Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko krwawień, od drobnych wybroczyn, siniaków i krwawień z nosa lub dziąseł po ciężkie krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrzczaszkowe, w tym krwiaki podtwardówkowe. Ryzyko jest największe przy podwójnej terapii przeciwpłytkowej, przy silnych lekach dożylnych oraz gdy dochodzi lek przeciwkrzepliwy, który u chorych leczonych ibrutynibem bywa potrzebny z powodu migotania przedsionków. Pochodne prostacykliny podawane wziewnie działają przeciwpłytkowo słabiej niż leki przeciwpłytkowe stosowane w kardiologii.

Mechanizm

Inhibitory kinazy Brutona same osłabiają czynność płytek krwi, bo hamują sygnał z receptorów płytkowych dla kolagenu i czynnika von Willebranda, co upośledza przyleganie i agregację płytek. Leki przeciwpłytkowe hamują agregację innymi drogami, czyli przez blokadę cyklooksygenazy, receptora P2Y12, glikoproteiny IIb/IIIa, fosfodiesterazy 3 albo przez pobudzenie receptora prostacykliny. Efekty obu grup sumują się, a skutkiem jest silniejsze zaburzenie hemostazy pierwotnej niż przy każdym leku osobno. Jest to interakcja farmakodynamiczna wspólna dla wszystkich leków obu grup. Brak części par w bazach, na przykład z kwasem acetylosalicylowym lub seleksypagiem, wynika z luki w danych, a nie z braku interakcji.

Monitorować

• objawy krwawienia i siniaki przy każdej wizycie
• morfologia krwi z liczbą płytek
• hemoglobina przy podejrzeniu krwawienia utajonego
• objawy neurologiczne sugerujące krwawienie wewnątrzczaszkowe
• rytm serca w kierunku migotania przedsionków

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, w tym zakażeń oportunistycznych takich jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, reaktywacja wirusa półpaśca, zapalenie wątroby typu B czy cytomegalowirus. Szczególnie groźne jest postępujące wieloogniskowe zapalenie mózgu wywołane wirusem JC, którego ryzyko rośnie zwłaszcza przy natalizumabie i modulatorach receptora sfingozyno 1 fosforanu. Możliwe jest pogłębienie cytopenii, hipogammaglobulinemii i osłabienie odpowiedzi na szczepienia. Przy ibrutynibie łączonym z modulatorami receptora sfingozyno 1 fosforanu dochodzi dodatkowe ryzyko zaburzeń rytmu i przewodzenia serca, ponieważ ibrutynib sprzyja migotaniu przedsionków i innym arytmiom, a fingolimod, ozanimod i ponesimod zwalniają czynność serca.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania immunosupresyjnego. Inhibitory kinazy Brutona hamują przekazywanie sygnału z receptora limfocytów B, upośledzają odpowiedź humoralną, a część z nich wywołuje także neutropenię i hipogammaglobulinemię. Leki z grupy selektywnych leków immunosupresyjnych działają na inne elementy odporności – modulatory receptora sfingozyno 1 fosforanu (fingolimod, ozanimod, ponesimod) zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych, natalizumab blokuje migrację limfocytów do ośrodkowego układu nerwowego, teriflunomid i leflunomid hamują proliferację limfocytów, mykofenolany hamują syntezę puryn w limfocytach, tofacytynib hamuje kinazy JAK, abatacept i belatacept blokują kostymulację limfocytów T, inebilizumab usuwa limfocyty B, efgartigimod alfa i imlifidaza obniżają stężenie immunoglobulin G, a rawulizumab blokuje dopełniacz. Tolebrutynib sam jest inhibitorem kinazy Brutona, więc jego połączenie z lekami grupy B oznacza dublowanie tego samego mechanizmu. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków grupy B i dla leków grupy A z wyjątkiem apremilastu i nerandomilastu. Nie jest istotna interakcja farmakokinetyczna wspólna dla całej klasy, choć inhibitory kinazy Brutona są metabolizowane przez CYP3A4 i należy osobno ocenić inne leki pacjenta wpływające na ten enzym.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba limfocytów i neutrofilów
• stężenie immunoglobulin w surowicy
• objawy zakażeń, w tym gorączka, kaszel, duszność, zmiany skórne
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępujące wieloogniskowe zapalenie mózgu
• markery wirusowego zapalenia wątroby typu B i aktywność aminotransferaz
• tętno i EKG przy łączeniu ibrutynibu z modulatorami receptora sfingozyno 1 fosforanu

Skutek kliniczny

Połączenie prowadzi do wzrostu stężenia inhibitora kinazy Brutona i nasilenia jego działań niepożądanych zależnych od dawki. Rośnie ryzyko krwawień, w tym poważnych, cytopenii z neutropenią i małopłytkowością oraz zakażeń. Nasilić się mogą też biegunka, bóle mięśni i stawów oraz nadciśnienie tętnicze. Rośnie ryzyko zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza migotania przedsionków, co najwyraźniej opisano dla ibrutynibu. Przy typranawirze dochodzi dodatkowe ryzyko krwawień, bo sam lek wiąże się z doniesieniami o krwawieniach wewnątrzczaszkowych.

Mechanizm

Inhibitory proteazy HIV, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem, silnie hamują izoenzym CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Wszystkie inhibitory kinazy Brutona są w głównej mierze metabolizowane przez CYP3A4, dlatego ich stężenie we krwi wyraźnie rośnie. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup. Rytonawir jako wzmacniacz jest silnym inhibitorem CYP3A4 nawet w małej dawce. Fosamprenawir i atazanawir podawane bez rytonawiru hamują CYP3A4 słabiej, ale wciąż w stopniu istotnym klinicznie. Typranawir podawany z rytonawirem w stanie stacjonarnym także daje przewagę hamowania CYP3A4.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek
• objawy krwawienia
• EKG i tętno – w kierunku migotania przedsionków
• ciśnienie tętnicze
• objawy zakażenia
• biegunka i nawodnienie
• próby wątrobowe

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, w tym zakażeń oportunistycznych, takich jak pneumocystozowe zapalenie płuc, aspergiloza inwazyjna, kryptokokoza, gruźlica i jej reaktywacja, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B, półpasiec oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia. Zakażenia mogą mieć nietypowy, skąpoobjawowy przebieg i szybko prowadzić do sepsy. Dodatkowym problemem jest to, że inhibitory TNF wymagają ostrożności u chorych z nowotworem złośliwym, w tym chłoniakiem, a inhibitory kinazy Brutona stosuje się właśnie w nowotworach limfoidalnych.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania immunosupresyjnego obu grup leków. Inhibitory czynnika martwicy nowotworów blokują TNF-alfa, cytokinę kluczową dla tworzenia ziarniniaków, kontroli zakażeń wewnątrzkomórkowych oraz odpowiedzi na grzyby i prątki. Inhibitory kinazy Brutona hamują sygnalizację receptora limfocytów B i upośledzają odpowiedź humoralną, a część z nich zaburza także funkcję makrofagów, neutrofilów i odporność przeciwgrzybiczą. Dodatkowo mogą wywoływać neutropenię. Jednoczesne zahamowanie obu szlaków nasila ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana, ponieważ przeciwciała i białka fuzyjne z grupy A nie są metabolizowane przez cytochrom P450 i nie hamują go bezpośrednio. Teoretycznie wygaszenie stanu zapalnego przez lek z grupy A może przywrócić aktywność CYP3A4 i nieznacznie obniżyć ekspozycję na lek z grupy B, ale nie ma to potwierdzonego znaczenia klinicznego. Interakcja dotyczy wszystkich leków obu grup, w tym certolizumabu pegol, dla którego brak części par w bazie wynika z luki w danych, a nie z odmiennej farmakologii.

Monitorować

• objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność, zmiany skórne i objawy neurologiczne
• morfologia krwi z rozmazem ze szczególnym uwzględnieniem liczby neutrofilów
• przesiewowe badanie w kierunku gruźlicy przed włączeniem skojarzenia i czujność kliniczna w trakcie leczenia
• antygen HBs, przeciwciała anty-HBc i w razie potrzeby HBV DNA przed leczeniem oraz okresowo u nosicieli
• stężenie immunoglobulin u chorych z nawracającymi zakażeniami
• zmiany w obrazie radiologicznym płuc przy objawach ze strony układu oddechowego

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora kinazy Brutona nasila jego działania niepożądane zależne od dawki. Rośnie ryzyko krwawień, cytopenii, zwłaszcza neutropenii i małopłytkowości, migotania przedsionków i innych zaburzeń rytmu serca, nadciśnienia tętniczego, biegunki oraz zakażeń. Ryzyko jest szczególnie istotne, bo triazole stosuje się zwykle u pacjentów hematologicznych z neutropenią lub małopłytkowością, u których dodatkowe działania niepożądane są szczególnie groźne.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory kinazy Brutona dostępne w Polsce są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i mają znaczny efekt pierwszego przejścia. Wszystkie triazole hamują CYP3A4, więc zmniejszają metabolizm ibrutynibu, akalabrutynibu i zanubrutynibu, co prowadzi do wzrostu ich stężenia we krwi. Interakcja jest wspólna dla całej klasy, a różni się tylko siłą. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami CYP3A4 i dają największy wzrost ekspozycji. Flukonazol i izawukonazol są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, a efekt flukonazolu narasta wraz z dawką. Najsilniej na hamowanie CYP3A4 reaguje ibrutynib ze względu na bardzo duży efekt pierwszego przejścia.

