Skutek kliniczny

Jednoczesne lub zbyt bliskie w czasie przyjęcie dihydroergotaminy i tryptanu grozi nasilonym, przedłużonym skurczem naczyń. Może to wywołać niedokrwienie mięśnia sercowego z dławicą lub zawałem, wzrost ciśnienia tętniczego, niedokrwienie kończyn, jelit lub mózgu. Ryzyko jest największe u osób z chorobą wieńcową, nadciśnieniem, chorobą naczyń obwodowych lub licznymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.

Mechanizm

Dihydroergotamina i tryptany pobudzają receptory serotoninowe 5-HT1B w ścianie naczyń, a dihydroergotamina działa dodatkowo na receptory alfa-adrenergiczne. Oba leki obkurczają tętnice, w tym wieńcowe i obwodowe, a ich działanie naczynioskurczowe sumuje się. Interakcja ma charakter wyłącznie farmakodynamiczny i nie zależy od metabolizmu, dlatego dotyczy wszystkich tryptanów niezależnie od ich szlaku przemian. Nie obejmuje lasmidytanu, który nie działa na receptory naczyniowe 5-HT1B.

Monitorować

• ból, ucisk lub pieczenie w klatce piersiowej, duszność
• ciśnienie tętnicze
• objawy niedokrwienia kończyn – zimne, blade lub sine palce, drętwienie, ból przy chodzeniu
• silny ból brzucha
• nowe objawy neurologiczne – zaburzenia mowy, widzenia, niedowład
• czas, jaki upłynął od ostatniej dawki leku z drugiej grupy

Skutek kliniczny

Połączenie grozi nadmiernym skurczem naczyń obwodowych z niedokrwieniem kończyn, objawami zatrucia sporyszem, a w skrajnych przypadkach martwicą palców lub kończyn. Może wystąpić gwałtowny wzrost ciśnienia tętniczego, niedokrwienie mięśnia sercowego, jelit lub nerek. Ryzyko jest największe przy podawaniu amin presyjnych we wlewie dożylnym, u chorych we wstrząsie i z chorobami naczyń.

Mechanizm

Dihydroergotamina obkurcza naczynia przez pobudzanie receptorów serotoninowych 5-HT1B oraz częściowe pobudzanie receptorów alfa-adrenergicznych w ścianie naczyń, a jej działanie naczynioskurczowe utrzymuje się długo po odstawieniu leku. Sympatykomimetyki działające na receptory alfa-1 (noradrenalina, adrenalina, fenylefryna, midodryna, efedryna, etylefryna, dopamina w dużych dawkach) obkurczają naczynia tym samym szlakiem końcowym. Oba działania sumują się, a dihydroergotamina dodatkowo nasila odpowiedź naczyń na aminy presyjne. Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla całej klasy poza dobutaminą.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• ukrwienie, ocieplenie i zabarwienie palców rąk i stóp
• tętno na tętnicach obwodowych
• ból w klatce piersiowej i zmiany w EKG wskazujące na niedokrwienie
• ból brzucha jako objaw niedokrwienia jelit
• diureza

Skutek kliniczny

Grozi ostre zatrucie sporyszem (ergotyzm). Objawia się silnym skurczem naczyń obwodowych z niedokrwieniem kończyn, a także niedokrwieniem mózgu, jelit lub mięśnia sercowego. Opisano martwicę palców i kończyn, zakończoną amputacją, oraz zgony. Mogą wystąpić także nudności, wymioty i bóle mięśni.

Mechanizm

Inhibitory proteazy silnie hamują izoenzym CYP3A4, który odpowiada za metabolizm alkaloidów sporyszu. W efekcie stężenie dihydroergotaminy we krwi gwałtownie rośnie. Najsilniejszym inhibitorem jest rytonawir, ale w praktyce prawie wszystkie inhibitory proteazy podaje się razem z małą dawką rytonawiru lub kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego. Dlatego hamowanie CYP3A4 jest silne w każdym schemacie z inhibitorem proteazy. Interakcja dotyczy wszystkich leków obu grup. Brak danych dla typranawiru nie oznacza braku interakcji, bo typranawir stosuje się wyłącznie z rytonawirem.

