza lapatynib, tukatynib, neratynib i rukaparyb). Inhibitory PARP dodatkowo hamują czynność szpiku, a odwodnienie i zaburzenia elektrolitowe po biegunce nasilają ryzyko powikłań. Drugi składnik jest farmakokinetyczny i jego siła zależy od pary. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, przez co wyraźnie zwiększa stężenie olaparybu (substratu CYP3A4) i talazoparybu (substratu glikoproteiny P i BCRP). Lapatynib i neratynib hamują glikoproteinę P, a lapatynib także słabo CYP3A4 i BCRP, co może podnosić stężenie talazoparybu i w mniejszym stopniu olaparybu. Rukaparyb słabo hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, więc może nieznacznie zwiększać stężenie lapatynibu i neratynibu. Niraparyb jest metabolizowany głównie przez karboksyloesterazy, dlatego składnik metaboliczny ma u niego niewielkie znaczenie, ale składnik toksyczności addytywnej pozostaje.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem na początku łączenia i regularnie w trakcie
• AlAT, AspAT i bilirubina
• liczba i charakter stolców, objawy odwodnienia
• potas, magnez i sód przy biegunce
• kreatynina z interpretacją pozornego wzrostu przy tukatynibie i rukaparybie
• EKG przy lapatynibie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka wydłużenia QT