Monitorować

• objawy krwawienia i skłonność do siniaków
• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili i płytek krwi
• rytm serca i EKG, w kierunku migotania przedsionków
• ciśnienie tętnicze
• biegunka i odwodnienie
• objawy zakażenia
• próby wątrobowe przy długotrwałym leczeniu triazolem

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, od drobnych krwawień śluzówkowych i podbiegnięć krwawych po ciężkie krwawienia, w tym z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowe. Ryzyko jest największe przy dawkach leczniczych heparyny, u osób starszych, przy małopłytkowości, niewydolności nerek oraz w okresie okołozabiegowym. Najsilniejsze działanie przeciwpłytkowe przypisuje się ibrutynibowi, ale ryzyko krwawień dotyczy również akalabrutynibu i zanubrutynibu.

Mechanizm

Heparyny i leki pokrewne działają przeciwzakrzepowo przez wzmacnianie działania antytrombiny i hamowanie czynnika Xa oraz trombiny. Antytrombina ludzka uzupełnia ten naturalny inhibitor krzepnięcia, a sulodeksyd wykazuje podobne, choć słabsze działanie. Inhibitory kinazy Brutona upośledzają czynność płytek krwi, ponieważ hamują przekazywanie sygnału z receptorów płytkowych dla kolagenu i czynnika von Willebranda, co zaburza adhezję i agregację płytek. Połączenie hamowania krzepnięcia osoczowego z zaburzeniem czynności płytek sumuje się i zwiększa ryzyko krwawień. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej między tymi grupami. Mechanizm dotyczy wszystkich leków obu grup, a różnice w sile efektu wynikają głównie z dawki heparyny i z siły działania przeciwpłytkowego danego inhibitora kinazy Brutona.

Monitorować

• objawy krwawienia (śluzówki, skóra, przewód pokarmowy, drogi moczowe)
• morfologia krwi z liczbą płytek
• hemoglobina
• czynność nerek (eGFR, klirens kreatyniny)
• aktywność anty-Xa przy dawkach leczniczych heparyny drobnocząsteczkowej u pacjentów z niewydolnością nerek, otyłością lub małą masą ciała
• APTT przy stosowaniu heparyny niefrakcjonowanej lub antytrombiny ludzkiej

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko krwawień, od drobnych wybroczyn, siniaków i krwawień z nosa lub dziąseł po poważne krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia śródczaszkowe. Ryzyko jest największe w pierwszych miesiącach leczenia inhibitorem kinazy Brutona, przy małopłytkowości, niewydolności nerek, w starszym wieku oraz przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwpłytkowych lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Połączenie jest często konieczne klinicznie, bo inhibitory kinazy Brutona, zwłaszcza ibrutynib, sprzyjają migotaniu przedsionków wymagającemu antykoagulacji.

Mechanizm

Inhibitory kinazy Brutona upośledzają czynność płytek krwi. Hamują przekazywanie sygnału z receptora kolagenowego glikoproteiny VI oraz adhezję płytek zależną od czynnika von Willebranda. Inhibitory czynnika Xa hamują osoczowy układ krzepnięcia i ograniczają wytwarzanie trombiny. Te dwa mechanizmy sumują się, co zwiększa ryzyko krwawień. Efekt przeciwpłytkowy jest wspólny dla wszystkich inhibitorów kinazy Brutona, a działanie przeciwkrzepliwe dla wszystkich inhibitorów czynnika Xa, dlatego interakcja dotyczy każdej pary z obu grup. Składowa farmakokinetyczna ma znaczenie drugorzędne. Rywaroksaban i apiksaban są substratami CYP3A4 i glikoproteiny P, a edoksaban głównie glikoproteiny P. Inhibitory kinazy Brutona nie są silnymi inhibitorami tych szlaków. Ibrutynib może hamować jelitową glikoproteinę P, a zanubrutynib słabo indukuje CYP3A4, ale nie zmienia to istotnie oceny interakcji.

Monitorować

• objawy krwawienia przy każdej wizycie (siniaki, wybroczyny, krwawienia z nosa i dziąseł, krew w moczu lub stolcu, smoliste stolce)
• morfologia krwi z liczbą płytek i stężeniem hemoglobiny
• czynność nerek (kreatynina, klirens kreatyniny) w celu doboru dawki inhibitora czynnika Xa
• czynność wątroby
• objawy neurologiczne sugerujące krwawienie śródczaszkowe
• przegląd leków dodatkowo zwiększających ryzyko krwawień (leki przeciwpłytkowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny)

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko krwawień, od drobnych wybroczyn i siniaków po poważne krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia śródczaszkowe. Ryzyko jest największe u osób starszych, z przebytą chorobą wrzodową, małopłytkowością, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Dodatkowo NLPZ mogą nasilać nadciśnienie tętnicze, które jest znanym działaniem niepożądanym inhibitorów kinazy Brutona, oraz pogarszać czynność nerek.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup. Inhibitory kinazy Brutona hamują sygnalizację w płytkach krwi zależną od receptora kolagenowego i czynnika von Willebranda, przez co upośledzają adhezję i agregację płytek. NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego odwracalnie hamują cyklooksygenazę typu 1 w płytkach, co zmniejsza wytwarzanie tromboksanu A2 i dodatkowo osłabia agregację. Jednocześnie hamują syntezę prostaglandyn chroniących błonę śluzową żołądka i dwunastnicy, co sprzyja powstawaniu nadżerek i owrzodzeń będących źródłem krwawienia. Efekty obu grup sumują się. Nie stwierdza się istotnej interakcji farmakokinetycznej, ponieważ NLPZ z tej grupy nie hamują w istotnym stopniu CYP3A4, który metabolizuje inhibitory kinazy Brutona.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z nosa lub dziąseł, smoliste stolce, krew w moczu)
• morfologia krwi z liczbą płytek i stężeniem hemoglobiny
• objawy ze strony przewodu pokarmowego (ból w nadbrzuszu, wymioty z krwią)
• ciśnienie tętnicze
• stężenie kreatyniny przy dłuższym stosowaniu NLPZ

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko poważnych krwawień, w tym krwotoku wewnątrzczaszkowego, krwawienia z przewodu pokarmowego oraz krwawień z miejsc wkłucia i z ran pooperacyjnych. Krwawienie może być trudne do opanowania, ponieważ zaburzona czynność płytek utrzymuje się przez kilka dni po odstawieniu inhibitora kinazy Brutona. Ryzyko zwiększa nadciśnienie tętnicze, które często towarzyszy leczeniu ibrutynibem, a także małopłytkowość oraz jednoczesne leczenie przeciwkrzepliwe lub przeciwpłytkowe.

Mechanizm

Leki trombolityczne (urokinaza, alteplaza, tenekteplaza, reteplaza) przekształcają plazminogen w plazminę, która rozkłada fibrynę w skrzeplinie i w czopach hemostatycznych. Obniżają też stężenie fibrynogenu i czynników krzepnięcia. Inhibitory kinazy Brutona (ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib) hamują sygnalizację płytkową zależną od receptora kolagenowego GPVI i od czynnika von Willebranda. Skutkiem jest upośledzona adhezja i agregacja płytek, a często współistnieje małopłytkowość związana z chorobą rozrostową. Jednoczesne osłabienie hemostazy płytkowej i rozpuszczanie fibryny sumuje się i zwiększa ryzyko krwawienia. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich inhibitorów kinazy Brutona oraz wszystkich leków fibrynolitycznych. Akalabrutynib i zanubrutynib są bardziej wybiórcze niż ibrutynib, jednak również wiążą się z krwawieniami. Białko C ludzkie i radamts nie są fibrynolitykami i nie dzielą tego mechanizmu.

Monitorować

• objawy krwawienia z miejsc wkłucia, przewodu pokarmowego i dróg moczowych
• stan neurologiczny w kierunku krwotoku wewnątrzczaszkowego
• ciśnienie tętnicze
• morfologia krwi z liczbą płytek i stężeniem hemoglobiny
• stężenie fibrynogenu i parametry krzepnięcia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich cytopenii z zakażeniami, poważnych krwawień, w tym wewnątrzczaszkowych i z przewodu pokarmowego, oraz zaburzeń rytmu serca i innych powikłań sercowo-naczyniowych. Przy imatynibie i nilotynibie dochodzi do tego wzrost stężenia inhibitora kinazy Brutona, który nasila jego działania niepożądane, takie jak krwawienia, biegunka, infekcje i arytmie.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, ponieważ jej główny składnik jest farmakodynamiczny. Wszystkie inhibitory kinazy BCR-ABL i wszystkie inhibitory kinazy Brutona hamują krwiotworzenie w szpiku i mogą powodować neutropenię, małopłytkowość oraz niedokrwistość, a ich działania się sumują. Inhibitory kinazy Brutona dodatkowo upośledzają czynność płytek krwi, co nakłada się na małopłytkowość i zaburzenia funkcji płytek wywoływane przez inhibitory BCR-ABL, szczególnie dazatynib i ponatynib. Obie grupy działają niekorzystnie na układ krążenia. Inhibitory kinazy Brutona sprzyjają migotaniu przedsionków, innym arytmiom i nadciśnieniu, a część inhibitorów BCR-ABL wydłuża odstęp QT, podnosi ciśnienie tętnicze lub zwiększa ryzyko zakrzepicy tętniczej. Składnik farmakokinetyczny różni się w obrębie grupy A. Inhibitory kinazy Brutona są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a imatynib i nilotynib hamują ten enzym umiarkowanie i mogą wyraźnie zwiększać ich stężenie, przy czym najbardziej wrażliwy jest ibrutynib. Dazatynib i asciminib hamują CYP3A4 słabo, a bosutynib i ponatynib nie mają istotnego klinicznie działania hamującego, dlatego przy nich przeważa samo nakładanie się działań niepożądanych.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek
• objawy krwawienia i siniaki
• EKG z oceną rytmu serca i odstępu QT
• ciśnienie tętnicze
• objawy zakażenia i gorączka
• stężenia potasu i magnezu
• próby wątrobowe

