Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie profilaktyki przeciwwymiotnej, jeśli doustny palonosetron zostanie przyjęty razem z olejem rycynowym lub krótko po nim. Dodatkowo biegunka i wymioty mogą nasilić utratę wody i elektrolitów u pacjenta leczonego przeciwnowotworowo.

Mechanizm

Olej rycynowy silnie przyspiesza pasaż jelitowy, przez co może skrócić czas kontaktu doustnego palonosetronu z błoną śluzową jelita i zmniejszyć jego wchłanianie. Dlatego oleju rycynowego nie przyjmuje się jednocześnie z innymi lekami doustnymi^[1]. Palonosetron nie wpływa na metabolizm innych leków przez cytochrom P450^[3], a olej rycynowy nie jest substratem tych szlaków, więc interakcja metaboliczna jest mało prawdopodobna.

Monitorować

• skuteczność kontroli nudności i wymiotów
• liczba i charakter wypróżnień
• objawy odwodnienia
• stężenie potasu i magnezu przy nasilonej biegunce lub wymiotach

Bezpieczniejsze alternatywy

makrogollaktuloza

Skutek kliniczny

Możliwy zespół serotoninowy z pobudzeniem, drżeniem, mioklonią, wzmożeniem odruchów, potliwością, tachykardią i gorączką, w ciężkich przypadkach z hipertermią i zaburzeniami świadomości^[1]. U pacjentów z czynnikami ryzyka możliwe wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu, w tym torsade de pointes. Ciężkie powikłania są rzadkie, ale potencjalnie groźne.

Mechanizm

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny zwiększają stężenie serotoniny w synapsach. Setrony blokują receptory serotoninowe typu 3, a nadmiar serotoniny może wtedy silniej pobudzać inne podtypy receptorów, zwłaszcza typu 1A i 2A. W połączeniu może to prowadzić do zespołu serotoninowego^[2]. Dochodzi do tego addycyjne wydłużenie odstępu QT, które jest najwyraźniejsze przy łączeniu cytalopramu lub escytalopramu z ondansetronem, mniejsze przy granisetronie i najmniejsze przy palonosetronie. Składowa farmakokinetyczna ma znaczenie drugorzędne. Fluwoksamina hamuje CYP1A2 i CYP3A4, a fluoksetyna i paroksetyna hamują CYP2D6, co może nieznacznie zwiększać ekspozycję na setrony metabolizowane tymi szlakami. Ryzyko farmakodynamiczne jest wspólne dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• objawy zespołu serotoninowego (pobudzenie, drżenie, mioklonie, wzmożone odruchy, potliwość, gorączka, tachykardia)
• EKG z oceną odstępu QTc u pacjentów z grupy ryzyka
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• inne leki serotoninergiczne i wydłużające odstęp QT przyjmowane przez pacjenta

Skutek kliniczny

Możliwe addytywne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, szczególnie u pacjentów z hipokaliemią, hipomagnezemią, bradykardią lub chorobą serca.

Mechanizm

Sakwinawir wzmocniony rytonawirem wydłuża odstępy QT i PR w sposób zależny od dawki, a jego łączenie z innymi lekami wydłużającymi QT i (lub) PR jest przeciwwskazane^[1]. Antagoniści receptora 5-HT3 jako grupa mogą wydłużać odstęp QT, choć dla palonosetronu ryzyko to uważa się za małe w porównaniu z innymi lekami z tej grupy. Palonosetron jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, z niewielkim udziałem CYP3A4 i CYP1A2^[2]. Rytonawir nie zmieniał znacząco klirensu palonosetronu^[2], więc istotny wzrost jego stężenia przy hamowaniu CYP3A4 jest mało prawdopodobny.

Monitorować

• EKG (QTc, PR) przed podaniem i po podaniu palonosetronu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość rytmu serca

Skutek kliniczny

Możliwe słabsze działanie przeciwwymiotne palonosetronu podanego doustnie razem z parafiną ciekłą, a w konsekwencji nudności i wymioty po chemioterapii. Skutek jest teoretyczny i nie został potwierdzony w badaniach dla tej pary leków.

Mechanizm

Parafina ciekła przyjmowana doustnie może zaburzać wchłanianie równocześnie stosowanych leków doustnych.^[1] Tworzy ona w świetle jelita warstwę olejową, która może ograniczać kontakt leku ze śluzówką i jego wchłanianie. Palonosetron w postaci doustnej podawany jest zwykle jako pojedyncza dawka przed chemioterapią, więc jego słabsze wchłonięcie mogłoby osłabić ochronę przed nudnościami i wymiotami. Interakcji metabolicznej nie należy się spodziewać, bo parafina ciekła praktycznie nie wchłania się do krwi i nie wpływa na enzymy, które rozkładają palonosetron.

Monitorować

• skuteczność kontroli nudności i wymiotów po chemioterapii
• częstość i charakter wypróżnień

Bezpieczniejsze alternatywy

makrogollaktuloza

Skutek kliniczny

Możliwe jest wystąpienie zespołu serotoninowego, czyli pobudzenia, splątania, drżeń, wzmożenia odruchów, potliwości, gorączki, tachykardii i biegunki. Ryzyko przy pojedynczej dawce palonosetronu jest niewielkie, ale rośnie, gdy pacjent przyjmuje jeszcze inne leki serotoninergiczne. Objawy żołądkowo-jelitowe mogą zostać błędnie przypisane chemioterapii.

Mechanizm

Główny problem ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy sumowania działania serotoninergicznego. Dziurawiec zwiększa przekaźnictwo serotoninergiczne, a podczas jednoczesnego stosowania antagonistów receptora 5-HT3 i innych leków serotoninergicznych opisywano przypadki zespołu serotoninowego^[2]. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Palonosetron jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, przy niewielkim udziale CYP3A4 i CYP1A2, a induktory takie jak ryfampicyna i deksametazon nie zmieniają istotnie jego klirensu^[2]. Indukcja cytochromu P450 przez dziurawiec nie powinna więc znacząco osłabiać działania przeciwwymiotnego palonosetronu^[1].

