Skutek kliniczny

Systemowy kortykosteroid włączony przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem może zmniejszyć skuteczność immunoterapii przeciwnowotworowej^[1]. Po rozpoczęciu leczenia niwolumabem kortykosteroidy są podstawowym leczeniem działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego, a wstępne wyniki wskazują, że nie hamują wtedy odpowiedzi na leczenie^[1].

Mechanizm

Prednizon stosowany ogólnoustrojowo hamuje odpowiedź immunologiczną, w tym aktywację limfocytów T, na której opiera się działanie niwolumabu. Może to osłabić aktywność farmakodynamiczną niwolumabu, zwłaszcza gdy kortykosteroid podawany jest przed rozpoczęciem immunoterapii^[1]. Interakcji farmakokinetycznej się nie przewiduje, ponieważ niwolumab jako przeciwciało monoklonalne nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450^[1].

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe
• objawy zakażeń
• stężenie glukozy we krwi
• ustępowanie objawów działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego w trakcie kortykoterapii

Skutek kliniczny

Systemowy kortykosteroid stosowany przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem może zmniejszyć skuteczność immunoterapii^[1]. Kortykosteroid włączony po rozpoczęciu niwolumabu w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego nie wydaje się według wstępnych wyników hamować odpowiedzi na leczenie^[1].

Mechanizm

Hydrokortyzon podawany systemowo działa immunosupresyjnie i może osłabiać aktywność farmakodynamiczną niwolumabu, który działa przez pobudzenie odpowiedzi immunologicznej przeciw nowotworowi^[1]. Interakcji farmakokinetycznej się nie przewiduje, ponieważ niwolumab jako przeciwciało monoklonalne nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, a hydrokortyzon jest metabolizowany przez CYP3A4^[1][2].

Monitorować

• kolejność włączenia kortykosteroidu względem pierwszej dawki niwolumabu
• wskazanie i dawka hydrokortyzonu (substytucja czy immunosupresja)
• objawy niedoczynności kory nadnerczy i przysadki w trakcie immunoterapii
• odpowiedź nowotworu na leczenie

Skutek kliniczny

Ogólnoustrojowy deksametazon podawany przed rozpoczęciem terapii może zmniejszyć skuteczność przeciwnowotworową niwolumabu^[1]. Deksametazon włączony po rozpoczęciu leczenia w celu opanowania działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego nie wydaje się hamować odpowiedzi na niwolumab^[1].

Mechanizm

Deksametazon stosowany ogólnoustrojowo hamuje aktywację i proliferację limfocytów T, a niwolumab działa przez odblokowanie odpowiedzi przeciwnowotworowej tych komórek. Immunosupresja włączona przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem może więc osłabić jego działanie farmakodynamiczne^[1]. Interakcji farmakokinetycznej się nie przewiduje, ponieważ niwolumab jako przeciwciało monoklonalne nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 ani inne enzymy metabolizujące leki^[1].

Monitorować

• wskazanie i data włączenia deksametazonu względem pierwszej dawki niwolumabu
• odpowiedź na leczenie onkologiczne
• objawy działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego (biegunka, duszność, wysypka, zaburzenia czynności wątroby i tarczycy)
• objawy zakażeń podczas immunosupresji
• glikemia u pacjentów otrzymujących deksametazon

Skutek kliniczny

Ogólnoustrojowy betametazon stosowany przed włączeniem niwolumabu może zmniejszać skuteczność immunoterapii. Po rozpoczęciu leczenia niwolumabem systemowe kortykosteroidy są stosowane do leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego, a wstępne wyniki wskazują, że nie hamują one odpowiedzi na niwolumab^[1]. Betametazon stosowany miejscowo na skórę nie powinien wpływać na działanie niwolumabu.

Mechanizm

Betametazon podany ogólnie działa immunosupresyjnie i może osłabiać pobudzenie odpowiedzi immunologicznej przeciw nowotworowi, na którym opiera się działanie niwolumabu. Systemowych kortykosteroidów należy unikać przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem ze względu na możliwy wpływ na jego aktywność farmakodynamiczną^[1]. Interakcji farmakokinetycznej się nie przewiduje, ponieważ niwolumab jako przeciwciało monoklonalne nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450^[1].

