Skutek kliniczny

Możliwe wydłużenie odstępu QT z ryzykiem torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii lub chorobie serca. Nasilone niedociśnienie ortostatyczne z zawrotami głowy, omdleniami i upadkami, szczególnie na początku leczenia i u osób starszych.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór się sumuje. Amisulpryd zwiększa ryzyko torsade de pointes w zależności od dawki, a alfuzosyna należy do leków o możliwym, choć niewielkim wpływie na odstęp QT. Dodatkowo oba leki obniżają ciśnienie tętnicze – alfuzosyna przez blokadę receptorów α1, a amisulpryd jako lek przeciwpsychotyczny. Amisulprydu nie łączy się z lekami, które mogą wydłużyć odstęp QT^[1]. Przy łączeniu amisulprydu z lekami obniżającymi ciśnienie krwi trzeba zachować ostrożność^[1].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• częstość akcji serca
• zawroty głowy, omdlenia, kołatania serca

Bezpieczniejsze alternatywy

tamsulosynasylodosynaarypiprazol

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór i torsade de pointes^[1]. Dodatkowo alfuzosyna może wywołać niedociśnienie ortostatyczne z omdleniem, a omdlenie u chorego przyjmującego cyzapryd wymaga różnicowania z arytmią.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT. Ich działania na repolaryzację komór sumują się. Cyzapryd jest przeciwwskazany z lekami, które wydłużają odstęp QT lub mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes^[1]. Alfuzosyna należy do leków o możliwym, zwykle niewielkim działaniu wydłużającym QT, które nasila się przy dużych stężeniach. Oba leki są metabolizowane przez CYP3A4, ale żaden z nich nie hamuje tego enzymu w istotnym stopniu, więc interakcja farmakokinetyczna między nimi nie jest oczekiwana.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość rytmu serca
• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• kołatania serca, zawroty głowy, omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

tamsulosynasylodosynaitopryd

Skutek kliniczny

Większe stężenie alfa-adrenolityku nasila jego działanie rozszerzające naczynia. Może to dać hipotonię ortostatyczną, zawroty głowy, omdlenia i upadki, a także tachykardię odruchową. Alfuzosyna wydłuża odstęp QT zależnie od stężenia. To ryzyko sumuje się z działaniem sakwinawiru i rytonawiru, które same wydłużają QT. Najsilniejszy wzrost stężeń dotyczy alfuzosyny i sylodosyny. Przy tamsulosynie wzrost jest mniejszy, ale nadal może mieć znaczenie kliniczne.

Mechanizm

Inhibitory proteazy, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem, są silnymi inhibitorami CYP3A4. Dotyczy to też leków, które podaje się zawsze z rytonawirem, jak darunawir, typranawir czy sakwinawir. Alfuzosyna, sylodosyna i tamsulosyna są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4. Gdy ten szlak zostaje zahamowany, ich stężenie we krwi wyraźnie rośnie i utrzymuje się dłużej. W przypadku sylodosyny dochodzi jeszcze hamowanie glikoproteiny P. Mechanizm jest wspólny dla całej grupy inhibitorów proteazy. W grupie alfa-adrenolityków dotyczy alfuzosyny, sylodosyny i tamsulosyny, ale nie terazosyny.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej, szczególnie w pierwszych dniach połączenia
• objawy hipotonii ortostatycznej: zawroty głowy, omdlenia, upadki
• częstość akcji serca
• EKG z oceną odstępu QT przy połączeniu z sakwinawirem lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia QT

Skutek kliniczny

Żywa szczepionka przeciw półpaścowi podana w trakcie leczenia siponimodem lub w ciągu 4 tygodni po jego zakończeniu może wywołać zakażenie szczepem szczepionkowym wirusa ospy wietrznej i półpaśca. Szczepionka rekombinowana jest bezpieczna pod tym względem, ale w trakcie leczenia siponimodem i do 4 tygodni po nim może dawać słabszą ochronę. W badaniu u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie siponimodu ze szczepionką przeciw grypie zmniejszało odsetek odpowiedzi o około 15–30% w porównaniu z placebo, natomiast odpowiedź na szczepionkę PPV23 nie była zmieniona.^[2]

Mechanizm

Siponimod jako modulator receptorów sfingozyno-1-fosforanu zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejsza ich liczbę we krwi, co osłabia odpowiedź immunologiczną. W przypadku żywej szczepionki atenuowanej oznacza to ryzyko niekontrolowanego namnażania wirusa szczepionkowego i zakażenia. W przypadku szczepionki rekombinowanej, która nie zawiera żywego wirusa, ryzyko zakażenia nie występuje, ale odpowiedź na szczepienie może być słabsza.