Monitorować

• objawy zespołu serotoninowego (pobudzenie, splątanie, drżenia, mioklonie, wzmożone odruchy, potliwość, gorączka, tachykardia, biegunka)
• inne przyjmowane leki serotoninergiczne
• interakcje dziurawca z równocześnie stosowanymi cytostatykami

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko zespołu serotoninowego, czyli zaburzeń stanu psychicznego (pobudzenie, niepokój, splątanie), objawów autonomicznych (tachykardia, wahania ciśnienia, hipertermia, potliwość, biegunka) i nerwowo-mięśniowych (drżenie, klonie, wzmożenie odruchów, sztywność mięśni). Bezwzględne ryzyko przy samym połączeniu tryptanu z setronem jest małe, rośnie jednak wyraźnie, gdy pacjent przyjmuje dodatkowo inne leki serotoninergiczne. Ciężki zespół serotoninowy może zagrażać życiu^[1].

Mechanizm

Tryptany są agonistami receptorów serotoninowych – sumatryptan, eletryptan, almotryptan, zolmitryptan i ryzatryptan pobudzają receptory 5-HT1B i 5-HT1D, a lasmidytan receptory 5-HT1F. Setrony (ondansetron, granisetron, palonosetron) blokują receptory 5-HT3, ale w opisach przypadków wiązano je z wystąpieniem zespołu serotoninowego, zwłaszcza w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznymi^[1]. Mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony. Przyjmuje się, że blokada receptorów 5-HT3 może zwiększać dostępność serotoniny dla innych podtypów receptorów, co sumuje się z działaniem tryptanu^[1]. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny, nie zależy od metabolizmu i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• objawy zespołu serotoninowego – pobudzenie, niepokój, splątanie
• drżenie, klonie mięśniowe, wzmożone odruchy, sztywność mięśni
• temperatura ciała, potliwość
• tętno i ciśnienie tętnicze
• biegunka, nudności niewyjaśnione chorobą podstawową
• przegląd pozostałych leków serotoninergicznych przyjmowanych przez pacjenta

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego i wydłużenia odstępu QT, a w skrajnych przypadkach torsade de pointes, omdlenia lub zatrzymanie krążenia. Ryzyko jest największe w okresie rozpoczynania lub wznawiania leczenia modulatorem S1P, przy dożylnym podaniu setronu oraz u osób z chorobą serca, zaburzeniami elektrolitowymi lub przyjmujących inne leki wydłużające QT albo zwalniające rytm.

Mechanizm

Interakcja dotyczy wyłącznie modulatorów receptora sfingozyno-1-fosforanowego z grupy A, czyli fingolimodu, ozanimodu i ponesimodu. Leki te pobudzają receptory S1P w komórkach mięśnia sercowego, co powoduje przemijające zwolnienie rytmu serca i opóźnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego, zwłaszcza po pierwszej dawce i po wznowieniu leczenia. Fingolimod może dodatkowo wydłużać odstęp QT. Setrony blokują kanały sodowe i potasowe w sercu, wydłużając odstępy PR, QRS i QT, a rzadko wywołują bradykardię. Sumowanie zwolnienia rytmu z wydłużeniem repolaryzacji zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Nie jest to interakcja farmakokinetyczna. Pozostałe leki grupy A nie mają tego mechanizmu, dlatego klasa nie jest jednolita.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc i PR przed podaniem setronu oraz po nim
• tętno i ciśnienie tętnicze, szczególnie w pierwszych godzinach po dawce
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy bradykardii i zaburzeń rytmu: zawroty głowy, omdlenia, kołatanie serca

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko nadmiernego wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, które mogą prowadzić do omdlenia albo nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe u osób z hipokaliemią lub hipomagnezemią, bradykardią, niewydolnością serca, wrodzonym zespołem długiego QT, w podeszłym wieku oraz przy stosowaniu kolejnych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Leki przeciwarytmiczne klasy III i setrony wydłużają odstęp QT, a ich działanie na repolaryzację komór sumuje się. Leki klasy III blokują kanały potasowe odpowiedzialne za repolaryzację, a setrony w różnym stopniu hamują te same kanały oraz kanały sodowe serca. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, ale jej siła różni się w obrębie setronów. Ondansetron ma najsilniej udokumentowany wpływ na odstęp QT, zwłaszcza po podaniu dożylnym, granisetron ma wpływ mniejszy, a palonosetron najmniejszy. Amiodaron i dronedaron hamują też enzymy wątrobowe uczestniczące w metabolizmie setronów, ale setrony są metabolizowane kilkoma szlakami, więc ten składnik farmakokinetyczny ma prawdopodobnie małe znaczenie kliniczne.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed podaniem setronu i po jego podaniu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość akcji serca i objawy bradykardii
• kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• inne przyjmowane leki wydłużające odstęp QT

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, omdleń i groźnych komorowych zaburzeń rytmu serca, szczególnie przy dożylnym podaniu setronu i obecności innych czynników ryzyka. Zwiększa też ryzyko zaparć, a w przypadku klozapiny także niedrożności porażennej jelit, która może prowadzić do martwicy i perforacji jelita.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i addycyjna. Neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin oraz setrony mogą wydłużać repolaryzację komór serca, czyli odstęp QT. Łączne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko arytmii komorowych, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Setrony spowalniają pasaż jelitowy, a neuroleptyki z tej grupy, zwłaszcza klozapina, a w mniejszym stopniu olanzapina i kwetiapina, działają przeciwcholinergicznie i hamują perystaltykę. Te działania sumują się na przewodzie pokarmowym. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana, ponieważ leki obu grup nie hamują ani nie indukują w klinicznie ważnym stopniu enzymów metabolizujących leki drugiej grupy. Spośród setronów palonosetron w dawkach terapeutycznych najsłabiej wpływa na odstęp QT, więc u niego główne znaczenie ma działanie zapierające. Działanie wspólne dla klasy jest takie samo dla wszystkich leków obu grup, a różni je tylko siła efektu.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i po rozpoczęciu podawania setronu u pacjentów z czynnikami ryzyka
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość i charakter wypróżnień
• ból brzucha, wzdęcia i objawy niedrożności jelit, zwłaszcza u pacjentów leczonych klozapiną
• kołatanie serca, zawroty głowy i omdlenia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy dużych dawkach, dożylnym podaniu setronu, niewydolności nerek, zaburzeniach elektrolitowych, bradykardii, chorobach serca, wrodzonym zespole długiego QT oraz przy dodatkowych lekach wydłużających QT.

