Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko krwawień – od drobnych, takich jak siniaki, krwawienie z dziąseł czy krwiaki w miejscu wstrzyknięcia, po poważne krwawienia z przewodu pokarmowego, dróg moczowych i krwawienia wewnątrzczaszkowe. Szczególnie groźne są krwiaki rdzeniowe lub nadtwardówkowe po znieczuleniu przewodowym albo nakłuciu lędźwiowym, które mogą prowadzić do trwałego porażenia^[1]. Ryzyko jest największe przy pełnych dawkach leczniczych heparyny, przy łączeniu dwóch leków przeciwpłytkowych z heparyną oraz przy silnych lekach podawanych dożylnie, takich jak eptyfibatyd czy kangrelor. W ostrym zespole wieńcowym i przy zabiegach kardiologii interwencyjnej połączenie bywa jednak celowe i uzasadnione, a korzyść przeciwzakrzepowa przeważa nad ryzykiem krwawienia.

Mechanizm

Leki przeciwpłytkowe hamują agregację płytek krwi różnymi drogami – przez blokowanie cyklooksygenazy płytkowej (kwas acetylosalicylowy), receptora P2Y12 (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, tyklopidyna, kangrelor), receptora glikoproteinowego IIb/IIIa (eptyfibatyd), fosfodiesterazy 3 (cylostazol) albo przez pobudzanie receptora prostacykliny (iloprost, epoprostenol, treprostynil, seleksypag). Heparyny i leki heparynopodobne hamują osoczowe czynniki krzepnięcia, głównie czynnik Xa i trombinę, przez nasilanie działania antytrombiny. Antytrombina ludzka uzupełnia ten naturalny inhibitor i wzmacnia działanie heparyn. Jednoczesne zahamowanie hemostazy płytkowej i osoczowej sumuje się i zwiększa ryzyko krwawienia. Nie jest to interakcja farmakokinetyczna i dotyczy wszystkich leków obu grup, a jej siła zależy od mocy leku przeciwpłytkowego, dawki heparyny i liczby łączonych leków.

Monitorować

• objawy krwawienia i krwiaki w miejscu wstrzyknięcia
• morfologia krwi – hemoglobina i liczba płytek, także w kierunku małopłytkowości poheparynowej
• stężenie kreatyniny i eGFR
• aktywność anty-Xa przy niewydolności nerek, otyłości, małej masie ciała i w ciąży
• obecność krwi w moczu i w stolcu
• stan neurologiczny po znieczuleniu przewodowym lub nakłuciu lędźwiowym

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań niepożądanych seleksypagu zależnych od dawki – bólu głowy, biegunki, nudności, bólu szczęki, mięśni i kończyn, zaczerwienienia twarzy oraz niedociśnienia. Po odstawieniu abirateronu ekspozycja na czynny metabolit może się zmniejszyć i kontrola nadciśnienia płucnego może się pogorszyć.

Mechanizm

Abirateron może zwiększać ekspozycję na czynny metabolit seleksypagu przez hamowanie CYP2C8. Abirateron jest inhibitorem CYP2C8 i zwiększał AUC pioglitazonu o 46%.^[2] Seleksypag i jego czynny metabolit są metabolizowane głównie przez CYP2C8. Silny inhibitor tego enzymu zwiększał ekspozycję na czynny metabolit około 11-krotnie, a umiarkowany około 2,2–2,7 razy.^[1] Siła hamowania przez abirateron odpowiada raczej słabemu inhibitorowi, dlatego należy oczekiwać mniejszego wzrostu ekspozycji niż przy klopidogrelu, ale skali tego efektu nie zbadano. Metabolity abirateronu hamują in vitro OATP1B1.^[2] Seleksypag jest substratem tego nośnika, jednak silne hamowanie OATP nie zmieniało ekspozycji na czynny metabolit, więc ta droga ma małe znaczenie.^[1]

Monitorować

• działania niepożądane seleksypagu (ból głowy, biegunka, nudności, ból szczęki, bóle mięśni, zaczerwienienie twarzy)
• ciśnienie tętnicze i objawy niedociśnienia
• kontrola objawów nadciśnienia płucnego po odstawieniu abirateronu
• masa ciała i obrzęki (zatrzymanie płynów po abirateronie u pacjenta z obciążoną prawą komorą)
• stężenie potasu

Skutek kliniczny

Możliwe addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego z objawami niedociśnienia, w tym ortostatycznego, takimi jak zawroty głowy, osłabienie i omdlenie. U chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym zahamowanie odruchowego przyspieszenia czynności serca przez beta-adrenolityk może utrudniać kompensację spadku ciśnienia wywołanego wazodylatacją.