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe
• objawy działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego
• czas rozpoczęcia i długość ogólnoustrojowej kortykoterapii względem włączenia niwolumabu

Skutek kliniczny

Ogólnoustrojowa immunosupresja przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem może zmniejszyć jego skuteczność przeciwnowotworową^[1]. Po rozpoczęciu leczenia niwolumabem kortykosteroidy systemowe można stosować w leczeniu działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego, a wstępne wyniki wskazują, że nie hamują one odpowiedzi na leczenie^[1]. Budezonid w postaci wziewnej lub donosowej w zwykłych dawkach nie powinien mieć istotnego wpływu na skuteczność niwolumabu.

Mechanizm

Kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym hamują odpowiedź immunologiczną, na której opiera się działanie niwolumabu, dlatego mogą osłabiać jego aktywność farmakodynamiczną, jeśli zostaną włączone przed rozpoczęciem immunoterapii^[1]. Interakcji farmakokinetycznej nie ma, ponieważ niwolumab jako przeciwciało monoklonalne nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450^[1]. Budezonid podany wziewnie lub donosowo działa głównie miejscowo, a znaczenie ogólnoustrojowe zyskuje przy dużych dawkach, długim stosowaniu, podaniu doustnym albo jednoczesnym przyjmowaniu silnych inhibitorów CYP3A4^[2].

Monitorować

• skuteczność immunoterapii oceniana przez onkologa, gdy budezonid ogólnoustrojowy włączono przed niwolumabem
• objawy ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów przy dużych dawkach budezonidu lub jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4
• objawy działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego (biegunka, duszność, kaszel, wysypka)

Skutek kliniczny

Stosowanie systemowego prednizolonu przed włączeniem niwolumabu może zmniejszyć skuteczność immunoterapii przeciwnowotworowej. Po rozpoczęciu leczenia niwolumabem kortykosteroidy są podstawowym leczeniem działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego, a wstępne wyniki wskazują, że nie hamują wtedy odpowiedzi na niwolumab^[1].

Mechanizm

Prednizolon działa ogólnoustrojowo immunosupresyjnie, a niwolumab jako przeciwciało anty-PD-1 działa przez odblokowanie odpowiedzi limfocytów T przeciw nowotworowi. Systemowy kortykosteroid podany przed rozpoczęciem leczenia może osłabić aktywność farmakodynamiczną niwolumabu^[1]. Interakcji farmakokinetycznej się nie przewiduje, bo niwolumab nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450^[1].

Monitorować

• kolejność włączenia prednizolonu względem pierwszego podania niwolumabu
• objawy działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego (biegunka, duszność, kaszel, wysypka)
• odpowiedź na leczenie przy stopniowym zmniejszaniu dawki kortykosteroidu
• objawy zakażeń przy długotrwałym stosowaniu dużych dawek prednizolonu
• glikemia przy dużych dawkach prednizolonu

Skutek kliniczny

Ogólnoustrojowy kortykosteroid stosowany przed włączeniem niwolumabu może zmniejszyć skuteczność immunoterapii^[1]. Po rozpoczęciu leczenia niwolumabem kortykosteroidy są podstawą leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego, a wstępne wyniki wskazują, że immunosupresja wdrożona w tym okresie nie wydaje się hamować odpowiedzi na niwolumab^[1].

Mechanizm

Metyloprednizolon w dawkach ogólnoustrojowych hamuje odpowiedź immunologiczną, w tym aktywność limfocytów T, na której opiera się przeciwnowotworowe działanie niwolumabu. Przed rozpoczęciem terapii niwolumabem immunosupresja może osłabić jego działanie farmakodynamiczne^[1]. Interakcja farmakokinetyczna nie jest spodziewana, ponieważ niwolumab jako przeciwciało monoklonalne nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450^[1].

Monitorować

• kolejność włączenia leków – czy kortykosteroid rozpoczęto przed niwolumabem
• objawy działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego (biegunka, kaszel, duszność)
• odpowiedź na kortykosteroid i plan stopniowego zmniejszania dawki
• ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidu przy długim stosowaniu dużych dawek

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie może zmniejszyć skuteczność immunoterapii przeciwnowotworowej. Z drugiej strony inhibitor PD-1 lub PD-L1 może wywołać zaostrzenie choroby autoimmunologicznej leczonej lekiem immunosupresyjnym, na przykład stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów lub łuszczycy, a u biorców przeszczepu leczonych belataceptem lub mykofenolanem ostre odrzucenie narządu. Sumuje się także ryzyko poważnych zakażeń, w tym oportunistycznych, a przy natalizumabie i modulatorach receptora S1P także postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Leki immunosupresyjne włączone po rozpoczęciu immunoterapii w celu leczenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym są natomiast postępowaniem uznanym.