Mechanizm

Benzamidy i setrony wydłużają odstęp QT, a ich działanie na repolaryzację komór się sumuje. Benzamidy działają przez blokowanie receptorów dopaminowych D2 i w zależności od dawki opóźniają repolaryzację mięśnia sercowego. Najsilniej robi to amisulpryd, słabiej sulpiryd i tiapryd. Setrony blokują receptory serotoninowe 5-HT3 i w różnym stopniu hamują kanały jonowe serca. Najsilniej działa ondansetron, słabiej granisetron, a najsłabiej palonosetron. Leki te nie wpływają istotnie na swój metabolizm, więc interakcja jest wyłącznie farmakodynamiczna i dotyczy wszystkich leków obu grup. Brak części par w bazach danych oznacza brak danych, a nie brak interakcji.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• czynność nerek (eGFR)
• częstość akcji serca i objawy bradykardii
• kołatania serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Najpoważniejszym, choć rzadkim skutkiem jest zespół serotoninowy z pobudzeniem, drżeniem, mioklonią, wzmożeniem odruchów, potliwością, tachykardią, gorączką i wahaniami ciśnienia tętniczego. Ryzyko rośnie wyraźnie, gdy pacjent przyjmuje dodatkowo inne leki serotoninergiczne, na przykład leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI lub SNRI. Częstszym, łagodniejszym skutkiem jest nasilenie zaparć.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich setronów oraz fentanylu. Setrony blokują receptory serotoninowe 5-HT3, a fentanyl wykazuje słabe działanie serotoninergiczne, prawdopodobnie przez hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny i pobudzanie receptorów 5-HT1A. Przy jednoczesnym stosowaniu może dojść do zaburzenia równowagi przekaźnictwa serotoninergicznego, co w rzadkich przypadkach prowadzi do zespołu serotoninowego. Oba rodzaje leków spowalniają ponadto pasaż jelitowy, więc ich działanie zapierające się sumuje. Nie stwierdza się istotnej interakcji farmakokinetycznej między tymi grupami.

Monitorować

• objawy zespołu serotoninowego – pobudzenie, splątanie, drżenie, mioklonie, wzmożone odruchy, potliwość, gorączka
• tętno i ciśnienie tętnicze
• wypróżnienia i objawy zaparcia
• lista innych przyjmowanych leków serotoninergicznych

Skutek kliniczny

Grozi nasilona bradykardia, zaburzenia przewodzenia i wydłużenie odstępu QT. W skrajnych przypadkach może dojść do częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdlenia lub nagłego zatrzymania krążenia. Ryzyko jest największe przy iwabradynie, przy dożylnym podaniu setronu i przy zaburzeniach elektrolitowych. Przy adenozynie i regadenozonie działanie jest krótkotrwałe i zwykle przebiega w warunkach monitorowania EKG.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i dotyczy leków nasercowych, które zwalniają rytm serca, upośledzają przewodzenie albo wydłużają repolaryzację. Iwabradyna hamuje prąd If w węźle zatokowym i wywołuje bradykardię. Ranolazyna wydłuża odstęp QT przez hamowanie prądu IKr. Adenozyna i regadenozon przejściowo zwalniają rytm i hamują przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Setrony blokują kanały potasowe hERG i w mniejszym stopniu sodowe, przez co wydłużają odstępy QT i PR oraz mogą zwalniać rytm. Najsilniej działa tak ondansetron, słabiej granisetron, a najsłabiej palonosetron. Bradykardia sama zwiększa ryzyko torsade de pointes przy wydłużonym QT, dlatego działania obu grup się sumują. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej, bo setrony nie hamują CYP3A4, przez który metabolizowane są iwabradyna i ranolazyna.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc i PR przed włączeniem setronu i w trakcie leczenia
• częstość akcji serca
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy omdlenia, zawrotów głowy i kołatania serca

Skutek kliniczny

Możliwe są dwa główne powikłania. Pierwsze to zespół serotoninowy z pobudzeniem, drżeniem, wzmożonymi odruchami, gorączką, potami i biegunką. Drugie to wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy dużych dawkach, podaniu dożylnym setronu, zaburzeniach elektrolitowych, chorobach serca, podeszłym wieku i stosowaniu innych leków wydłużających QT. Częstym, choć mniej groźnym skutkiem jest nasilone zaparcie.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie wynika ze zmiany stężeń leków. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne hamują wychwyt zwrotny serotoniny, a setrony blokują receptory 5-HT3, co może zaburzać równowagę przekaźnictwa serotoninergicznego i sprzyjać objawom nadmiaru serotoniny, opisywanym w ChPL setronów dla połączeń z lekami serotoninergicznymi. Obie grupy blokują kanały potasowe i sodowe w sercu i mogą wydłużać odstęp QT, a ich działanie w tym zakresie się sumuje. Najsilniej wpływ na QT zaznacza się przy dożylnym ondansetronie, słabiej przy granisetronie, a najsłabiej przy palonosetronie. Dodatkowo działanie cholinolityczne leków trójpierścieniowych nasila zaparcie wywoływane przez setrony. Maprotylina silniej hamuje wychwyt noradrenaliny niż serotoniny, ale ryzyko kardiologiczne pozostaje u niej wyraźne.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i w jego trakcie u pacjentów z czynnikami ryzyka
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zespołu serotoninowego – pobudzenie, drżenie, mioklonie, wzmożone odruchy, gorączka, poty, biegunka
• częstość i rytm serca, omdlenia, kołatanie serca
• wypróżnienia i objawy niedrożności, zwłaszcza u osób starszych

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, który może prowadzić do omdlenia lub nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii i hipomagnezemii (częstych przy wymiotach i biegunce w trakcie leczenia przeciwnowotworowego), przy chorobach serca, wrodzonym zespole długiego QT, u osób starszych i przy stosowaniu innych leków wydłużających QT. Największe znaczenie ma połączenie nilotynibu z ondansetronem podawanym dożylnie.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BCR-ABL i setrony mogą wydłużać odstęp QT w zapisie EKG. Setrony blokują kanały sodowe i potasowe w mięśniu sercowym, a inhibitory kinazy BCR-ABL wpływają na repolaryzację komór, głównie przez hamowanie kanału potasowego hERG. Przy jednoczesnym stosowaniu te działania się sumują. Efekt jest wspólny dla całej klasy, ale jego siła jest różna. Najsilniej i najlepiej udokumentowany jest dla nilotynibu, który ma ostrzeżenie o wydłużeniu QT w ChPL. Dla dazatynibu, bosutynibu i imatynibu efekt jest umiarkowany. Dla ponatynibu i asciminibu dane o tym połączeniu są skąpe, co oznacza brak danych, a nie brak ryzyka. Spośród setronów ondansetron wydłuża QT najwyraźniej i zależnie od dawki, a palonosetron i granisetron słabiej. Udział farmakokinetyki jest drugorzędny. Ondansetron i granisetron są częściowo metabolizowane przez CYP3A4, a imatynib i nilotynib hamują ten enzym, co może nieznacznie zwiększyć stężenie setronu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem setronu i po jego podaniu u pacjentów z czynnikami ryzyka oraz zawsze przy nilotynibie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, szczególnie przy wymiotach lub biegunce
• objawy zaburzeń rytmu serca: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• przegląd pozostałych leków pacjenta pod kątem wydłużania QT