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, w tym krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiaków, krwawień z nosa i dziąseł oraz rzadziej poważnych krwawień wewnętrznych. Ryzyko rośnie u osób starszych, z chorobą wrzodową w wywiadzie, z małopłytkowością, z niewydolnością nerek oraz przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwkrzepliwych, przeciwpłytkowych lub glikokortykosteroidów. Oksykamy mogą dodatkowo podnosić ciśnienie tętnicze i pogarszać czynność nerek, co nakłada się na nadciśnienie obserwowane w trakcie leczenia inhibitorami kinazy Brutona.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Inhibitory kinazy Brutona hamują przekazywanie sygnału w płytkach krwi zależne od receptorów kolagenu i czynnika von Willebranda, przez co upośledzają ich adhezję i agregację. Oksykamy hamują cyklooksygenazę, zmniejszają wytwarzanie tromboksanu w płytkach i uszkadzają ochronną barierę błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. Sumowanie zaburzeń hemostazy pierwotnej z uszkodzeniem śluzówki zwiększa ryzyko krwawień, zwłaszcza z przewodu pokarmowego. Nie ma istotnej klinicznie interakcji farmakokinetycznej między tymi grupami. Brak par lornoksykamu w bazie oznacza brak danych, a nie inny profil, ponieważ lornoksykam działa tym samym mechanizmem co pozostałe oksykamy.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krwawienia z nosa i dziąseł, krwiomocz)
• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, wymioty z krwią, bóle w nadbrzuszu)
• morfologia krwi z oceną hemoglobiny i liczby płytek
• stężenie kreatyniny i eGFR
• ciśnienie tętnicze

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko krwawień, od drobnych wybroczyn, siniaków i krwawień z nosa lub dziąseł po poważne krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrzczaszkowe. Ryzyko jest największe u osób starszych, u pacjentów z małopłytkowością w przebiegu choroby nowotworowej, z chorobą wrzodową w wywiadzie oraz u przyjmujących jednocześnie leki przeciwkrzepliwe lub przeciwpłytkowe. Długotrwałe stosowanie NLPZ może też utrudniać kontrolę ciśnienia tętniczego.

Mechanizm

Inhibitory kinazy Brutona osłabiają czynność płytek krwi, ponieważ zaburzają przekazywanie sygnału z receptorów płytkowych dla kolagenu i czynnika von Willebranda. NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego hamują cyklooksygenazę typu 1 w płytkach, przez co zmniejszają wytwarzanie tromboksanu i dodatkowo osłabiają agregację. NLPZ uszkadzają też błonę śluzową żołądka i dwunastnicy, a to tworzy miejsce, z którego może dojść do krwawienia. Oba działania sumują się i zwiększają ryzyko krwawień. Interakcja jest farmakodynamiczna, dlatego dotyczy wszystkich leków obu grup. Dodatkowo NLPZ mogą podnosić ciśnienie tętnicze i pogarszać czynność nerek, a nadciśnienie jest znanym działaniem niepożądanym inhibitorów kinazy Brutona, zwłaszcza ibrutynibu.

Monitorować

• objawy krwawienia, w tym siniaki, wybroczyny, krwawienia z nosa i dziąseł
• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym smoliste stolce i fusowate wymioty
• morfologia krwi z liczbą płytek i stężeniem hemoglobiny
• ciśnienie tętnicze
• czynność nerek przy dłuższym stosowaniu NLPZ

Skutek kliniczny

Przy połączeniu z kryzotynibem lub cerytynibem wzrost stężenia inhibitora kinazy Brutona zwiększa ryzyko jego działań toksycznych, takich jak krwawienia, cytopenie, zakażenia, migotanie przedsionków, biegunka i bóle mięśniowo-stawowe. Przy połączeniu z lorlatynibem, a w mniejszym stopniu z brygatynibem, spadek stężenia inhibitora kinazy Brutona może prowadzić do utraty kontroli nad chorobą hematologiczną. W obu kierunkach sumują się działania na rytm serca, co może skutkować bradykardią, zaburzeniami przewodzenia albo arytmią nadkomorową.

Mechanizm

Jednoczesne stosowanie inhibitora kinazy ALK i inhibitora kinazy Brutona może zmienić stężenie inhibitora kinazy Brutona. Wszystkie inhibitory kinazy Brutona (ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib) są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a ibrutynib jest substratem szczególnie wrażliwym. Kierunek zmiany zależy od leku z grupy ALK. Cerytynib jest silnym inhibitorem CYP3A4, a kryzotynib umiarkowanym inhibitorem zależnym od czasu, więc oba zwiększają ekspozycję na inhibitor kinazy Brutona. Lorlatynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4, a brygatynib słabym induktorem, więc mogą obniżać stężenie inhibitora kinazy Brutona i osłabiać jego działanie. Niezależnie od farmakokinetyki obie grupy wywierają działania niepożądane na układ krążenia – inhibitory kinazy ALK (zwłaszcza kryzotynib, cerytynib, brygatynib i alektynib) powodują bradykardię, a kryzotynib i cerytynib również wydłużenie odstępu QT, natomiast inhibitory kinazy Brutona sprzyjają migotaniu przedsionków, innym zaburzeniom rytmu i nadciśnieniu, co daje addycyjne ryzyko kardiologiczne.

Monitorować

• EKG z oceną rytmu, częstości serca i odstępu QTc przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia
• tętno i ciśnienie tętnicze
• morfologia krwi z rozmazem (neutropenia, małopłytkowość)
• objawy krwawienia
• stężenie potasu i magnezu
• skuteczność leczenia hematologicznego (limfocytoza, wielkość węzłów chłonnych) przy połączeniu z lorlatynibem lub brygatynibem
• parametry wątrobowe

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii lub agranulocytozy z groźnymi zakażeniami, małopłytkowości oraz krwawień, w tym krwawień z przewodu pokarmowego. Ryzyko jest największe u pacjentów z nowotworami hematologicznymi, którzy już mają obniżone parametry morfologii.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działań niepożądanych. Inhibitory kinazy Brutona często wywołują neutropenię i małopłytkowość oraz upośledzają czynność płytek krwi, co zwiększa ryzyko krwawień. Deferypron może wywołać neutropenię i agranulocytozę, a deferazyroks może powodować cytopenie oraz owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego. Połączenie leków z obu grup sumuje więc ryzyko ciężkiej neutropenii z zakażeniami oraz ryzyko krwawień. Deferazyroks słabo indukuje CYP3A4, przez który metabolizowane są wszystkie inhibitory kinazy Brutona, ale znaczenie kliniczne ewentualnego spadku ich stężenia nie jest potwierdzone. Interakcja dotyczy wszystkich inhibitorów kinazy Brutona oraz doustnych chelatorów żelaza, nie dotyczy natomiast deferoksaminy.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofili
• liczba płytek krwi
• objawy zakażenia, zwłaszcza gorączka i ból gardła
• objawy krwawienia, w tym smoliste stolce i krwiste wymioty
• czynność nerek i wątroby przy stosowaniu deferazyroksu

Skutek kliniczny

Obniżenie ekspozycji na inhibitor kinazy Brutona grozi niepełnym hamowaniem BTK, utratą odpowiedzi na leczenie i progresją nowotworu hematologicznego, np. przewlekłej białaczki limfocytowej, chłoniaka z komórek płaszcza lub makroglobulinemii Waldenströma. Utrata skuteczności rozwija się po cichu i bywa zauważona dopiero przy progresji. Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu u pacjenta, który ma zwiększoną dawkę BTK-inhibitora, indukcja stopniowo wygasa, a stężenie BTK-inhibitora rośnie, co zwiększa ryzyko krwawień, migotania przedsionków, nadciśnienia, infekcji i cytopenii.

Mechanizm

Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Ibrutynib, akalabrutynib i zanubrutynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a ibrutynib i akalabrutynib podlegają ponadto silnemu efektowi pierwszego przejścia. Indukcja enzymu znacznie przyspiesza ich eliminację i obniża stężenie leku oraz jego aktywnego metabolitu. Indukcja narasta stopniowo przez kilka pierwszych tygodni i utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po odstawieniu induktora. Interakcja dotyczy wszystkich trzech inhibitorów kinazy Brutona, ale tylko tych antyandrogenów, które indukują CYP3A4, czyli enzalutamidu i apalutamidu.

Monitorować

• odpowiedź hematologiczna – morfologia z rozmazem, liczba limfocytów
• objawy progresji choroby – wielkość węzłów chłonnych i śledziony, objawy ogólne
• po odstawieniu induktora – objawy krwawienia, EKG lub tętno w kierunku migotania przedsionków, ciśnienie tętnicze
• pełna lista przyjmowanych leków przy każdej zmianie terapii hormonalnej

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest zwiększone ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym zapalenia płuc, półpaśca, reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, zakażeń grzybiczych i pneumocystozowego zapalenia płuc. Możliwe jest też nasilenie neutropenii, limfopenii i małopłytkowości, a przy małopłytkowości rośnie ryzyko krwawień, które inhibitory kinazy Brutona zwiększają już same. Ryzyko dotyczy wszystkich leków obu grup, a jest szczególnie istotne u chorych z nowotworami hematologicznymi, którzy już mają upośledzoną odporność.