Mechanizm

Inhibitory PD-1 i PD-L1 działają przez odblokowanie i pobudzenie limfocytów T skierowanych przeciw komórkom nowotworu. Selektywne leki immunosupresyjne hamują właśnie aktywację, proliferację, kostymulację lub migrację limfocytów, więc działają przeciwstawnie na tym samym szlaku. Dotyczy to leków hamujących syntezę puryn lub pirymidyn (mykofenolan mofetyl, kwas mykofenolowy, leflunomid, teriflunomid), modulatorów receptora S1P zatrzymujących limfocyty w węzłach chłonnych (fingolimod, ozanimod, ponesimod), blokerów kostymulacji CD28 (abatacept, belatacept), inhibitorów kinaz JAK i BTK (tofacytynib, tolebrutynib), leków blokujących migrację lub usuwających limfocyty (natalizumab, inebilizumab, immunoglobulina przeciw limfocytom T). Działa to w obie strony – immunosupresja może osłabić odpowiedź przeciwnowotworową, a pobudzenie odporności przez inhibitor PD-1 lub PD-L1 może przełamać kontrolę choroby autoimmunologicznej albo wywołać odrzucenie przeszczepu. Interakcja dotyczy całej grupy inhibitorów PD-1 i PD-L1, które mają wspólny mechanizm, natomiast w grupie leków immunosupresyjnych jej nasilenie zależy od siły i rodzaju supresji limfocytów T.

Monitorować

• odpowiedź nowotworu na immunoterapię w badaniach obrazowych
• objawy zaostrzenia choroby autoimmunologicznej (np. rzut stwardnienia rozsianego, zaostrzenie zapalenia stawów lub łuszczycy)
• czynność przeszczepionego narządu (np. kreatynina, enzymy wątrobowe) u biorców przeszczepu
• morfologia krwi z rozmazem i liczbą limfocytów
• objawy zakażeń, w tym oportunistycznych, oraz nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• objawy działań niepożądanych o podłożu immunologicznym (biegunka, kaszel, duszność, wysypka, zaburzenia hormonalne)

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie może osłabić skuteczność immunoterapii przeciwnowotworowej, zwłaszcza gdy inhibitor TNF jest podawany przewlekle lub od początku leczenia inhibitorem PD-1 albo PD-L1. Połączenie zwiększa też ryzyko ciężkich zakażeń, w tym reaktywacji gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z chorobą autoimmunologiczną leczoną inhibitorem TNF odstawienie tego leku przed immunoterapią może wywołać zaostrzenie choroby podstawowej. Jednocześnie krótkotrwałe podanie inhibitora TNF jest uznaną metodą leczenia ciężkich, opornych na glikokortykosteroidy działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, na przykład zapalenia jelita grubego, i w tej sytuacji korzyść zwykle przeważa nad ryzykiem.

Mechanizm

Inhibitory PD-1 i PD-L1 działają przeciwnowotworowo, bo przywracają aktywność limfocytów T skierowanych przeciw komórkom nowotworu. Inhibitory TNF hamują jedną z kluczowych cytokin prozapalnych i osłabiają odpowiedź immunologiczną, w tym aktywację i namnażanie limfocytów T. Oba mechanizmy działają więc w przeciwnych kierunkach, co jest efektem farmakodynamicznym wspólnym dla wszystkich leków obu grup. Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego, ponieważ wszystkie te leki są przeciwciałami lub białkami fuzyjnymi rozkładanymi do aminokwasów, a nie metabolizowanymi przez enzymy wątrobowe. Brak par z certolizumabem pegol i z większością inhibitorów PD-1 i PD-L1 w bazie wynika z braku danych, a nie z odmiennej farmakologii tych leków.