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i w rzadkich przypadkach groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy kryzotynibie i cerytynibie w połączeniu z ondansetronem, zwłaszcza podawanym dożylnie. Mniejsze jest przy palonosetronie oraz przy brygatynibie, lorlatynibie i alektynibie, u których dominuje ryzyko zwolnienia rytmu lub zaburzeń przewodzenia. Interakcja nie jest więc jednakowo silna dla wszystkich leków obu grup, choć kierunek działania jest wspólny.

Mechanizm

Setrony blokują kanały jonowe serca i wydłużają odstęp QT w sposób zależny od dawki i stężenia. Najsilniej działa tak ondansetron, słabiej granisetron, a najsłabiej palonosetron. Inhibitory kinazy ALK zwalniają rytm serca, a kryzotynib i cerytynib dodatkowo wydłużają odstęp QT. Bradykardia sama w sobie sprzyja arytmii typu torsade de pointes przy wydłużonym QT, więc działania obu grup się sumują. Kryzotynib i cerytynib hamują też CYP3A4, przez który częściowo metabolizowane są ondansetron i granisetron, co może nieco zwiększać ich stężenie. Ten składnik farmakokinetyczny ma jednak mniejsze znaczenie niż sumowanie działań na serce.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, szczególnie przy kryzotynibie i cerytynibie
• tętno i ciśnienie tętnicze
• odstęp PR przy lorlatynibie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, który może prowadzić do omdlenia lub nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie u osób z wrodzonym zespołem długiego QT, chorobą serca, bradykardią, hipokaliemią lub hipomagnezemią oraz przy stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Aminochinoliny i setrony wydłużają odstęp QT. Aminochinoliny hamują kanały potasowe hERG odpowiedzialne za repolaryzację komór. Setrony również blokują kanały hERG, a dodatkowo kanały sodowe serca. Przy jednoczesnym stosowaniu ich działania na repolaryzację sumują się. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup. Siła działania różni się w obrębie grupy setronów. Ondansetron, zwłaszcza podany dożylnie, wydłuża QT najsilniej. Palonosetron ma najsłabszy wpływ, ale nie można uznać go za bezpieczny w tym połączeniu. Długi okres półtrwania hydroksychlorochiny i chlorochiny sprawia, że ryzyko utrzymuje się jeszcze długo po odstawieniu aminochinoliny.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i w trakcie skojarzenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość rytmu serca
• objawy zaburzeń rytmu – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Najpoważniejszym możliwym skutkiem jest nadmierne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy dożylnym podaniu ondansetronu lub granisetronu u pacjenta leczonego efawirenzem lub rylpiwiryną, zwłaszcza przy dodatkowych czynnikach ryzyka. Częstszym i łagodniejszym skutkiem jest słabsza skuteczność przeciwwymiotna setronu u pacjentów przyjmujących efawirenz, newirapinę lub etrawirynę, co może prowadzić do niedostatecznej kontroli nudności i wymiotów, np. po chemioterapii. Nie opisano dotąd dobrze udokumentowanych ciężkich zdarzeń klinicznych dla tych połączeń, a ocena ryzyka wynika z profili poszczególnych leków.

Mechanizm

Interakcja klasy ma dwa niezależne składniki, a ich udział różni się między lekami. Pierwszy składnik to addycyjne wydłużenie odstępu QT. Ondansetron i granisetron zależnie od dawki blokują kanały potasowe hERG i sodowe w mięśniu sercowym. Efawirenz wydłuża QT, zwłaszcza u wolnych metabolizerów CYP2B6. Rylpiwiryna wydłuża QT przy stężeniach ponadterapeutycznych. Palonosetron ma najmniejszy wpływ na repolaryzację w grupie setronów. Drugi składnik to indukcja enzymatyczna. Efawirenz, newirapina i w mniejszym stopniu etrawiryna indukują CYP3A4, a efawirenz i newirapina także CYP2B6. Przyspieszają metabolizm setronów zależnych od CYP3A4, przede wszystkim granisetronu i ondansetronu, a w mniejszym stopniu palonosetronu, który ma kilka dróg eliminacji. Skutkiem jest możliwe obniżenie stężenia i słabsze działanie przeciwwymiotne. Rylpiwiryna nie jest induktorem w dawce terapeutycznej. Interakcja nie jest więc wspólna dla wszystkich leków obu grup. Efawirenz łączy oba mechanizmy, rylpiwiryna działa głównie przez QT, newirapina i etrawiryna głównie przez indukcję, a dorawiryna nie uczestniczy w żadnym z nich.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed podaniem i po podaniu dożylnego setronu u pacjentów leczonych efawirenzem lub rylpiwiryną
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, zwłaszcza przy wymiotach lub biegunce
• kontrola nudności i wymiotów u pacjentów przyjmujących efawirenz, newirapinę lub etrawirynę
• przegląd innych leków wydłużających odstęp QT

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko zespołu serotoninowego. Objawia się on pobudzeniem, splątaniem, drżeniem, wzmożeniem odruchów, mioklonusami, sztywnością mięśni, potliwością, przyspieszeniem akcji serca, wahaniami ciśnienia, gorączką i biegunką. Ciężkie postacie z hipertermią i sztywnością mięśni mogą zagrażać życiu. Zespół serotoninowy po setronach opisywano głównie u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki serotoninergiczne. Ryzyko rośnie, gdy pacjent stosuje dodatkowo leki przeciwdepresyjne, tramadol, tryptany lub lit.