Mechanizm

Inhibitory kinazy Brutona hamują przekazywanie sygnału z receptora limfocytów B i upośledzają odporność humoralną, a część z nich działa także na inne kinazy komórek odpornościowych. Inhibitory kinaz janusowych blokują przekazywanie sygnału wielu cytokin, co osłabia odpowiedź limfocytów T, komórek NK i odporność przeciwwirusową. Połączenie obu klas sumuje działanie immunosupresyjne i mielosupresyjne, czyli jest to addycja farmakodynamiczna wspólna dla całej klasy. Ritlecytynib hamuje dodatkowo kinazy z rodziny TEC, do której należy kinaza Brutona, więc nakładanie się działania może być u niego jeszcze wyraźniejsze. Deukrawacytynib jako selektywny allosteryczny inhibitor TYK2 słabiej wpływa na parametry morfologii, ale nadal zwiększa podatność na zakażenia. Interakcje farmakokinetyczne między lekami obu grup nie mają zasadniczego znaczenia klinicznego i nie są głównym powodem ostrzeżenia.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofilów i limfocytów
• liczba płytek krwi i objawy krwawienia
• objawy zakażenia, w tym gorączka, objawy ze strony układu oddechowego i moczowego
• przesiewowo HBsAg i anty-HBc przed leczeniem oraz kontrola DNA HBV u osób z przebytym zakażeniem
• badanie w kierunku gruźlicy przed włączeniem inhibitora kinaz janusowych
• aktywność aminotransferaz

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora kinazy Brutona zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych zależnych od dawki. Dotyczy to zwłaszcza krwawień, cytopenii, zakażeń, biegunki, nadciśnienia tętniczego oraz zaburzeń rytmu serca, w tym migotania przedsionków. Interakcja jest zwykle krótkotrwała, bo leki przeciwwymiotne z tej grupy podaje się przez kilka dni w okresie chemioterapii, ale powtarza się w kolejnych cyklach leczenia.

Mechanizm

Aprepitant i fosaprepitant, który w organizmie szybko przekształca się w aprepitant, hamują izoenzym CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Wszystkie inhibitory kinazy Brutona są metabolizowane głównie przez CYP3A4, dlatego ich stężenie we krwi rośnie przy jednoczesnym podaniu. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Największego wzrostu ekspozycji należy oczekiwać przy ibrutynibie, który ma bardzo intensywny metabolizm pierwszego przejścia przez CYP3A4. Siła hamowania zależy od schematu leku przeciwwymiotnego. Kilkudniowy doustny schemat aprepitantu działa jak umiarkowany inhibitor CYP3A4, a pojedyncza dawka dożylna fosaprepitantu działa słabiej i krócej. Po zakończeniu podawania aprepitant może przejściowo i słabo indukować CYP3A4, co ma ograniczone znaczenie kliniczne.

Monitorować

• objawy krwawienia i siniaczenia
• morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek
• objawy zakażenia i gorączka
• rytm serca i objawy migotania przedsionków
• ciśnienie tętnicze
• biegunka i stan nawodnienia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko nasilonej mielosupresji, zwłaszcza małopłytkowości i neutropenii, oraz zakażeń, w tym oportunistycznych, takich jak półpasiec, pneumocystozowe zapalenie płuc, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B czy postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia. Rośnie też ryzyko krwawień, ponieważ małopłytkowość wywołana inhibitorem kinaz janusowych nakłada się na zaburzenie czynności płytek wywołane inhibitorem kinazy Brutona. Przy fedratynibie dodatkowo zwiększona ekspozycja na inhibitor kinazy Brutona może nasilać jego działania niepożądane, takie jak krwawienia, migotanie przedsionków, nadciśnienie tętnicze i biegunka.

Mechanizm

Główny mechanizm jest farmakodynamiczny i wspólny dla wszystkich leków obu grup. Inhibitory kinaz janusowych hamują sygnalizację cytokin i czynników wzrostu krwiotworzenia, przez co wywołują małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenię oraz osłabiają odporność komórkową. Inhibitory kinazy Brutona również działają immunosupresyjnie i mielosupresyjnie, a ponadto upośledzają czynność płytek krwi przez hamowanie sygnalizacji receptorów płytkowych. Działania te sumują się, dając większe ryzyko cytopenii, zakażeń i krwawień niż każdy lek osobno. Przy fedratynibie dochodzi składowa farmakokinetyczna, ponieważ fedratynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, a ibrutynib, akalabrutynib i zanubrutynib są substratami CYP3A4, więc ich stężenie we krwi rośnie. Ruksolitynib nie hamuje CYP3A4 w istotnym stopniu, dlatego w jego parach z inhibitorami kinazy Brutona dominuje wyłącznie sumowanie działań farmakodynamicznych.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba płytek i neutrofilów, częściej w pierwszych tygodniach skojarzenia
• objawy zakażeń, w tym półpaśca i zakażeń układu oddechowego
• objawy krwawienia i siniaczenia
• przy fedratynibie – rytm serca i ciśnienie tętnicze oraz działania niepożądane inhibitora kinazy Brutona
• czynność nerek i wątroby

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem wspólnym dla całej klasy jest osłabiona lub brakująca odpowiedź humoralna na szczepienie. Chory może pozostać niechroniony przed półpaścem, ospą wietrzną lub ospą prawdziwą mimo formalnie wykonanego szczepienia. Szczepionki nieżywe nie powodują zakażenia, a problem dotyczy wyłącznie ich skuteczności. Po żywej szczepionce przeciw ospie wietrznej u chorego leczonego inhibitorem kinazy Brutona istnieje ryzyko ciężkiego, uogólnionego zakażenia wirusem szczepionkowym, w tym zajęcia skóry, płuc, wątroby lub ośrodkowego układu nerwowego.

Mechanizm

Inhibitory kinazy Brutona blokują przekazywanie sygnału z receptora limfocytów B. Hamują przez to aktywację, proliferację i różnicowanie limfocytów B do komórek plazmatycznych, a także wytwarzanie swoistych przeciwciał po szczepieniu. Upośledzają też współpracę limfocytów B i T, która jest potrzebna do wytworzenia pamięci immunologicznej. Efekt dotyczy wszystkich leków grupy B, czyli ibrutynibu, akalabrutynibu i zanubrutynibu, oraz wszystkich szczepionek grupy A. Nakłada się na niego niedobór odporności związany z samą chorobą podstawową, najczęściej przewlekłą białaczką limfocytową lub innym chłoniakiem z komórek B. W przypadku szczepionki żywej przeciw ospie wietrznej dochodzi dodatkowo ryzyko niekontrolowanego namnażania się wirusa szczepionkowego.

Monitorować

• objawy zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca, takie jak pęcherzykowa wysypka, gorączka, ból o charakterze nerwobólu
• status serologiczny przeciw wirusowi ospy wietrznej przed planowanym leczeniem
• w wybranych przypadkach ocena odpowiedzi serologicznej po szczepieniu
• objawy uogólnionego zakażenia po omyłkowym podaniu szczepionki żywej

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększone ryzyko krwawienia w obrębie oka, takiego jak krwawienie do komory przedniej, wylew podspojówkowy lub krwawienie po zabiegu okulistycznym. Ryzyko jest największe w okresie okołooperacyjnym, na przykład po operacji zaćmy. U części pacjentów może wystąpić też opóźnione gojenie. Istotne klinicznie krwawienia ogólnoustrojowe wywołane samymi kroplami są mało prawdopodobne.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Inhibitory kinazy Brutona upośledzają czynność płytek krwi, ponieważ hamują sygnalizację zależną od receptora kolagenowego i czynnika von Willebranda. Same zwiększają ryzyko krwawień, w tym krwawień w obrębie oka. NLPZ stosowane do oka hamują cyklooksygenazę w tkankach oka i mogą wydłużać czas krwawienia. Wchłanianie ogólnoustrojowe z kropli jest niewielkie, dlatego dodatkowy wpływ na hemostazę ogólną jest mały. Istotne pozostaje sumowanie się działania przeciwpłytkowego w tkankach oka, zwłaszcza w okresie okołooperacyjnym. Brak danych o interakcji farmakokinetycznej i nie jest ona spodziewana. Brak par z pranoprofenem w bazie wynika z braku danych, a nie z innej farmakologii, więc pranoprofen nie jest wyjątkiem.

Monitorować

• objawy krwawienia w obrębie oka, w tym krwawienie do komory przedniej i wylewy podspojówkowe
• gojenie rany pooperacyjnej oka
• liczba płytek krwi u pacjentów z małopłytkowością
• jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych i przeciwkrzepliwych

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora kinazy Brutona zwiększa ryzyko jego typowych działań niepożądanych, w tym krwawień, migotania przedsionków i innych zaburzeń rytmu, nadciśnienia, cytopenii i zakażeń. Nakładają się na to działania niepożądane inhibitora PI3K, przede wszystkim ciężka biegunka i zapalenie jelita grubego, hepatotoksyczność, zapalenie płuc, ciężkie reakcje skórne oraz zakażenia oportunistyczne. Połączenie nie jest standardowym schematem leczenia, a jednoczesne stosowanie najczęściej wynika z nakładania się terapii przy zmianie leczenia.