Monitorować

• objawy zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (wysypka pęcherzykowa, gorączka, ból o charakterze nerwobólu)
• rodzaj szczepionki przeciw półpaścowi przed jej wydaniem lub podaniem (żywa czy rekombinowana)
• odstęp czasowy między szczepieniem a ostatnią dawką siponimodu

Bezpieczniejsze alternatywy

rekombinowana szczepionka przeciw półpaścowi z adiuwantem

Skutek kliniczny

U osoby z zakażeniem HIV leczonej zydowudyną siponimod może pogłębić niedobór odporności i zwiększyć ryzyko ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych, które w wywiadzie również wykluczają stosowanie siponimodu^[1]. Do tego może dochodzić sumowanie cytopenii – limfopenii po siponimodzie oraz niedokrwistości i neutropenii po zydowudynie.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i wynika głównie z choroby, w której stosuje się zydowudynę. Zespół niedoboru odporności jest przeciwwskazaniem do stosowania siponimodu^[1]. Zydowudynę stosuje się w zakażeniu HIV, a jej podawanie jest przeciwwskazane przy liczbie granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,75 × 10^9/l lub stężeniu hemoglobiny poniżej 7,5 g/100 ml, co wskazuje na jej działanie hamujące szpik^[2]. Siponimod jako modulator receptora S1P zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejsza ich liczbę we krwi, a ostrożność obowiązuje przy łączeniu go z lekami wpływającymi na układ immunologiczny ze względu na addycyjne działanie^[1]. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ zydowudyna jest metabolizowana głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym^[2], a siponimod głównie przez CYP2C9^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem – limfocyty, granulocyty obojętnochłonne, hemoglobina
• liczba limfocytów CD4 i wiremia HIV
• objawy zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym półpaśca, zakażeń grzybiczych i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Możliwe nasilenie bradykardii, zaburzeń przewodzenia i innych powikłań sercowo-naczyniowych. Leczenie onkologiczne może wymagać przerw z powodu powikłań infekcyjnych.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i ma charakter farmakodynamiczny. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i trwale obniżają ich liczbę we krwi. Inhibitory proteasomu działają mielosupresyjnie, wywołują limfopenię, trombocytopenię i neutropenię oraz osłabiają odporność komórkową, co sprzyja między innymi reaktywacji wirusa ospy wietrznej i półpaśca. Oba efekty sumują się i prowadzą do głębokiej immunosupresji. Leki obu grup wpływają też na układ krążenia. Modulatory S1P zwalniają rytm serca i mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, szczególnie na początku leczenia. Inhibitory proteasomu, zwłaszcza karfilzomib, mogą wywołać niewydolność serca, zaburzenia rytmu, nadciśnienie albo niedociśnienie. Istotnej interakcji farmakokinetycznej nie opisano. Etrasymod nie odstaje od siponimodu farmakologicznie, więc brak danych dla jego par wynika z braku opisu, a nie z odmiennego działania. Dodatkowo modulatorów S1P nie stosuje się u chorych z czynnym nowotworem złośliwym, a inhibitory proteasomu podaje się właśnie w czynnym szpiczaku plazmocytowym i chłoniakach.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów
• objawy zakażenia, zwłaszcza półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• tętno i EKG, zwłaszcza przy włączaniu modulatora S1P
• ciśnienie tętnicze i objawy niewydolności serca

Skutek kliniczny

Połączenie grozi głęboką immunosupresją z ciężkimi, także oportunistycznymi zakażeniami, takimi jak zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych czy postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia. Zakażenia te mogą zagrażać życiu. Możliwe jest także przedłużone utrzymywanie się cytopenii i wolniejsza odbudowa układu odpornościowego po chemioterapii. Możliwe jest również nasilenie toksyczności płucnej.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych. Powoduje to trwałe zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej przez cały okres leczenia i jeszcze przez pewien czas po jego odstawieniu. Karmustyna jest lekiem alkilującym, który uszkadza szpik kostny. Wywołuje opóźnioną, kumulującą się mielosupresję z leukopenią, limfopenią, neutropenią i małopłytkowością. Oba mechanizmy sumują się i pogłębiają niedobór odporności komórkowej. Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Nie zależy od metabolizmu, więc dotyczy zarówno siponimodu, jak i etrasymodu. Dodatkowo oba rodzaje leków mogą niekorzystnie wpływać na płuca. Modulatory S1P zmniejszają parametry czynności oddechowej, a karmustyna może wywołać zwłóknienie płuc. Ten wspólny efekt jest teoretyczny. Leczenie karmustyną oznacza czynny nowotwór złośliwy, a czynna choroba nowotworowa jest przeciwwskazaniem do stosowania modulatorów receptora S1P.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów przed zmianą leczenia i w jej trakcie
• objawy zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych i półpaśca
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• czynność płuc – duszność, kaszel, spirometria lub DLCO
• parametry wątrobowe

Skutek kliniczny

Podanie szczepionki w trakcie leczenia lub krótko po jego zakończeniu grozi niekontrolowanym namnażaniem wirusa szczepionkowego i ciężkimi powikłaniami, w tym chorobą trzewną lub neurologiczną związaną ze szczepieniem, które mogą zagrażać życiu. Jednocześnie odpowiedź immunologiczna może być niewystarczająca, przez co pacjent nie uzyska pewnej ochrony przed żółtą febrą.

Mechanizm

Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywy, osłabiony wirus, który musi się namnożyć w organizmie, a jego kontrola wymaga sprawnej odpowiedzi limfocytów T i B. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i wyraźnie zmniejszają ich liczbę we krwi. Taka immunosupresja osłabia kontrolę nad wirusem szczepionkowym i zmniejsza wytwarzanie przeciwciał ochronnych. Mechanizm wynika z działania całej klasy, dlatego interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• historia szczepień przed rozpoczęciem leczenia
• bezwzględna liczba limfocytów przed szczepieniem po odstawieniu leku
• objawy gorączkowe, żółtaczka i objawy neurologiczne w ciągu kilku tygodni po przypadkowym szczepieniu