Monitorować

• objawy niedokrwienia kończyn – ziębnięcie, bladość lub sinienie palców, drętwienie, ból
• ból w klatce piersiowej
• silny ból brzucha
• objawy neurologiczne – zaburzenia mowy, widzenia, niedowład
• nudności i wymioty

Skutek kliniczny

Zwiększone stężenie dihydroergotaminy może wywołać zatrucie sporyszem (ergotyzm) z silnym skurczem naczyń. Grozi to niedokrwieniem kończyn z martwicą palców, niedokrwieniem mięśnia sercowego, jelit i mózgu. Powikłania te mogą zagrażać życiu.

Mechanizm

Dihydroergotamina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i ma wąski indeks terapeutyczny. Wszystkie triazole hamują CYP3A4, przez co zmniejszają jej metabolizm i zwiększają stężenie we krwi. Kierunek interakcji jest wspólny dla całej klasy, ale jej siła zależy od triazolu. Itrakonazol, worykonazol i pozakonazol to silne inhibitory CYP3A4, a flukonazol i izawukonazol hamują ten enzym słabiej.

Monitorować

• objawy niedokrwienia kończyn – zimne, blade lub sine palce, drętwienie, mrowienie, ból mięśni nóg przy chodzeniu
• ból lub ucisk w klatce piersiowej
• silny ból brzucha
• objawy neurologiczne – zaburzenia widzenia, mowy, niedowład, splątanie
• ciśnienie tętnicze
• nudności i wymioty

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to zatrucie sporyszem, czyli ergotyzm. Jest to silny skurcz naczyń, który może prowadzić do niedokrwienia kończyn z bólem, bladością, zimnem i martwicą palców. Może też dojść do niedokrwienia mięśnia sercowego, mózgu lub jelit. Takie powikłania mogą zagrażać życiu albo prowadzić do utraty kończyny. Przy idelalizybie ryzyko jest największe, ponieważ silnie hamuje on CYP3A4. Przy duwelisybie ryzyko jest mniejsze, ale nadal istotne klinicznie.

Mechanizm

Idelalizyb, a dokładnie jego główny metabolit, silnie hamuje CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Duwelisyb hamuje ten enzym słabiej, w stopniu umiarkowanym. Dihydroergotamina jest rozkładana głównie przez CYP3A4, więc zahamowanie tego enzymu zmniejsza jej eliminację i podnosi stężenie we krwi. Wtedy nasila się jej działanie obkurczające naczynia. Interakcja dotyczy inhibitorów PI3K, które hamują CYP3A4, czyli idelalizybu i duwelisybu, ale nie alpelisybu. W grupie alkaloidów sporyszu jest tylko jeden lek, więc po tej stronie wyjątków nie ma.

Monitorować

• objawy niedokrwienia kończyn: ból, drętwienie, bladość, zasinienie lub chłód palców
• ból w klatce piersiowej i objawy niedokrwienia mięśnia sercowego
• ciśnienie tętnicze
• objawy neurologiczne wskazujące na niedokrwienie mózgu
• silny ból brzucha jako możliwy objaw niedokrwienia jelit
• nudności i wymioty jako wczesne objawy przedawkowania alkaloidu sporyszu

Skutek kliniczny

Połączenie grozi ostrym zatruciem sporyszem, czyli uogólnionym, silnym skurczem naczyń. Może dojść do niedokrwienia i martwicy palców oraz kończyn, niedokrwienia mięśnia sercowego, jelit i nerek, a także udaru mózgu. Opisano przypadki zakończone amputacją i zgonem. Interakcja jest wspólna dla dihydroergotaminy i makrolidów hamujących CYP3A4 (klarytromycyna, roksytromycyna), natomiast przy azytromycynie i spiramycynie ryzyko jest niewielkie.