Mechanizm

Inhibitory kinazy Brutona są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i ich ekspozycja silnie zależy od aktywności tego enzymu. Idelalizyb, poprzez swój główny metabolit, jest silnym inhibitorem CYP3A4, a duwelisyb hamuje ten enzym w umiarkowanym stopniu, dlatego oba leki podnoszą stężenie ibrutynibu, akalabrutynibu i zanubrutynibu. Dodatkowo obie grupy hamują sygnalizację receptora limfocytów B i mają nakładające się działania niepożądane, takie jak zakażenia, neutropenia, biegunka, uszkodzenie wątroby i odczyny skórne, co prowadzi do addycji toksyczności niezależnie od interakcji farmakokinetycznej.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili i płytek krwi
• aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny
• objawy zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych i reaktywacji CMV
• nasilenie biegunki i objawy zapalenia jelita grubego
• objawy krwawienia
• rytm serca i ciśnienie tętnicze, w razie objawów EKG
• objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na zapalenie płuc
• zmiany skórne

Skutek kliniczny

Obniżenie ekspozycji na inhibitor kinazy Brutona może prowadzić do utraty skuteczności leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej, chłoniaka z komórek płaszcza, makroglobulinemii Waldenströma lub innych wskazań – z ryzykiem progresji choroby i wtórnej oporności. Po odstawieniu barbituranu indukcja stopniowo wygasa w ciągu kilku tygodni, więc jeśli dawkę inhibitora BTK wcześniej zwiększono, rośnie ryzyko jego działań niepożądanych, takich jak krwawienia, migotanie przedsionków, nadciśnienie, infekcje czy biegunka.

Mechanizm

Barbiturany są silnymi induktorami enzymów wątrobowych i jelitowych, przede wszystkim CYP3A4. Prymidon działa tak samo, bo w organizmie przekształca się w fenobarbital i sam także indukuje enzymy. Wszystkie inhibitory kinazy Brutona (ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib) są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a ibrutynib ma dodatkowo duży efekt pierwszego przejścia. Indukcja przyspiesza ich eliminację w jelicie i wątrobie, przez co stężenie inhibitora BTK we krwi wyraźnie spada. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup. Rzadsze kodowanie tej pary jako mniej istotnej dla prymidonu z ibrutynibem nie ma uzasadnienia farmakologicznego, bo prymidon indukuje CYP3A4 w takim samym stopniu jak fenobarbital.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie choroby nowotworowej (morfologia z rozmazem, liczba limfocytów, wielkość węzłów chłonnych i śledziony)
• objawy progresji choroby (gorączka, poty nocne, utrata masy ciała)
• kontrola napadów padaczkowych przy zamianie barbituranu na inny lek
• po odstawieniu barbituranu – krwawienia, zaburzenia rytmu serca, ciśnienie tętnicze, biegunka i infekcje

Skutek kliniczny

Stężenie ibrutynibu, akalabrutynibu lub zanubrutynibu może się istotnie zmniejszyć, co grozi utratą skuteczności leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej lub chłoniaka i postępem choroby. Ryzyko jest największe przy karbamazepinie, a mniejsze przy okskarbazepinie, eslikarbazepinie i rufinamidzie. Po odstawieniu leku przeciwpadaczkowego indukcja stopniowo wygasa i stężenie inhibitora kinazy Brutona rośnie, co może nasilić jego działania niepożądane, takie jak krwawienia, biegunka, infekcje i zaburzenia rytmu serca.

Mechanizm

Pochodne karboksamidu pobudzają wątrobę i jelito do szybszego rozkładu innych leków przez nasilenie aktywności izoenzymu CYP3A4. Działają tak wszystkie leki tej grupy, choć z różną siłą. Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4. Okskarbazepina i eslikarbazepina działają słabiej, a ich efekt rośnie wraz z dawką. Rufinamid jest słabym induktorem. Wszystkie inhibitory kinazy Brutona są metabolizowane głównie przez CYP3A4, dlatego indukcja tego szlaku obniża ich stężenie we krwi. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i różni się tylko nasileniem.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe (wielkość węzłów chłonnych i śledziony, objawy ogólne)
• morfologia krwi z rozmazem i liczbą limfocytów
• objawy krwawienia po odstawieniu leku przeciwpadaczkowego
• EKG lub tętno w kierunku migotania przedsionków po odstawieniu leku przeciwpadaczkowego
• kontrola napadów padaczkowych po zmianie leczenia przeciwpadaczkowego

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora kinazy Brutona zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych zależnych od dawki. Należą do nich krwawienia, cytopenie, ciężkie zakażenia, migotanie przedsionków i inne zaburzenia rytmu, biegunka oraz nadciśnienie tętnicze. Ryzyko jest największe u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwkrzepliwe lub przeciwpłytkowe oraz u osób z chorobą serca.

Mechanizm

Cyprofloksacyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (oraz silnym inhibitorem CYP1A2). Wszystkie inhibitory kinazy Brutona – ibrutynib, akalabrutynib i zanubrutynib – są metabolizowane głównie przez CYP3A4, dlatego ich klirens maleje, a ekspozycja rośnie. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy fluorochinolonów – lewofloksacyna, norfloksacyna i delafloksacyna nie hamują CYP3A4 w stopniu istotnym klinicznie. Po stronie inhibitorów kinazy Brutona interakcja dotyczy wszystkich trzech leków, choć wielkość wzrostu ekspozycji jest różna.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z dziąseł, smoliste stolce, krwiomocz)
• morfologia krwi z rozmazem
• tętno i rytm serca, w razie kołatania EKG
• ciśnienie tętnicze
• biegunka i nasilenie innych działań niepożądanych inhibitora kinazy Brutona

Skutek kliniczny

Większe ryzyko neutropenii, w skrajnym przypadku agranulocytozy, oraz ciężkich zakażeń bakteryjnych i grzybiczych. U chorego na przewlekłą białaczkę limfocytową lub chłoniaka obniżenie liczby neutrofili trudniej przypisać jednemu lekowi, co może opóźnić rozpoznanie agranulocytozy polekowej. Przy klozapinie ryzyko jest największe i może wymusić przerwanie leczenia przeciwpsychotycznego.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu się działania hamującego granulopoezę. Inhibitory kinazy Brutona często wywołują neutropenię, również ciężką, a ponadto zwiększają podatność na zakażenia przez wpływ na odporność humoralną. Neuroleptyki z tej grupy mogą powodować leukopenię i neutropenię, najsilniej i najczęściej klozapina, rzadziej olanzapina i kwetiapina, sporadycznie asenapina. Istotnej interakcji farmakokinetycznej nie oczekuje się. Inhibitory kinazy Brutona są metabolizowane głównie przez CYP3A4, ale ani neuroleptyki z tej grupy nie hamują tego enzymu w istotnym stopniu, ani inhibitory kinazy Brutona nie zmieniają klinicznie istotnie metabolizmu klozapiny i olanzapiny, które przebiega głównie przez CYP1A2. Kierunek interakcji jest wspólny dla wszystkich par, ale jej siła zależy przede wszystkim od neuroleptyku.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofili
• temperatura ciała i objawy zakażenia
• owrzodzenia jamy ustnej i ból gardła
• u pacjentów leczonych klozapiną – morfologia według obowiązującego schematu dla klozapiny

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie inhibitora kinazy Brutona nasila jego działania niepożądane zależne od dawki. Należą do nich krwawienia, neutropenia z zakażeniami, biegunka, bóle mięśni i stawów, migotanie przedsionków oraz inne zaburzenia rytmu. Przy ibrutynibie opisywano też ciężkie komorowe zaburzenia rytmu i nagłe zgony sercowe, a ryzyko to rośnie przy większej ekspozycji. Jednoczesne zwolnienie rytmu i przewodzenia przez werapamil może utrudniać rozpoznanie i leczenie arytmii.

Mechanizm

Połączenie podnosi stężenie inhibitora kinazy Brutona we krwi, ponieważ werapamil umiarkowanie hamuje CYP3A4. Wszystkie inhibitory kinazy Brutona są metabolizowane głównie przez CYP3A4, dlatego hamowanie tego enzymu w wątrobie i ścianie jelita zmniejsza ich klirens i efekt pierwszego przejścia. Werapamil hamuje też glikoproteinę P, co może dodatkowo zwiększać wchłanianie leków z grupy b będących jej substratami. Dochodzi do tego składnik farmakodynamiczny. Werapamil zwalnia czynność serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe oraz obniża ciśnienie, a inhibitory kinazy Brutona mogą wywoływać migotanie przedsionków i inne zaburzenia rytmu. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• EKG z oceną rytmu, częstości i przewodzenia przedsionkowo-komorowego
• ciśnienie tętnicze i tętno
• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi)
• objawy krwawienia
• objawy zakażenia
• tolerancja przewodu pokarmowego (biegunka)

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora kinazy Brutona nasila jego działania niepożądane zależne od dawki. Rośnie ryzyko krwawień, cytopenii, ciężkich zakażeń, migotania przedsionków i innych zaburzeń rytmu serca, nadciśnienia tętniczego, biegunki oraz bólów głowy. Największe znaczenie ma połączenie z klarytromycyną, a przy roksytromycynie efekt jest słabszy.