Mechanizm

Dekstrometorfan nasila przekaźnictwo serotoninergiczne, ponieważ hamuje wychwyt zwrotny serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym. Setrony blokują receptory 5-HT3, co może sprzyjać zwiększonemu pobudzeniu innych podtypów receptorów serotoninowych, przede wszystkim 5-HT1A i 5-HT2A, przez nadmiar dostępnej serotoniny. Sumowanie tych działań może prowadzić do toksyczności serotoninergicznej. Mechanizm jest farmakodynamiczny i wspólny dla wszystkich leków obu grup. Nie ma istotnej klinicznie interakcji farmakokinetycznej, ponieważ żaden z setronów nie hamuje w istotnym stopniu CYP2D6, który metabolizuje dekstrometorfan.

Monitorować

• objawy neuromięśniowe – drżenie, mioklonie, wzmożone odruchy, sztywność mięśni
• stan psychiczny – pobudzenie, niepokój, splątanie
• objawy autonomiczne – tętno, ciśnienie tętnicze, temperatura ciała, nadmierna potliwość
• pozostałe leki serotoninergiczne przyjmowane przez pacjenta

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilone zwolnienie czynności serca, zaburzenia przewodzenia oraz wydłużenie odstępu QTc z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń, a w skrajnych przypadkach nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest istotne głównie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami, takimi jak zaburzenia elektrolitowe, choroby serca, wrodzony zespół długiego QT lub stosowanie innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działań niepożądanych na układ bodźcotwórczo-przewodzący serca. Setrony blokują kanały sodowe i potasowe kardiomiocytów, mogą wydłużać odstępy PR, QRS i QTc, a efekt ten zależy od dawki i jest najwyraźniejszy po ondansetronie podanym dożylnie. Najsłabszy wpływ na repolaryzację ma palonosetron. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, a pasyreotyd dodatkowo wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od dawki. Bradykardia sama w sobie zwiększa ryzyko arytmii typu torsade de pointes przy wydłużonym QT, dlatego oba efekty nakładają się na siebie. Mechanizm dotyczy całej klasy, ale jego nasilenie jest różne – największe ryzyko dotyczy pasyreotydu w połączeniu z dożylnym ondansetronem, mniejsze lanreotydu, oktreotydu, somatostatyny i paltusotyny, których główny wpływ na serce to zwolnienie rytmu. Nie stwierdza się istotnej interakcji farmakokinetycznej między obiema grupami.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc, PR i częstości rytmu przed leczeniem i po włączeniu setronu
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• tętno i ciśnienie tętnicze
• objawy takie jak kołatanie serca, zawroty głowy i omdlenia

Skutek kliniczny

Możliwy jest zespół serotoninowy, czyli zaburzenia świadomości, pobudzenie autonomiczne i objawy nerwowo-mięśniowe. Obejmuje to niepokój, splątanie, tachykardię, wahania ciśnienia, nadmierną potliwość, gorączkę, drżenie, mioklonie, wzmożenie odruchów i biegunkę. Ciężkie postacie z hipertermią i sztywnością mięśni mogą zagrażać życiu, ale przy samym połączeniu buspironu z setronem zdarzają się rzadko. Ryzyko rośnie wyraźnie, gdy pacjent przyjmuje jeszcze inne leki serotoninergiczne.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy, czyli buspironu w połączeniu z każdym setronem. Buspiron jest częściowym agonistą receptorów serotoninowych 5-HT1A i nasila przekaźnictwo serotoninergiczne. Setrony blokują receptory 5-HT3 i w ChPL wszystkich trzech substancji opisano ryzyko zespołu serotoninowego przy łączeniu z innymi lekami serotoninergicznymi. Dokładny mechanizm udziału setronów nie jest wyjaśniony. Zakłada się, że blokada receptorów 5-HT3 może przesuwać działanie serotoniny na inne podtypy receptorów, w tym 5-HT1A i 5-HT2A, co sumuje się z działaniem buspironu. Interakcja nie wynika ze zmian stężeń leków we krwi.

Monitorować

• stan psychiczny: niepokój, pobudzenie, splątanie
• tętno, ciśnienie tętnicze i temperatura ciała
• objawy nerwowo-mięśniowe: drżenie, mioklonie, wzmożone odruchy, sztywność mięśni
• nadmierna potliwość i biegunka
• pozostałe leki serotoninergiczne przyjmowane przez pacjenta

Skutek kliniczny

Wydłużenie odstępu QT z ryzykiem torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego, najbardziej prawdopodobne u osób z dodatkowymi czynnikami ryzyka. Rzadziej zespół serotoninowy z pobudzeniem, drżeniami, gorączką, nadmierną potliwością i zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi.

Mechanizm

Metadon i lewometadon wydłużają odstęp QT przez blokowanie kanałów potasowych hERG w sercu. Setrony również wydłużają odstęp QT w mechanizmie zależnym od dawki i drogi podania. Działanie obu grup sumuje się, więc rośnie ryzyko arytmii komorowych typu torsade de pointes. Druga, rzadsza część interakcji dotyczy układu serotoninergicznego. Metadon i lewometadon słabo hamują wychwyt zwrotny serotoniny, a przy jednoczesnym stosowaniu z setronami opisywano przypadki zespołu serotoninowego. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup. Największy wpływ na odstęp QT ma ondansetron, zwłaszcza podany dożylnie. Palonosetron i granisetron wpływają na QT słabiej, ale nie da się ich uznać za wolne od tego ryzyka, a ostrzeżenie o zespole serotoninowym dotyczy całej grupy setronów. Lewometadon nie ma danych w bazie, ale jako czynny enancjomer metadonu ma ten sam wpływ na odstęp QT, więc nie stanowi wyjątku.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem setronu i w trakcie leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• objawy zespołu serotoninowego – pobudzenie, drżenia, gorączka, potliwość, sztywność mięśni