Mechanizm

Bisoprolol obniża ciśnienie tętnicze przez zwolnienie czynności serca i zmniejszenie pojemności minutowej, a seleksypag jako agonista receptora prostacyklinowego rozszerza naczynia krwionośne. Jednoczesne stosowanie bisoprololu z innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze może zwiększać ryzyko niedociśnienia.^[1] Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ seleksypag i jego czynny metabolit nie hamują ani nie indukują enzymów cytochromu P450 i białek transportowych w stężeniach klinicznie istotnych.^[2]

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej
• częstość akcji serca
• objawy niedociśnienia ortostatycznego (zawroty głowy, omdlenia)
• objawy nasilenia niewydolności prawej komory (obrzęki, duszność)

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia czynnego metabolitu może nasilić działania niepożądane typowe dla agonistów receptora prostacykliny. Należą do nich ból głowy, biegunka, nudności, wymioty, ból szczęki, bóle mięśni i kończyn, zaczerwienienie twarzy oraz spadek ciśnienia tętniczego. Po odstawieniu flukonazolu ekspozycja może się obniżyć i skuteczność seleksypagu u pacjenta, któremu dobierano dawkę w trakcie leczenia przeciwgrzybiczego, może się zmniejszyć.

Mechanizm

Flukonazol hamuje glukuronidację czynnego metabolitu seleksypagu, więc może zwiększać ekspozycję na ten metabolit. Czynny metabolit, który odpowiada głównie za skuteczność leku, jest glukuronidowany przez UGT1A3 i UGT2B7, a flukonazol należy do silnych inhibitorów tych enzymów^[1]. Wpływu tego połączenia na ekspozycję na seleksypag i jego czynny metabolit nie zbadano, a interakcji farmakokinetycznej nie można wykluczyć^[1]. Hamowanie CYP3A4 przez flukonazol nie ma tu znaczenia, bo silny inhibitor CYP3A4 nie zmieniał ekspozycji na czynny metabolit^[1]. Flukonazol nie jest istotnym inhibitorem CYP2C8, czyli głównego szlaku utleniania seleksypagu, dlatego nie należy oczekiwać tak silnego wzrostu ekspozycji jak przy gemfibrozylu.

Monitorować

• ból głowy, ból szczęki, bóle mięśni i kończyn
• biegunka, nudności, wymioty
• zaczerwienienie twarzy
• ciśnienie tętnicze i objawy niedociśnienia
• kontrola objawów nadciśnienia płucnego po odstawieniu flukonazolu

Bezpieczniejsze alternatywy

nystatynaklotrymazol (miejscowo)natamycyna

Skutek kliniczny

Większe stężenie tamsulosyny może nasilać jej działania niepożądane wynikające z blokady receptorów alfa1, przede wszystkim niedociśnienie ortostatyczne, zawroty głowy i ryzyko omdleń oraz upadków, zwłaszcza u osób starszych i przyjmujących inne leki obniżające ciśnienie.

Mechanizm

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, a tamsulosyna jest metabolizowana przez CYP3A4, więc flukonazol może zwiększać ekspozycję na tamsulosynę.^[2] Tamsulosynę należy stosować ostrożnie z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4.^[1] Silny inhibitor CYP3A4 ketokonazol zwiększał AUC tamsulosyny 2,8 raza, a Cmax 2,2 raza, przy umiarkowanym inhibitorze, takim jak flukonazol, należy oczekiwać mniejszego wzrostu.^[1] Hamowanie enzymów przez flukonazol utrzymuje się 4–5 dni po jego odstawieniu ze względu na długi okres półtrwania.^[2]

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, w tym pomiar na stojąco
• zawroty głowy i omdlenia przy zmianie pozycji
• ryzyko upadków u osób starszych

Bezpieczniejsze alternatywy

klotrymazol (miejscowo)nystatyna

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko krwawień, od drobnych wybroczyn, siniaków i krwawień z nosa lub dziąseł po ciężkie krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrzczaszkowe, w tym krwiaki podtwardówkowe. Ryzyko jest największe przy podwójnej terapii przeciwpłytkowej, przy silnych lekach dożylnych oraz gdy dochodzi lek przeciwkrzepliwy, który u chorych leczonych ibrutynibem bywa potrzebny z powodu migotania przedsionków. Pochodne prostacykliny podawane wziewnie działają przeciwpłytkowo słabiej niż leki przeciwpłytkowe stosowane w kardiologii.

Mechanizm

Inhibitory kinazy Brutona same osłabiają czynność płytek krwi, bo hamują sygnał z receptorów płytkowych dla kolagenu i czynnika von Willebranda, co upośledza przyleganie i agregację płytek. Leki przeciwpłytkowe hamują agregację innymi drogami, czyli przez blokadę cyklooksygenazy, receptora P2Y12, glikoproteiny IIb/IIIa, fosfodiesterazy 3 albo przez pobudzenie receptora prostacykliny. Efekty obu grup sumują się, a skutkiem jest silniejsze zaburzenie hemostazy pierwotnej niż przy każdym leku osobno. Jest to interakcja farmakodynamiczna wspólna dla wszystkich leków obu grup. Brak części par w bazach, na przykład z kwasem acetylosalicylowym lub seleksypagiem, wynika z luki w danych, a nie z braku interakcji.

Monitorować

• objawy krwawienia i siniaki przy każdej wizycie
• morfologia krwi z liczbą płytek
• hemoglobina przy podejrzeniu krwawienia utajonego
• objawy neurologiczne sugerujące krwawienie wewnątrzczaszkowe
• rytm serca w kierunku migotania przedsionków