Monitorować

• badania przesiewowe w kierunku gruźlicy (IGRA lub próba tuberkulinowa) i zakażenia HBV przed podaniem inhibitora TNF
• objawy zakażeń, w tym gorączka, kaszel, nocne poty
• odpowiedź nowotworu na leczenie w kolejnych badaniach obrazowych
• objawy działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, zwłaszcza biegunka i bóle brzucha
• aktywność aminotransferaz i bilirubiny
• aktywność choroby autoimmunologicznej po odstawieniu lub zmianie leczenia

Skutek kliniczny

Inhibitor kinaz janusowych może osłabić przeciwnowotworowe działanie immunoterapii i zmniejszyć szansę na odpowiedź nowotworu. Inhibitory kinaz janusowych same zwiększają ryzyko zakażeń, zakrzepicy i nowotworów złośliwych, dlatego u chorego z aktywnym nowotworem stosuje się je tylko wtedy, gdy nie ma odpowiedniej alternatywy. Wyjątkiem jest celowe, krótkotrwałe użycie inhibitora kinaz janusowych przez onkologa w leczeniu ciężkich, opornych na glikokortykosteroidy działań niepożądanych immunoterapii (np. zapalenia mięśnia sercowego, jelita grubego albo stawów). Wtedy korzyść z opanowania powikłania przeważa nad ryzykiem osłabienia leczenia przeciwnowotworowego.

Mechanizm

Inhibitory PD-1 i PD-L1 działają, bo przywracają aktywność limfocytów T skierowanych przeciw komórkom nowotworu. Inhibitory kinaz janusowych hamują przekazywanie sygnału z receptorów cytokin, w tym interferonu gamma i interleukin potrzebnych do aktywacji, namnażania i działania cytotoksycznego limfocytów T. Działanie obu grup jest więc przeciwstawne. Utrata sygnału JAK1 i JAK2 w komórkach nowotworu to znany mechanizm oporności na blokadę PD-1. Interakcja dotyczy wszystkich leków obu grup. Inhibitory PD-1 i PD-L1 to przeciwciała monoklonalne o tym samym punkcie uchwytu. Inhibitory kinaz janusowych różnią się wybiórczością (filgotynib i upadacytynib głównie JAK1, barycytynib JAK1 i JAK2, ritlecytynib JAK3 i kinazy TEC, deukrawacytynib TYK2), ale każdy z nich hamuje szlaki cytokinowe ważne dla odpowiedzi limfocytów T. Interakcji farmakokinetycznej nie ma, bo przeciwciała są rozkładane jak białka ustrojowe i nie wpływają na metabolizm leków drobnocząsteczkowych.

Monitorować

• odpowiedź nowotworu na immunoterapię w badaniach obrazowych
• objawy zakażenia, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• morfologia krwi z rozmazem (limfocyty, neutrofile)
• aktywność aminotransferaz
• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
• zaostrzenie choroby zapalnej po odstawieniu inhibitora kinaz janusowych

Skutek kliniczny

Możliwe skutki to zakażenie wywołane wirusem szczepionkowym (rozległa wysypka pęcherzykowa, rzadko postać rozsiana z zajęciem płuc, wątroby lub ośrodkowego układu nerwowego) oraz teoretyczne zaostrzenie działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, takich jak zapalenie płuc, jelita grubego, wątroby lub tarczycy. Osłabiona odporność może też zmniejszyć skuteczność szczepienia. Ryzyko jest największe, gdy chory otrzymuje jednocześnie chemioterapię lub kortykosteroidy w dużych dawkach.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy żywych szczepionek z atenuowanym wirusem, przede wszystkim szczepionki przeciw ospie wietrznej. Chorzy leczeni inhibitorami PD-1 lub PD-L1 mają zwykle osłabioną odporność komórkową z powodu samego nowotworu, wcześniejszej lub równoczesnej chemioterapii albo kortykosteroidów stosowanych w leczeniu działań niepożądanych immunoterapii. Sprzyja to niekontrolowanemu namnażaniu się wirusa szczepionkowego. Z drugiej strony inhibitory punktów kontrolnych znoszą hamowanie limfocytów T, więc silny bodziec immunologiczny, jakim jest żywa szczepionka, teoretycznie może wyzwolić lub nasilić działania niepożądane o podłożu immunologicznym. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków grupy b, bo wszystkie są przeciwciałami monoklonalnymi o tym samym mechanizmie działania. W grupie a dotyczy tylko szczepionek żywych. Nie ma interakcji farmakokinetycznej.