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, który może prowadzić do omdlenia albo nagłego zatrzymania krążenia. Ryzyko jest największe przy podaniu dożylnym któregokolwiek z leków, przy dużych dawkach, u osób starszych, z chorobą serca, z wrodzonym zespołem długiego QT, z niedoborem potasu albo magnezu oraz przy stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Haloperydol i setrony niezależnie od siebie hamują kanały potasowe hERG w mięśniu sercowym i opóźniają repolaryzację komór, co w zapisie EKG widać jako wydłużenie odstępu QT. Przy jednoczesnym stosowaniu te działania się sumują. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej, bo setrony nie zmieniają w klinicznie ważnym stopniu metabolizmu haloperydolu i odwrotnie. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, ale siła działania na QT różni się w grupie setronów. Największe ryzyko dotyczy ondansetronu, zwłaszcza podawanego dożylnie. Granisetron wydłuża QT słabiej, a palonosetron ma najsłabiej udokumentowany wpływ na QT, mimo to w jego ChPL też zaleca się ostrożność u pacjentów z ryzykiem wydłużenia QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i w trakcie, zwłaszcza po podaniu dożylnym
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• inne stosowane leki wydłużające QT
• objawy zaburzeń rytmu serca – kołatanie, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko nadmiernego wydłużenia odstępu QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, które mogą prowadzić do omdlenia albo nagłego zatrzymania krążenia. Interakcja dotyczy sotalolu z każdym setronem i nie dotyczy propranololu. Ryzyko jest największe przy dożylnym podaniu ondansetronu, przy hipokaliemii lub hipomagnezemii, bradykardii, niewydolności nerek i stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Sumuje się działanie obu leków na repolaryzację komór. Sotalol obok blokady receptorów beta ma działanie antyarytmiczne klasy III, czyli blokuje kanały potasowe i wydłuża odstęp QT zależnie od dawki. Setrony również hamują kanały jonowe serca i mogą wydłużać odstęp QT, najsilniej ondansetron podany dożylnie, słabiej granisetron, a najsłabiej palonosetron. Bradykardia wywołana przez sotalol dodatkowo sprzyja zaburzeniom rytmu typu torsade de pointes. Nie ma interakcji farmakokinetycznej, bo sotalol jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej i nie wpływa na metabolizm setronów.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed podaniem setronu i po nim
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość akcji serca
• czynność nerek (eGFR) przed i w trakcie leczenia sotalolem
• objawy omdlenia, kołatania serca i zawrotów głowy

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilenie bradykardii, wydłużenie odstępu QT i rzadko częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes z omdleniem lub zatrzymaniem krążenia. Ryzyko jest największe w pierwszych dniach włączania modulatora receptora S1P oraz przy dożylnym podaniu dużej dawki setronu. Dodatkowo zwiększają je hipokaliemia, hipomagnezemia, choroby serca, wrodzony zespół długiego QT i inne leki wydłużające QT.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu przy rozpoczynaniu leczenia przejściowo zwalniają czynność serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Bradykardia jest czynnikiem ryzyka częstoskurczu typu torsade de pointes. Setrony blokują kanały jonowe w mięśniu sercowym i wydłużają odstęp QT w sposób zależny od dawki. Oba efekty sumują się w zwiększone ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu. Interakcja jest farmakodynamiczna i dotyczy całej klasy po obu stronach. Siponimod i etrasymod mają ten sam efekt chronotropowo ujemny, a wszystkie setrony w różnym stopniu wpływają na repolaryzację. Brak opisanych par z etrasymodem wynika z braku danych dla nowego leku, a nie z innego mechanizmu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc i częstości rytmu przed podaniem setronu i po nim
• częstość akcji serca, zwłaszcza w pierwszych dniach leczenia modulatorem S1P
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zawrotów głowy, kołatania serca i omdleń

Skutek kliniczny

Możliwy zespół serotoninowy: pobudzenie lub splątanie, drżenia, klonusy, wygórowane odruchy, sztywność mięśni, gorączka, potliwość, tachykardia i wahania ciśnienia tętniczego. W ciężkich przypadkach może dojść do hipertermii i zagrożenia życia. Ryzyko rośnie, gdy pacjent przyjmuje także inne leki serotoninergiczne, np. leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI lub SNRI, tramadol albo fentanyl.

Mechanizm

Chlorek metylotioninowy (błękit metylenowy) jest silnym, odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy typu A i zwiększa stężenie serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym. Setrony (ondansetron, granisetron, palonosetron) blokują receptory serotoninowe 5-HT3 i są zaliczane do leków wpływających na przekaźnictwo serotoninowe, opisywano przy nich zespół serotoninowy, zwykle w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznymi. Połączenie tych działań może sumować się i prowadzić do toksyczności serotoninowej. Interakcja dotyczy wyłącznie chlorku metylotioninowego wśród odtrutek – pozostałe odtrutki z listy nie mają działania serotoninergicznego. Po stronie setronów jest wspólna dla wszystkich trzech leków.

Monitorować

• objawy neurologiczne zespołu serotoninowego: drżenia, klonusy, wygórowane odruchy, sztywność mięśni
• stan psychiczny: pobudzenie, niepokój, splątanie
• temperatura ciała
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze
• inne przyjmowane leki serotoninergiczne

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobach serca, wrodzonym zespole długiego QT, podeszłym wieku i stosowaniu kilku leków wydłużających QT naraz, co w schematach leczenia gruźlicy lekoopornej zdarza się często.

Mechanizm

Setrony blokują kanały sodowe i potasowe (hERG) w mięśniu sercowym i mogą wydłużać odstęp QT, najsilniej ondansetron, słabiej granisetron, a najsłabiej palonosetron. Bedakilina, delamanid i pretomanid również wydłużają QT, a bedakilina i metabolit delamanidu utrzymują się w organizmie długo. Działania obu grup sumują się. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej, bo setrony nie hamują ani nie indukują enzymów metabolizujących te leki przeciwgruźlicze.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem setronu i w trakcie skojarzenia
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• częstość rytmu serca (bradykardia)
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
• pozostałe leki pacjenta wydłużające QT (np. fluorochinolony, klofazymina, makrolidy)