Mechanizm

Klarytromycyna jest silnym inhibitorem CYP3A4, a roksytromycyna hamuje ten enzym słabiej. Ibrutynib, akalabrutynib i zanubrutynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, dlatego zahamowanie tego enzymu w wątrobie i ścianie jelita zwiększa ich stężenie we krwi. Klarytromycyna hamuje CYP3A4 w sposób zależny od mechanizmu, więc efekt narasta w ciągu kilku dni i utrzymuje się jeszcze kilka dni po jej odstawieniu. Interakcja dotyczy wszystkich trzech inhibitorów kinazy Brutona, natomiast wśród makrolidów nie dotyczy azytromycyny i spiramycyny.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z nosa i dziąseł, krew w moczu lub stolcu)
• morfologia krwi z rozmazem
• rytm serca i EKG w kierunku migotania przedsionków
• ciśnienie tętnicze
• objawy zakażeń
• biegunka i bóle głowy

Skutek kliniczny

Główny skutek to spadek stężenia inhibitora kinazy Brutona i ryzyko utraty kontroli przewlekłej białaczki limfocytowej lub chłoniaka. Drugim skutkiem jest większa skłonność do krwawień, od siniaków po krwawienia z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowe. Po odstawieniu inhibitora BRAF działanie indukcyjne wygasa stopniowo, więc stężenie inhibitora BTK rośnie z opóźnieniem.

Mechanizm

Dabrafenib, enkorafenib i prawdopodobnie toworafenib pobudzają CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Ibrutynib, akalabrutynib (razem z czynnym metabolitem) i zanubrutynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc ich stężenie we krwi spada. Najbardziej wrażliwy jest ibrutynib, który ma duży efekt pierwszego przejścia. Dodatkowo inhibitory BTK upośledzają czynność płytek krwi, a dabrafenib i enkorafenib (zwłaszcza w skojarzeniu z inhibitorem MEK) same zwiększają ryzyko krwawień, co daje sumowanie działania. Obie grupy wiążą się też z ryzykiem nowych nowotworów skóry. Mechanizm indukcyjny dotyczy całej grupy a poza wemurafenibem, który pobudza CYP3A4 słabo, i całej grupy b.

Monitorować

• odpowiedź hematologiczna – morfologia z rozmazem, liczba limfocytów, wielkość węzłów chłonnych i śledziony
• objawy krwawienia, morfologia z płytkami krwi
• EKG i rytm serca (szczególnie przy ibrutynibie i wemurafenibie)
• elektrolity – potas i magnez
• badanie skóry pod kątem nowych zmian nowotworowych
• po odstawieniu inhibitora BRAF – działania niepożądane inhibitora BTK wynikające ze wzrostu jego stężenia

Skutek kliniczny

Większe stężenie inhibitora kinazy Brutona nasila jego działania niepożądane zależne od dawki. Należą do nich krwawienia i siniaki, migotanie przedsionków i inne zaburzenia rytmu, biegunka, cytopenie z zakażeniami, bóle mięśni i stawów oraz nadciśnienie tętnicze. Diltiazem sam zwalnia rytm serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe, co u pacjenta z zaburzeniami rytmu wywołanymi inhibitorem kinazy Brutona może dodatkowo sprzyjać bradykardii.

Mechanizm

Diltiazem umiarkowanie hamuje CYP3A4, a w mniejszym stopniu także glikoproteinę P. Wszystkie inhibitory kinazy Brutona są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc diltiazem zmniejsza ich metabolizm w jelicie i w wątrobie. W efekcie rośnie ich stężenie we krwi oraz stężenie aktywnych metabolitów. Hamowanie narasta w ciągu kilku dni regularnego przyjmowania diltiazemu i ustępuje stopniowo po jego odstawieniu. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup, różni się jedynie skala koniecznej korekty dawki poszczególnych inhibitorów kinazy Brutona.

Monitorować

• objawy krwawienia i siniaki
• morfologia krwi z płytkami krwi
• częstość i miarowość rytmu serca, EKG przy kołataniu serca
• ciśnienie tętnicze
• biegunka i odwodnienie
• objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Pogłębiona i przedłużona mielosupresja oraz limfopenia. Rośnie ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych, w tym zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, reaktywacji CMV, HBV i VZV oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Przy małopłytkowości po analogu puryn rośnie ryzyko krwawień, bo inhibitor kinazy Brutona dodatkowo zaburza czynność płytek.

Mechanizm

Analogi puryn uszkadzają szpik i limfocyty. Powodują neutropenię, małopłytkowość i długotrwałą limfopenię, zwłaszcza spadek limfocytów CD4. Inhibitory kinazy Brutona hamują sygnalizację receptora limfocytów B, osłabiają odporność humoralną i wrodzoną oraz zaburzają czynność płytek krwi. Mogą też same powodować cytopenie. Efekty obu grup sumują się, dlatego ryzyko ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych, oraz krwawień rośnie. Jest to interakcja farmakodynamiczna wspólna dla wszystkich leków obu grup. Nie wynika z hamowania enzymów ani transporterów.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba neutrofili i płytek krwi
• liczba limfocytów i subpopulacja CD4
• objawy zakażeń, w tym gorączka, kaszel, duszność i opryszczka
• markery HBV oraz w razie wskazań DNA HBV i CMV
• objawy krwawienia i siniaki
• nowe objawy neurologiczne (podejrzenie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii)
• czynność nerek przy analogach puryn wydalanych przez nerki

Skutek kliniczny

Odpowiedź na szczepienie może być słaba lub żadna. U osoby z obniżoną odpornością wirus szczepionkowy może namnażać się dłużej i wywołać przewlekłą lub ciężką biegunkę z odwodnieniem. Ryzyko jest w praktyce głównie teoretyczne, bo szczepionkę podaje się wyłącznie niemowlętom, a inhibitory kinazy Brutona stosuje się u dorosłych. Realnym problemem jest wydalanie wirusa szczepionkowego z kałem przez zaszczepione niemowlę i przeniesienie go na domownika leczonego inhibitorem kinazy Brutona.

Mechanizm

Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, atenuowane wirusy, które namnażają się w przewodzie pokarmowym. Ibrutynib, akalabrutynib i zanubrutynib hamują kinazę Brutona, czyli enzym niezbędny do dojrzewania i aktywacji limfocytów B. Upośledzają więc wytwarzanie przeciwciał, a choroba podstawowa, najczęściej przewlekła białaczka limfocytowa lub inny chłoniak B-komórkowy, dodatkowo osłabia odporność. Efekt dotyczy wszystkich leków z obu grup jednakowo, bo wynika z działania farmakodynamicznego całej klasy, a nie z właściwości pojedynczej substancji.

Monitorować

• biegunka, wymioty lub gorączka u chorego leczonego inhibitorem kinazy Brutona po kontakcie z niedawno zaszczepionym niemowlęciem
• objawy odwodnienia
• przebieg biegunki trwającej dłużej niż kilka dni

Skutek kliniczny

Przy jednoczesnym stosowaniu ekspozycja na inhibitor kinazy Brutona może spaść tak bardzo, że lek przestaje skutecznie hamować chorobę nowotworową (przewlekłą białaczkę limfocytową, chłoniaka z komórek płaszcza, makroglobulinemię Waldenströma). Grozi to brakiem odpowiedzi lub progresją choroby. Zwiększenie dawki inhibitora BTK nie zawsze pozwala wyrównać tak silną indukcję. Po odstawieniu fenytoiny indukcja ustępuje stopniowo i stężenie inhibitora BTK rośnie z powrotem.

Mechanizm

Fenytoina silnie indukuje CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Wszystkie dostępne inhibitory kinazy Brutona (ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib) są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc indukcja przyspiesza ich eliminację i znacznie zmniejsza ich stężenie w osoczu. Dotyczy to też czynnego metabolitu akalabrutynibu. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo fenytoina jest jedyną pochodną hydantoiny na liście, a każdy inhibitor BTK zależy od tego samego szlaku. Inhibitory BTK nie wpływają istotnie na stężenie fenytoiny.

Monitorować

• skuteczność leczenia hematologicznego – morfologia z liczbą limfocytów, wielkość węzłów chłonnych i śledziony
• kontrola napadów padaczkowych w trakcie zamiany leku przeciwpadaczkowego
• stężenie fenytoiny przy jej zmniejszaniu lub odstawianiu
• działania niepożądane inhibitora BTK (krwawienia, zaburzenia rytmu serca, infekcje) w ciągu kilku tygodni po odstawieniu fenytoiny

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest zwiększone ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca, zakażeń grzybiczych, zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Przy włączaniu modulatora S1P u pacjenta leczonego inhibitorem kinazy Brutona możliwa jest nasilona bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy lub zaostrzenie istniejących zaburzeń rytmu, a w dłuższym okresie trudniejsza kontrola ciśnienia tętniczego. Połączenie nie było badane klinicznie, a czynna choroba nowotworowa, z powodu której zwykle stosuje się inhibitory kinazy Brutona, sama w sobie przemawia przeciw włączaniu modulatora S1P.