Mechanizm

Dihydroergotamina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i ma małą biodostępność wynikającą z silnego efektu pierwszego przejścia. Makrolidy 14-członowe, zwłaszcza klarytromycyna, są mechanizmowo zależnymi inhibitorami CYP3A4, które tworzą z enzymem trwałe kompleksy i blokują jego aktywność do czasu syntezy nowego enzymu. W efekcie stężenie dihydroergotaminy wielokrotnie rośnie, a jej działanie obkurczające naczynia nasila się aż do ostrego zatrucia sporyszem. Roksytromycyna hamuje CYP3A4 słabiej, ale opisano przy niej przypadki zatrucia sporyszem i jest traktowana tak samo jak klarytromycyna. Azytromycyna i spiramycyna praktycznie nie hamują CYP3A4.

Monitorować

• objawy niedokrwienia kończyn – bladość, oziębienie, drętwienie, ból palców
• ból w klatce piersiowej i zmiany w EKG
• ciśnienie tętnicze
• objawy neurologiczne – zaburzenia widzenia, mowy, niedowłady
• ból brzucha jako możliwy objaw niedokrwienia jelit

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to ciężka hiperkaliemia z zaburzeniami rytmu serca, bradykardią, a nawet zatrzymaniem krążenia. Może jej towarzyszyć hipotonia i pogorszenie czynności nerek. Ryzyko rośnie przy przewlekłej chorobie nerek, cukrzycy, odwodnieniu z powodu biegunki, w podeszłym wieku oraz przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, sartanów lub suplementów potasu.

Mechanizm

Tukatynib silnie hamuje CYP3A4, a eplerenon i finerenon są eliminowane prawie wyłącznie przez ten enzym. Hamowanie CYP3A4 wielokrotnie zwiększa ich stężenie we krwi i nasila blokowanie receptora mineralokortykoidowego, co prowadzi do zatrzymywania potasu przez nerki. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy, bo dotyczy tylko antagonistów aldosteronu zależnych od CYP3A4 w połączeniu z silnym inhibitorem tego enzymu. Spironolakton i kanrenon nie są istotnie metabolizowane przez CYP3A4, lapatynib hamuje go słabo, a neratynib nie hamuje go w stopniu klinicznie istotnym. Dla całej klasy wspólne jest tylko ryzyko, że biegunka wywoływana przez inhibitory kinazy HER2 prowadzi do odwodnienia i pogorszenia czynności nerek, co utrudnia wydalanie potasu u chorego leczonego antagonistą aldosteronu.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przed włączeniem i regularnie w trakcie leczenia
• kreatynina i eGFR
• EKG przy hiperkaliemii lub objawach zaburzeń rytmu
• ciśnienie tętnicze
• nasilenie biegunki i stan nawodnienia

Skutek kliniczny

Połączenie grozi nadmiernym skurczem naczyń. Może wystąpić gwałtowny wzrost ciśnienia tętniczego oraz niedokrwienie kończyn z objawami zatrucia sporyszem (ergotyzmu). Możliwe jest też niedokrwienie mięśnia sercowego z bólem dławicowym, a nawet zawałem, oraz niedokrwienie mózgu lub narządów jamy brzusznej. Ryzyko jest największe u osób z chorobą wieńcową, nadciśnieniem, chorobą naczyń obwodowych lub zespołem Raynauda.

Mechanizm

Oba leki obkurczają naczynia krwionośne, ale innymi drogami. Pseudoefedryna jest sympatykomimetykiem. Pobudza receptory alfa-adrenergiczne bezpośrednio oraz przez uwalnianie noradrenaliny. Dihydroergotamina jest częściowym agonistą receptorów alfa-adrenergicznych i serotoninowych 5-HT1B/1D oraz 5-HT2A, a jej działanie naczyniowe utrzymuje się długo. Ich wpływ na napięcie naczyń tętniczych i żylnych się sumuje, a może się też wzajemnie nasilać. Interakcja jest wspólna dla całej klasy, bo wynika z działania farmakodynamicznego obu grup, a nie z metabolizmu konkretnej substancji.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• ucieplenie, zabarwienie i czucie palców rąk i stóp
• ból w klatce piersiowej i zaburzenia rytmu serca
• objawy neurologiczne (silny ból głowy, zaburzenia widzenia, mowy, niedowład)
• ból brzucha