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zatrzymania krążenia. Ryzyko jest największe przy cyzaprydzie, przy dożylnym podaniu setronu i u chorych z dodatkowymi czynnikami ryzyka. Takimi czynnikami są hipokaliemia, hipomagnezemia, bradykardia, niewydolność serca, wrodzony zespół długiego QT i stosowanie innych leków wydłużających QT. Rzadziej może wystąpić zespół serotoninowy, zwłaszcza gdy pacjent przyjmuje też leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI lub SNRI, tramadol albo tryptany. Połączenie metoklopramidu z ondansetronem jest często stosowane w leczeniu nudności i wymiotów i przy krótkim stosowaniu u pacjenta bez czynników ryzyka zwykle przebiega bez powikłań.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie wynika ze zmiany stężeń leków. Setrony, szczególnie ondansetron i granisetron, w zależności od dawki wydłużają odstęp QT. Najsilniejszy taki efekt ma podanie dożylne. Palonosetron wpływa na QT najsłabiej z całej grupy. Metoklopramid w niewielkim stopniu wydłuża odstęp QT, a cyzapryd robi to silnie. Sumowanie tych efektów zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu komorowego. Drugim mechanizmem jest addycja działania serotoninergicznego. Setrony mogą uczestniczyć w zespole serotoninowym, gdy łączy się je z innymi lekami wpływającymi na przekaźnictwo serotoninowe, a metoklopramid też działa na receptory serotoninowe. Interakcja nie jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Po stronie prokinetyków dotyczy metoklopramidu, w wyraźnie silniejszym stopniu cyzaprydu, a praktycznie nie dotyczy itoprydu. Po stronie setronów dotyczy wszystkich trzech substancji, przy czym w przypadku palonosetronu składowa związana z QT jest najmniejsza.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i po podaniu dożylnym u pacjentów z czynnikami ryzyka
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca – kołatanie, zawroty głowy, omdlenia
• objawy zespołu serotoninowego – pobudzenie, drżenia, sztywność mięśni, gorączka, nadmierna potliwość, biegunka
• objawy pozapiramidowe przy metoklopramidzie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko nadmiernego wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, które mogą prowadzić do omdlenia lub nagłego zatrzymania krążenia. Ryzyko rośnie przy zaburzeniach elektrolitowych wywołanych wymiotami lub biegunką, przy chorobach serca, wrodzonym zespole długiego QT oraz przy stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Setrony blokują kanały potasowe hERG i w zależności od dawki wydłużają odstęp QT. Działanie to jest najsilniejsze dla ondansetronu podawanego dożylnie, słabsze dla granisetronu, a najmniejsze dla palonosetronu. Wemurafenib i enkorafenib też wydłużają odstęp QT, a dabrafenib w mniejszym stopniu. Przy jednoczesnym stosowaniu działania obu leków na repolaryzację komór sumują się. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich setronów oraz inhibitorów BRAF wydłużających QT. Jej nasilenie zależy od siły działania konkretnych leków. Najsilniejszy efekt daje połączenie z wemurafenibem.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem setronu i w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• nasilenie wymiotów i biegunki jako przyczyny zaburzeń elektrolitowych

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, które mogą objawiać się kołataniem serca, zawrotami głowy, omdleniem, a w skrajnych przypadkach nagłym zatrzymaniem krążenia. Ryzyko jest największe przy dożylnym podaniu obu leków oraz u chorych z hipokaliemią, hipomagnezemią, bradykardią, niewydolnością serca lub wrodzonym zespołem długiego QT.

Mechanizm

Papaweryna podana pozajelitowo, zwłaszcza dożylnie lub dotętniczo, może wydłużać odstęp QT i wywoływać komorowe zaburzenia rytmu, w tym torsade de pointes. Setrony blokują kanały potasowe hERG i kanały sodowe w mięśniu sercowym, co wydłuża odstępy QT, PR i QRS. Przy jednoczesnym stosowaniu oba działania się sumują. Najsilniej wydłuża QT ondansetron, słabiej granisetron, a palonosetron ma najmniejszy wpływ na repolaryzację. Leki nie wpływają wzajemnie na swoje stężenia, więc interakcja ma charakter wyłącznie farmakodynamiczny.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed podaniem i po podaniu leków
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość i rytm serca
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Skutek kliniczny

Addytywne wydłużenie odstępu QT zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko rośnie u osób z wrodzonym zespołem długiego QT, bradykardią, niewydolnością serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią oraz przy stosowaniu innych leków wydłużających QT. Interakcja jest wspólna dla wszystkich setronów w połączeniu z makimoreliną, choć jej nasilenie zależy od konkretnego setronu, dawki i drogi podania.

Mechanizm

Makimorelina, agonista receptora greliny stosowany w diagnostyce niedoboru hormonu wzrostu, wydłuża odstęp QT. Setrony blokują receptory 5-HT3 i w różnym stopniu wpływają na kanały jonowe kardiomiocytów, co również może wydłużać QT. Najsilniej działa tak ondansetron, zwłaszcza dożylnie i w większych dawkach, słabiej granisetron, a najsłabiej palonosetron. Efekty obu leków na repolaryzację serca sumują się. Nie jest to interakcja farmakokinetyczna, bo setrony nie indukują ani nie hamują w istotny sposób metabolizmu makimoreliny.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed testem z makimoreliną
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie, zawroty głowy, omdlenie) w trakcie i po teście
• przegląd innych przyjmowanych leków wydłużających QT

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy hipokaliemii lub hipomagnezemii, wrodzonym zespole długiego QT, chorobie serca i przyjmowaniu innych leków wydłużających QT. U chorych na ostrą białaczkę szpikową zaburzenia elektrolitowe po wymiotach, biegunce i leczeniu przeciwzakaźnym zdarzają się często.

Mechanizm

Setrony i iwosydenib wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór sumuje się. Dotyczy to wszystkich setronów z listy. Najsilniej działa ondansetron, zwłaszcza podany dożylnie, a palonosetron najsłabiej, choć nie można go uznać za obojętny. Ma to też drugorzędne znaczenie farmakokinetyczne. Iwosydenib indukuje CYP3A4, więc może obniżać stężenie ondansetronu i granisetronu, które są częściowo metabolizowane przez ten enzym. Może to osłabić działanie przeciwwymiotne, ale nie znosi ryzyka sumowania wpływu na QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem leczenia i okresowo w trakcie
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• skuteczność działania przeciwwymiotnego

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, który może prowadzić do omdlenia lub nagłego zatrzymania krążenia. Ryzyko jest największe przy dożylnym podaniu ondansetronu, w pierwszych cyklach leczenia rybocyklibem, przy hipokaliemii lub hipomagnezemii, w chorobach serca i przy stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Rybocyklib wydłuża odstęp QT zależnie od stężenia. Setrony blokują kanały sodowe i potasowe kardiomiocytów i również wydłużają QT. Najsilniej działa ondansetron, zwłaszcza podany dożylnie, a słabiej granisetron i palonosetron. Oba efekty się sumują. Dodatkowo rybocyklib hamuje CYP3A4, co może nieznacznie podnieść stężenie ondansetronu i granisetronu. Palonosetron jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, więc ten składnik ma dla niego mniejsze znaczenie. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy inhibitorów kinaz zależnych od cyklin. Dotyczy rybocyklibu, a palbocyklib i abemacyklib praktycznie nie wpływają na QT. Po stronie setronów dotyczy wszystkich trzech leków, choć w różnym nasileniu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem setronu i po jego włączeniu
• stężenie potasu, magnezu, wapnia i fosforanów w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• inne stosowane leki wydłużające QT

Skutek kliniczny

Addytywne wydłużenie odstępu QT zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy toremifenie w połączeniu z dożylnym ondansetronem oraz u chorych z hipokaliemią, hipomagnezemią, bradykardią, niewydolnością serca, wrodzonym zespołem długiego QT lub przyjmujących inne leki wydłużające QT. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy, bo dotyczy tylko antyestrogenów wydłużających QT, czyli toremifenu i tamoksyfenu, natomiast obejmuje wszystkie setrony, z najmniejszym ryzykiem dla palonosetronu.