Mechanizm

Modulatory receptora S1P zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i obniżają ich liczbę we krwi, a inhibitory kinazy Brutona hamują przekazywanie sygnału w limfocytach B i w innych komórkach odporności wrodzonej. Oba efekty sumują się i dają głębsze osłabienie odporności niż każdy lek osobno. Dochodzi do tego sumowanie działań na układ krążenia. Modulatory S1P na początku leczenia zwalniają rytm serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe oraz mogą podnosić ciśnienie tętnicze, a inhibitory kinazy Brutona sprzyjają migotaniu przedsionków, innym zaburzeniom rytmu i nadciśnieniu. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana, choć siponimod i etrasymod są częściowo metabolizowane przez CYP3A4, a zanubrutynib słabo go indukuje.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów
• objawy zakażeń, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• EKG i tętno przy włączaniu modulatora S1P
• ciśnienie tętnicze
• aktywność aminotransferaz

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie inhibitora kinazy Brutona nasila jego działania niepożądane: krwawienia i siniaki, cytopenie, zakażenia, migotanie przedsionków i inne zaburzenia rytmu, nadciśnienie tętnicze oraz biegunkę. Ryzyko jest największe przy tukatynibie, umiarkowane przy lapatynibie. Dodatkowo przy lapatynibie rośnie ryzyko zaburzeń rytmu serca i niewydolności lewej komory, a przy tukatynibie i lapatynibie – uszkodzenia wątroby. Połączenia nie badano bezpośrednio, a skutek wynika z dobrze udokumentowanego wpływu silnych inhibitorów CYP3A4 na inhibitory kinazy Brutona.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory kinazy Brutona (ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib) są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i ich ekspozycja silnie rośnie po zahamowaniu tego enzymu. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P, więc wyraźnie zwiększa stężenie inhibitorów kinazy Brutona. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabiej, w sposób zależny od czasu, a także hamuje glikoproteinę P i BCRP, przez co zwiększa ich stężenie w mniejszym stopniu. Niezależnie od farmakokinetyki obie grupy sumują część działań niepożądanych: biegunkę, hepatotoksyczność oraz działanie na serce (lapatynib wydłuża odstęp QT i może obniżać frakcję wyrzutową, inhibitory kinazy Brutona sprzyjają migotaniu przedsionków i innym zaburzeniom rytmu). Interakcja farmakokinetyczna nie jest wspólna dla całej grupy A – dotyczy tukatynibu i w mniejszym stopniu lapatynibu, nie dotyczy neratynibu. Po stronie grupy B wszystkie trzy leki są podatne w podobny sposób.

Monitorować

• objawy krwawienia i siniaki
• morfologia krwi z płytkami
• EKG – rytm serca i odstęp QT, szczególnie przy lapatynibie
• ciśnienie tętnicze
• frakcja wyrzutowa lewej komory przy lapatynibie
• próby wątrobowe (ALT, AST, bilirubina)
• biegunka, nawodnienie i elektrolity
• objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy MEK i inhibitora kinazy Brutona rośnie ryzyko poważnych krwawień, w tym z przewodu pokarmowego, śródczaszkowych i pooperacyjnych. Możliwe jest też nasilenie działań niepożądanych ze strony serca, takich jak spadek frakcji wyrzutowej, niewydolność serca, zaburzenia rytmu i nadciśnienie tętnicze. Ryzyko dodatkowo rośnie u osób przyjmujących leki przeciwkrzepliwe lub przeciwpłytkowe, z małopłytkowością albo z chorobą serca.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla całej klasy. Inhibitory kinazy Brutona zaburzają przekazywanie sygnału w płytkach krwi zależne od receptora kolagenowego i czynnika von Willebranda, przez co osłabiają ich agregację. Inhibitory kinazy MEK same zwiększają ryzyko krwawień, w tym krwotoków z przewodu pokarmowego i krwawień śródczaszkowych. Selumetynib w postaci kapsułek zawiera dodatkowo witaminę E, która nasila skłonność do krwawień. Obie grupy działają też niekorzystnie na serce. Inhibitory kinazy MEK mogą obniżać frakcję wyrzutową lewej komory, a inhibitory kinazy Brutona, zwłaszcza ibrutynib, sprzyjają migotaniu przedsionków, niewydolności serca i nadciśnieniu tętniczemu. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest typowa dla klasy, ponieważ inhibitory kinazy Brutona nie hamują silnie enzymów metabolizujących inhibitory kinazy MEK. Słabe działanie indukujące zanubrutynibu może jedynie nieznacznie obniżać stężenie kobimetynibu i selumetynibu.

Monitorować

• objawy krwawienia, w tym smoliste stolce, krwiomocz, rozległe siniaki, krwawienia z nosa i dziąseł
• morfologia krwi z liczbą płytek
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• rytm serca i EKG, zwłaszcza w kierunku migotania przedsionków
• ciśnienie tętnicze
• objawy niewydolności serca, takie jak duszność, obrzęki i szybki przyrost masy ciała
• objawy neurologiczne mogące wskazywać na krwawienie śródczaszkowe

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko krwawień, w tym poważnych, takich jak krwiak podtwardówkowy, krwawienie z przewodu pokarmowego czy krwiomocz. Ciężkie krwawienia wewnątrzczaszkowe u pacjentów przyjmujących warfarynę z ibrutynibem doprowadziły do wykluczania chorych wymagających antagonistów witaminy K z badań klinicznych kolejnych inhibitorów kinazy Brutona. Ryzyko rośnie u osób starszych, z małopłytkowością, po urazach i zabiegach oraz przy dodatkowym stosowaniu leków przeciwpłytkowych lub NLPZ. Ibrutynib wiąże się z większą częstością krwawień niż akalabrutynib i zanubrutynib, ale żaden lek tej grupy nie jest od ryzyka wolny.

Mechanizm

Inhibitory kinazy Brutona hamują przekazywanie sygnału z receptorów płytkowych dla kolagenu (glikoproteina VI) i czynnika von Willebranda (glikoproteina Ib). Osłabiają przez to adhezję i agregację płytek, a w części przypadków nasilają małopłytkowość związaną z chorobą podstawową. Antagoniści witaminy K hamują syntezę czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (II, VII, IX, X). Oba efekty sumują się i zaburzają jednocześnie hemostazę pierwotną i wtórną. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup. Nie wynika ze zmiany stężeń leków, dlatego INR może pozostawać w zakresie terapeutycznym mimo zwiększonego ryzyka krwawienia. Brak danych dla par z acenokumarolem wynika z braku badań, a nie z odmiennej farmakologii, bo acenokumarol działa tak samo jak warfaryna.

Monitorować

• INR częściej niż zwykle, szczególnie po włączeniu inhibitora kinazy Brutona
• morfologia krwi z liczbą płytek i stężeniem hemoglobiny
• objawy krwawienia, w tym objawy neurologiczne sugerujące krwawienie wewnątrzczaszkowe
• jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, NLPZ i innych leków wpływających na hemostazę
• planowane zabiegi inwazyjne i urazy

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie grozi utratą skuteczności inhibitora kinazy Brutona. Może to prowadzić do braku odpowiedzi lub progresji przewlekłej białaczki limfocytowej, chłoniaka z komórek płaszcza, makroglobulinemii Waldenströma lub innego leczonego nowotworu. Efekt indukcyjny narasta stopniowo przez kilka dni do dwóch tygodni i utrzymuje się jeszcze przez około dwa tygodnie po odstawieniu ryfampicyny.

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 w wątrobie i ścianie jelita. Wszystkie inhibitory kinazy Brutona dostępne w Polsce (ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib) są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i mają wyraźny efekt pierwszego przejścia. Indukcja przyspiesza ich metabolizm i silnie obniża stężenie leku we krwi, a w przypadku akalabrutynibu także jego aktywnego metabolitu. Interakcja jest wspólna dla całej klasy i wynika z tego samego szlaku eliminacji wszystkich leków grupy B.

Monitorować

• kontrola odpowiedzi choroby nowotworowej (morfologia z rozmazem, liczba limfocytów, wielkość węzłów chłonnych i śledziony)
• objawy progresji choroby (gorączka, poty nocne, utrata masy ciała, powiększanie węzłów chłonnych)
• po odstawieniu ryfampicyny powrót pełnego działania inhibitora kinazy Brutona, w tym ryzyko krwawień, migotania przedsionków i zakażeń
• przegląd całej listy leków pod kątem innych induktorów i inhibitorów CYP3A4

Skutek kliniczny

Obniżone stężenie inhibitora kinazy Brutona może osłabić kontrolę nowotworu (przewlekłej białaczki limfocytowej, chłoniaka z komórek płaszcza, makroglobulinemii Waldenströma) i sprzyjać progresji choroby. Po odstawieniu induktora stężenie inhibitora kinazy Brutona wraca do wyższych wartości. Może to zwiększyć ryzyko działań niepożądanych, takich jak krwawienia, migotanie przedsionków i cytopenie. Wpływ na stężenia leków przeciwretrowirusowych jest nieistotny klinicznie.

Mechanizm

Efawirenz, newirapina i etrawiryna indukują CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Ibrutynib, akalabrutynib i zanubrutynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a ibrutynib i zanubrutynib mają przy tym wyraźny efekt pierwszego przejścia. Indukcja przyspiesza ich metabolizm i obniża stężenie w osoczu. Efekt narasta stopniowo i utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po odstawieniu induktora. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich trzech inhibitorów kinazy Brutona, natomiast w grupie nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy dotyczy tylko leków o działaniu indukującym.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie hematologiczne (morfologia z rozmazem, liczba limfocytów)
• objawy progresji choroby (wielkość węzłów chłonnych i śledziony, objawy ogólne)
• po odstawieniu induktora: objawy krwawienia, rytm serca (migotanie przedsionków), morfologia
• wiremia HIV i liczba limfocytów CD4 przy zmianie schematu przeciwretrowirusowego

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień – od siniaków, wybroczyn i krwawień z nosa lub dziąseł po rzadkie, ale poważne krwawienia z przewodu pokarmowego lub wewnątrzczaszkowe. Ryzyko rośnie u pacjentów z małopłytkowością, przyjmujących leki przeciwkrzepliwe lub przeciwpłytkowe oraz w okresie okołozabiegowym.