Monitorować

• status serologiczny przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca przed rozpoczęciem immunoterapii
• rodzaj szczepionki (żywa czy nieżywa) przed każdym szczepieniem
• stosowanie kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych oraz chemioterapii w chwili planowanego szczepienia
• objawy zakażenia wirusem szczepionkowym (gorączka, rozległa wysypka pęcherzykowa) w ciągu kilku tygodni po szczepieniu
• objawy działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po szczepieniu (kaszel, duszność, biegunka, żółtaczka, zaburzenia czynności tarczycy)

Skutek kliniczny

Możliwe są przedłużona lub nasilona biegunka i wymioty wywołane wirusem szczepionkowym, nasilenie immunologicznego zapalenia jelita oraz słabsza odpowiedź na szczepienie. Sytuacja jest kliniczne wyjątkowa, bo szczepionkę podaje się wyłącznie niemowlętom w pierwszych miesiącach życia, a immunoterapię u tak małych dzieci stosuje się sporadycznie. Nie opisano udokumentowanych przypadków tej interakcji, a ocena opiera się na ogólnych zasadach stosowania szczepionek żywych u osób z zaburzoną regulacją odporności.

Mechanizm

Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, osłabione wirusy, które namnażają się w jelicie zaszczepionego. Inhibitory PD-1 i PD-L1 znoszą fizjologiczny hamulec odpowiedzi limfocytów T, a ich działanie utrzymuje się wiele tygodni po ostatnim podaniu. Jednoczesna stymulacja układu odpornościowego przez żywy antygen szczepionkowy i przez immunoterapię może teoretycznie nasilić lub wywołać działania niepożądane o podłożu immunologicznym, zwłaszcza zapalenie jelita. Pacjent leczony tymi lekami ma zwykle także chorobę nowotworową, chemioterapię lub glikokortykosteroidy z powodu powikłań immunologicznych. W tej sytuacji odporność bywa obniżona, co zwiększa ryzyko przedłużonego namnażania wirusa szczepionkowego i zmniejsza skuteczność szczepienia. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy i wynika z działania leków na oś PD-1/PD-L1, a nie z właściwości pojedynczej substancji.

Monitorować

• liczba i charakter stolców, obecność krwi lub śluzu w stolcu
• objawy odwodnienia u niemowlęcia (mniej mokrych pieluch, senność, suche śluzówki)
• gorączka i wymioty po szczepieniu
• objawy immunologicznych działań niepożądanych, zwłaszcza zapalenia jelita
• aktualne leczenie immunosupresyjne (glikokortykosteroidy, chemioterapia) przed kwalifikacją do szczepienia

Skutek kliniczny

Możliwe jest osłabienie skuteczności przeciwnowotworowej inhibitora PD-1 lub PD-L1. Możliwe jest też zaostrzenie stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz nakładanie się zapalenia jelit wywołanego immunoterapią na chorobę podstawową. Rośnie ryzyko uszkodzenia wątroby, bradykardii i zaburzeń przewodzenia oraz ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych. Odstawienie modulatora S1P w celu rozpoczęcia immunoterapii może wywołać nasilony nawrót stwardnienia rozsianego.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Wynika z przeciwstawnego działania na układ odpornościowy, a nie z metabolizmu. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (siponimod, etrasymod) zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejszają ich liczbę we krwi. Ogranicza to napływ limfocytów T do guza, a od tego napływu zależy działanie inhibitorów PD-1 i PD-L1. Inhibitory punktów kontrolnych pobudzają odpowiedź immunologiczną. Mogą przez to wywołać zaostrzenie choroby autoimmunologicznej leczonej modulatorem, czyli stwardnienia rozsianego albo wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Dochodzi do tego addycja części działań niepożądanych. Obie grupy mogą uszkadzać wątrobę. Inhibitory punktów kontrolnych mogą wywołać zapalenie mięśnia sercowego i zaburzenia przewodzenia, a modulatory S1P zwalniają rytm serca. Ryzyko zakażeń rośnie przy limfopenii, a leczenie immunozależnych działań niepożądanych kortykosteroidami dodatkowo je zwiększa.