Mechanizm

Toremifen i w mniejszym stopniu tamoksyfen wydłużają odstęp QT zależnie od dawki przez hamowanie kanałów potasowych hERG odpowiedzialnych za repolaryzację komór. Setrony również blokują kanały hERG i sodowe w mięśniu sercowym, najsilniej ondansetron podawany dożylnie, słabiej granisetron, a najsłabiej palonosetron. Działanie obu leków na repolaryzację sumuje się, bez udziału interakcji farmakokinetycznej.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem setronu i po jego podaniu, zwłaszcza po podaniu dożylnym
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy przed podaniem i w trakcie leczenia
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• przegląd pozostałych leków pod kątem wydłużania QT i hamowania CYP3A4

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to nasilenie zaparcia aż do ciężkiej hipomotoryki jelit i niedrożności, które u pacjentów leczonych klozapiną mogą zagrażać życiu. Wydłużenie odstępu QTc jest możliwe, ale mało prawdopodobne po samym palonosetronie.

Mechanizm

Połączenie wymaga kontroli wypróżnień, bo oba leki zwalniają perystaltykę jelit i ich działania się sumują. Klozapina hamuje motorykę przewodu pokarmowego, a porażenna niedrożność jelit jest przeciwwskazaniem do jej stosowania^[1]. Palonosetron jako antagonista receptora 5-HT3 zmniejsza pobudzenie serotoninowe w jelicie i może wywoływać zaparcia. Charakterystyka klozapiny zaleca ostrożność przy łączeniu z lekami wydłużającymi odstęp QTc^[1], a palonosetron należy do grupy leków, wśród których część wydłuża QT, choć sam ma w tym zakresie niewielki potencjał. Interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa się, bo palonosetron w stężeniach klinicznych nie hamuje izoenzymów cytochromu P450^[2].

Monitorować

• częstość i charakter wypróżnień
• wzdęcia, ból brzucha, wymioty
• odstęp QTc w EKG u pacjentów z czynnikami ryzyka
• stężenie potasu i magnezu u pacjentów z czynnikami ryzyka

Skutek kliniczny

Teoretycznie możliwe jest addycyjne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, szczególnie u pacjentów z hipokaliemią, hipomagnezemią, bradykardią lub niewydolnością serca. Cyzapryd w wyższym stężeniu powoduje wydłużenie QT oraz ciężkie zaburzenia rytmu, takie jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór i torsade de pointes^[1]. Dodatkowo zaparcie wywoływane przez antagonistę 5-HT3 może częściowo osłabiać prokinetyczne działanie cyzaprydu.

Mechanizm

Połączenia należy unikać, a gdy palonosetron jest konieczny, podaje się go pod kontrolą EKG, bo oba leki mogą sumować wpływ na repolaryzację serca. Cyzapryd nie może być łączony z lekami wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi częstoskurcz typu torsade de pointes^[1]. Antagoniści receptora 5-HT3 jako grupa mogą wydłużać odstęp QT, przy czym palonosetron ma w tej grupie najsłabszy wpływ na QT. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ palonosetron jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, w niewielkim stopniu przez CYP3A4 i CYP1A2, a w stężeniach klinicznych nie hamuje izoenzymów cytochromu P-450^[2]. Stężenie cyzaprydu, metabolizowanego głównie przez CYP3A4, nie powinno więc wzrosnąć^[1].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed podaniem palonosetronu i po nim
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość i rytm serca
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy, omdleń

Bezpieczniejsze alternatywy

itopryd

Skutek kliniczny

Możliwe addytywne wydłużenie odstępu QTc z ryzykiem zaburzeń rytmu komorowych, w tym torsade de pointes, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak hipokaliemia, hipomagnezemia, bradykardia, choroba serca lub inne leki wydłużające QT.

Mechanizm

Ryzyko wynika z sumowania działań na przewodzenie w sercu, ponieważ ozymertynib wydłuża odstęp QTc, a antagoniści receptora 5-HT3, w tym palonosetron, mogą go dodatkowo wydłużać, choć palonosetron w mniejszym stopniu niż starsze leki z tej grupy. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Palonosetron jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, z niewielkim udziałem CYP3A4 i CYP1A2, i w stężeniach klinicznych nie hamuje izoenzymów cytochromu P-450^[1]. Ozymertynib jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP3A5, a inhibitory CYP3A4 nie wpływają istotnie na jego ekspozycję^[2]. Ozymertynib nie powinien wywoływać klinicznych interakcji z substratami CYP3A4^[2].

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc u pacjentów z czynnikami ryzyka
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie, zawroty, omdlenia)

Skutek kliniczny

Możliwe nasilone zaparcie, wzdęcie brzucha, a w skrajnych przypadkach niedrożność jelit. Ryzyko jest większe u pacjentów onkologicznych, którzy często przyjmują też opioidy przeciwbólowe i mają zmniejszoną aktywność fizyczną.

Mechanizm

Oba leki zwalniają pasaż jelitowy, więc ich działanie zapierające się sumuje. Loperamid hamuje perystaltykę przez receptory opioidowe w ścianie jelita, a palonosetron blokuje receptory 5-HT3, co również spowalnia motorykę przewodu pokarmowego. Interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje – palonosetron jest metabolizowany głównie przez CYP2D6 i w stężeniach klinicznych nie hamuje izoenzymów cytochromu P-450^[2]. Loperamid jest substratem glikoproteiny P, CYP3A4 i CYP2C8^[1], a palonosetron nie jest znany jako inhibitor tych szlaków.

Monitorować

• częstość i konsystencja wypróżnień
• wzdęcie i ból brzucha
• objawy niedrożności jelit (brak gazów, wymioty, rozdęcie brzucha)

Bezpieczniejsze alternatywy

racekadotryl