Mechanizm

Inhibitory kinazy Brutona upośledzają przekazywanie sygnału z receptorów płytkowych dla kolagenu i czynnika von Willebranda, przez co osłabiają agregację płytek i same zwiększają ryzyko krwawień. Witamina E w dużych dawkach hamuje agregację płytek i może nasilać działanie przeciwzakrzepowe przez antagonizm wobec witaminy K. Oba efekty sumują się. Tokofersolan jest rozpuszczalną w wodzie postacią witaminy E i po wchłonięciu dostarcza tokoferol, więc dotyczy go ten sam mechanizm. Interakcja jest wspólna dla wszystkich trzech inhibitorów kinazy Brutona, ponieważ zaburzenie czynności płytek jest efektem klasy, choć ryzyko krwawień może być nieco mniejsze przy lekach bardziej wybiórczych. Pozostałe witaminy z grupy A nie biorą udziału w tej interakcji.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, wybroczyny, krwawienia z nosa i dziąseł, smoliste stolce, krwiomocz)
• morfologia krwi z liczbą płytek
• parametry krzepnięcia u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwkrzepliwe
• stężenie witaminy E przy długotrwałym leczeniu tokofersolanem

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na inhibitor kinazy Brutona zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych – krwawień, cytopenii, zakażeń, biegunki, nadciśnienia tętniczego i zaburzeń rytmu serca. Jednocześnie może nasilić się bradykardia i pojawić się blok przedsionkowo-komorowy. Ryzyko jest największe przy dronedaronie, a wśród inhibitorów kinazy Brutona przy ibrutynibie.

Mechanizm

Amiodaron i dronedaron hamują izoenzym CYP3A4 i glikoproteinę P, a wszystkie inhibitory kinazy Brutona (ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib) są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Zahamowanie tego szlaku zwiększa stężenie inhibitora kinazy Brutona we krwi. Dronedaron jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Amiodaron i jego aktywny metabolit hamują CYP3A4 słabiej, ale działają długo, bo kumulują się w tkankach. Mechanizm jest wspólny dla obu leków przeciwarytmicznych i wszystkich trzech inhibitorów kinazy Brutona, różni się tylko jego siła. Dochodzi do tego składowa farmakodynamiczna. Inhibitory kinazy Brutona, najsilniej ibrutynib, mogą wywoływać migotanie przedsionków, komorowe zaburzenia rytmu i bradyarytmie, a amiodaron i dronedaron zwalniają rytm zatokowy i przewodzenie przedsionkowo-komorowe.

Monitorować

• EKG – częstość rytmu, przewodzenie przedsionkowo-komorowe, nowe zaburzenia rytmu
• objawy krwawienia, zwłaszcza przy jednoczesnym leczeniu przeciwkrzepliwym lub przeciwpłytkowym
• morfologia krwi z płytkami krwi i neutrofilami
• ciśnienie tętnicze
• objawy zakażeń i biegunka

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko krwawień, od drobnych krwawień śluzówkowych i siniaków po poważne krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrzczaszkowe. Ryzyko jest największe w okresie okołozabiegowym, u osób starszych, przy niewydolności nerek, małopłytkowości oraz przy dodatkowym stosowaniu leków przeciwpłytkowych lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, a różnice między nimi dotyczą nasilenia, a nie samego kierunku działania.

Mechanizm

Bezpośrednie inhibitory trombiny hamują trombinę i krzepnięcie osocza. Inhibitory kinazy Brutona upośledzają czynność płytek krwi, głównie przez zaburzenie aktywacji płytek zależnej od kolagenu i czynnika von Willebranda. Te dwa różne mechanizmy sumują się, przez co rośnie ryzyko krwawienia. Działanie przeciwpłytkowe jest wspólne dla całej klasy inhibitorów kinazy Brutona, ale najsilniej wyrażone przy ibrutynibie. Przy dabigatranie przyjmowanym doustnie z ibrutynibem możliwy jest dodatkowy składnik farmakokinetyczny – ibrutynib hamuje jelitową glikoproteinę P, której substratem jest dabigatran, co może zwiększać jego wchłanianie. Biwalirudyna jest podawana dożylnie i rozkładana proteolitycznie oraz wydalana przez nerki, więc w jej przypadku interakcja ma charakter wyłącznie farmakodynamiczny.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z dziąseł i nosa, smoliste stolce, krwiomocz)
• morfologia krwi z liczbą płytek i stężeniem hemoglobiny
• czynność nerek (eGFR) przy leczeniu dabigatranem
• ciśnienie tętnicze
• objawy neurologiczne sugerujące krwawienie wewnątrzczaszkowe

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, w tym krwawień z miejsca operacji lub wkłucia, krwiaków, krwawień z przewodu pokarmowego i rzadko krwawień wewnątrzczaszkowych. Ryzyko jest największe w okresie okołozabiegowym, przy małopłytkowości oraz przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwkrzepliwych lub przeciwpłytkowych.

Mechanizm

Dekstran opłaszcza płytki krwi i śródbłonek, zmniejsza agregację płytek, obniża aktywność czynnika VIII i czynnika von Willebranda oraz ułatwia rozpad skrzepu. Inhibitory kinazy Brutona hamują przekazywanie sygnału z receptorów płytkowych dla kolagenu i czynnika von Willebranda, przez co upośledzają adhezję i agregację płytek. Oba działania sumują się i zwiększają ryzyko krwawienia. Interakcja jest wspólna dla wszystkich inhibitorów kinazy Brutona (ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib), natomiast w grupie substytutów osocza dotyczy wyłącznie dekstranu podawanego dożylnie, a nie albuminy.

Monitorować

• objawy krwawienia (miejsce wkłucia, rana pooperacyjna, przewód pokarmowy, układ moczowy)
• morfologia krwi z liczbą płytek i stężeniem hemoglobiny
• parametry krzepnięcia (APTT, fibrynogen) przy dłuższym podawaniu dekstranu
• objawy neurologiczne sugerujące krwawienie wewnątrzczaszkowe

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko krwawień, od drobnych wybroczyn i krwawień z nosa po ciężkie krwawienia z przewodu pokarmowego, płuc lub ośrodkowego układu nerwowego. Może też nasilać nadciśnienie tętnicze i utrudniać gojenie ran po zabiegach. Ryzyko dotyczy wszystkich leków obu grup. Przy ibrutynibie częściej występuje także migotanie przedsionków i nadciśnienie, co dodatkowo komplikuje leczenie, jeśli pacjent wymaga leków przeciwkrzepliwych.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Inhibitory kinazy Brutona hamują sygnalizację w płytkach krwi zależną od receptorów kolagenu i czynnika von Willebranda, przez co upośledzają agregację i adhezję płytek. Przeciwciała anty-VEGF, czyli bewacyzumab wiążący VEGF i ramucyrumab blokujący receptor VEGFR-2, hamują angiogenezę i naprawę śródbłonka. Utrudnia to gojenie uszkodzonych naczyń i sprzyja krwawieniom, zwłaszcza z naczyń guza i przewodu pokarmowego. Oba mechanizmy sumują się w zakresie ryzyka krwawień, a dodatkowo obie grupy mogą podnosić ciśnienie tętnicze. Nie ma interakcji farmakokinetycznej, ponieważ przeciwciała monoklonalne nie wpływają na metabolizm inhibitorów kinazy Brutona ani odwrotnie.

Monitorować

• objawy krwawienia (wybroczyny, krwawienia z nosa i dziąseł, smoliste stolce, krwiomocz, krwioplucie)
• morfologia krwi z liczbą płytek i stężeniem hemoglobiny
• ciśnienie tętnicze
• białkomocz
• rytm serca i EKG (szczególnie przy ibrutynibie)
• gojenie ran po zabiegach
• objawy neurologiczne sugerujące krwawienie śródczaszkowe

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora kinazy Brutona zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych – krwawień, migotania przedsionków i innych zaburzeń rytmu, nadciśnienia, biegunki oraz ciężkich zakażeń. Sumowanie się mielosupresji obu leków nasila neutropenię i małopłytkowość, co dodatkowo podnosi ryzyko zakażeń i krwawień. Przy rybocyklibie dochodzi ryzyko zaburzeń rytmu serca związanych z wydłużeniem odstępu QT.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory kinazy Brutona (ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib) są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i ich ekspozycja silnie rośnie przy hamowaniu tego enzymu. Najbardziej wrażliwy jest ibrutynib, który podlega intensywnemu efektowi pierwszego przejścia. Rybocyklib jest zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4 o sile umiarkowanej do silnej, rosnącej wraz z dawką, dlatego wyraźnie zwiększa stężenie inhibitorów kinazy Brutona. Palbocyklib hamuje CYP3A4 słabo, a abemacyklib nie hamuje go w istotnym stopniu. Niezależnie od farmakokinetyki obie grupy wywołują cytopenie, zwłaszcza neutropenię, więc ich działanie mielosupresyjne się sumuje.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili i płytek krwi
• objawy krwawienia i siniaczenia
• objawy zakażenia, w tym gorączka
• rytm serca i EKG (migotanie przedsionków, odstęp QT przy rybocyklibie)
• ciśnienie tętnicze
• biegunka i stan nawodnienia