Monitorować

• morfologia z rozmazem, w tym bezwzględna liczba limfocytów
• aminotransferazy i bilirubina
• tętno i EKG, a przy objawach troponina
• objawy zakażeń, w tym oportunistycznych
• objawy rzutu stwardnienia rozsianego lub zaostrzenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego
• biegunka i ból brzucha jako możliwe immunozależne zapalenie jelit
• ocena odpowiedzi guza na immunoterapię
• badanie okulistyczne przy zaburzeniach widzenia

Skutek kliniczny

Słabsza odpowiedź na immunoterapię u chorego z limfopenią po analogu puryn. Większe ryzyko ciężkich cytopenii, hemolizy autoimmunologicznej, uszkodzenia wątroby i zakażeń oportunistycznych, takich jak pneumocystozowe zapalenie płuc, reaktywacja CMV lub półpasiec. Objawy autoimmunologiczne po inhibitorze punktu kontrolnego trudniej odróżnić od toksyczności analogu puryn.

Mechanizm

Analogi puryn hamują syntezę DNA i silnie uszkadzają limfocyty. Kladrybina, fludarabina, klofarabina i nelarabina powodują głęboką limfopenię T i B, która utrzymuje się miesiącami. Merkaptopuryna i tioguanina działają immunosupresyjnie słabiej, ale w ten sam sposób. Inhibitory PD-1 i PD-L1 działają tylko przez pobudzenie limfocytów T. Przy ich niedoborze skuteczność przeciwnowotworowa może spaść, co jest antagonizmem farmakodynamicznym. Obie grupy mogą też powodować podobne działania niepożądane i te działania się sumują. Chodzi o cytopenie, autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną i małopłytkowość, uszkodzenie wątroby (zwłaszcza przy tiopurynach), zaburzenia neurologiczne (zwłaszcza przy nelarabinie i fludarabinie) oraz zakażenia oportunistyczne. Ryzyko zakażeń rośnie, gdy działania immunologiczne leczy się glikokortykosteroidami. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy i nie zależy od metabolizmu ani transportu leków.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów przed każdym cyklem
• liczba limfocytów CD4 przy głębokiej limfopenii po kladrybinie, fludarabinie, klofarabinie lub nelarabinie
• parametry hemolizy: bilirubina, LDH, retikulocyty, bezpośredni test antyglobulinowy
• aminotransferazy i bilirubina, zwłaszcza przy merkaptopurynie i tioguaninie
• objawy zakażeń oportunistycznych (gorączka, duszność, kaszel, półpasiec)
• objawy neurologiczne przy nelarabinie i fludarabinie

Skutek kliniczny

Możliwe jest ciężkie powikłanie poszczepienne, w tym choroba trzewna lub neurologiczna wywołana wirusem szczepionkowym, które może zagrażać życiu. Możliwe jest też wyzwolenie lub zaostrzenie powikłań immunologicznych immunoterapii, takich jak zapalenie wątroby, jelita grubego, płuc czy zaburzenia endokrynologiczne. Odpowiedź ochronna na szczepienie u pacjenta z nowotworem może być słabsza, a dane kliniczne dotyczące tego połączenia są skąpe.

Mechanizm

Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywy, osłabiony wirus, który po podaniu namnaża się w organizmie i wymaga sprawnej odpowiedzi odpornościowej, aby został bezpiecznie opanowany. Inhibitory PD-1 i PD-L1 znoszą fizjologiczne hamowanie limfocytów T, co teoretycznie może nasilić i rozregulować odpowiedź zapalną na namnażający się wirus szczepionkowy oraz wyzwolić lub zaostrzyć działania niepożądane o podłożu immunologicznym. Jednocześnie pacjenci leczeni tymi lekami mają zwykle czynną chorobę nowotworową, często przebytą lub równoległą chemioterapię albo radioterapię i bywają leczeni kortykosteroidami z powodu powikłań immunologicznych, co osłabia kontrolę nad wirusem szczepionkowym i zwiększa ryzyko jego rozsiewu. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup, bo wynika z działania na punkt kontrolny PD-1/PD-L1 i z żywego charakteru szczepionki, a nie z właściwości pojedynczej substancji.

Monitorować

• gorączka, bóle mięśni i złe samopoczucie w ciągu kilku dni do kilku tygodni po szczepieniu
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• morfologia krwi z liczbą płytek
• objawy neurologiczne (ból głowy, sztywność karku, zaburzenia świadomości, niedowłady)
• objawy powikłań immunologicznych immunoterapii (biegunka, kaszel, duszność, wysypka, objawy zaburzeń hormonalnych)