Skutek kliniczny

Wzrost ekspozycji na selumetynib zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych, zwłaszcza dolegliwości żołądkowo-jelitowych, zmian skórnych, zaburzeń widzenia, wzrostu CPK i aminotransferaz oraz zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Biegunka i hepatotoksyczność występują również przy tukatynibie, co może nasilać te objawy.

Mechanizm

Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A działającym przez inaktywację enzymu zależną od metabolizmu, a selumetynib jest metabolizowany między innymi przez CYP3A4.^[2] Silny inhibitor CYP3A4 (itrakonazol) zwiększał AUC selumetynibu o 49%, a Cmax o 19%, i podobnego wzrostu ekspozycji należy się spodziewać przy tukatynibie.^[1] Dodatkowo substancja pomocnicza kapsułek selumetynibu (TPGS) hamuje P-gp in vitro, a tukatynib jest substratem P-gp, więc nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu stężenia tukatynibu.^[1]

Monitorować

• biegunka i wymioty
• zmiany skórne i zanokcica
• zaburzenia widzenia
• aminotransferazy i bilirubina
• CPK
• frakcja wyrzutowa lewej komory

Bezpieczniejsze alternatywy

mirdametynib

Skutek kliniczny

Należy się spodziewać wielokrotnego wzrostu ekspozycji na kobimetynib i nasilenia jego toksyczności. Chodzi głównie o biegunkę, wysypkę, nadwrażliwość na światło, retinopatię surowiczą, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, wzrost CK z ryzykiem rabdomiolizy, wzrost aktywności enzymów wątrobowych i krwawienia. Biegunka i hepatotoksyczność mogą być dodatkowo nasilone przez sumowanie działań obu leków.

Mechanizm

Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A, który inaktywuje ten enzym w sposób zależny od metabolizmu.^[2] Kobimetynib jest metabolizowany przez CYP3A, a silny inhibitor CYP3A (itrakonazol) zwiększył jego AUC około siedmiokrotnie.^[1] Kobimetynib jest też substratem glikoproteiny P.^[1] Tukatynib hamuje glikoproteinę P i zwiększył AUC digoksyny 1,5-krotnie, co może dodatkowo zwiększać wchłanianie kobimetynibu.^[2] Oba leki mogą wywoływać biegunkę i uszkodzenie wątroby, więc te działania niepożądane mogą się sumować.

Monitorować

• objawy toksyczności kobimetynibu (biegunka, wysypka, nadwrażliwość na światło)
• badanie okulistyczne przy zaburzeniach widzenia (retinopatia surowicza)
• frakcja wyrzutowa lewej komory (echokardiografia)
• aktywność CK w surowicy
• aminotransferazy i bilirubina
• objawy krwawienia

Bezpieczniejsze alternatywy

trametynibbinimetynib

Skutek kliniczny

Większe stężenie upadacytynibu zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych zależnych od dawki – przede wszystkim ciężkich zakażeń, cytopenii, zaburzeń lipidowych i zwiększenia aktywności aminotransferaz. U chorej na raka piersi leczonej tukatynibem, zwykle razem z kapecytabiną i trastuzumabem, ryzyko zakażeń i hepatotoksyczności jest już wyjściowo zwiększone.

Mechanizm

Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A, który inaktywuje enzym w sposób zależny od metabolizmu, i zwiększa AUC midazolamu 5,7-krotnie.^[2] Upadacytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a silny inhibitor tego enzymu (ketokonazol) zwiększa jego Cmax o 70% i AUC o 75%.^[1] Można więc oczekiwać podobnego wzrostu ekspozycji na upadacytynib podczas leczenia tukatynibem. Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać wątrobę, więc ich działania niepożądane mogą się sumować.

Monitorować

• aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny
• morfologia krwi z rozmazem – bezwzględna liczba neutrofilów i limfocytów
• objawy zakażenia, w tym półpaśca
• lipidogram

Bezpieczniejsze alternatywy

barycytynibfilgotynib

Skutek kliniczny

Wzrost ogólnoustrojowej ekspozycji na salmeterol może nasilać jego działania niepożądane, w tym kołatanie serca i wydłużenie odstępu QTc^[1]. W badaniu z ketokonazolem nie obserwowano klinicznie znaczących zmian ciśnienia tętniczego, częstości akcji serca, stężenia glukozy ani potasu^[1].

Mechanizm

Tukatynib silnie i nieodwracalnie hamuje CYP3A, a salmeterol jest wrażliwym substratem CYP3A4. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A, inaktywującym enzym w mechanizmie zależnym od metabolizmu^[2]. Silny inhibitor CYP3A4 ketokonazol zwiększał AUC salmeterolu 15-krotnie, a Cmax 1,4-krotnie^[1]. Podobnego ryzyka należy się spodziewać przy innych silnych inhibitorach CYP3A4^[1].

Monitorować

• kołatanie serca i częstość akcji serca
• EKG z oceną odstępu QTc
• stężenie potasu u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka hipokaliemii

Bezpieczniejsze alternatywy

formoterol

Skutek kliniczny

Zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na aktywny metabolit cyklezonidu może nasilać ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów, takie jak objawy hiperkortycyzmu, zahamowanie czynności nadnerczy, hiperglikemia czy osłabienie kości. Ryzyko rośnie przy dużych dawkach i długim stosowaniu.

Mechanizm

Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A, więc może zwiększać stężenie aktywnego metabolitu cyklezonidu M1, który jest przekształcany głównie przez CYP3A4.^[2][1] Silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) zwiększał stężenie metabolitu M1 około 3,5-raza bez zmiany stężenia samego cyklezonidu.^[1] Tukatynib zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A, 5,7-krotnie.^[2]

Monitorować

• objawy hiperkortycyzmu (przyrost masy ciała, twarz księżycowata, obrzęki)
• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• objawy niewydolności nadnerczy przy odstawianiu lub zmianie leczenia

Bezpieczniejsze alternatywy

beklometazon

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się nasilenia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidu.^[1] Klinicznie może to oznaczać hiperglikemię, nadciśnienie tętnicze, zatrzymanie płynów, hipokaliemię, objawy cushingoidalne, zaburzenia nastroju i snu oraz większą podatność na zakażenia, co u pacjentki onkologicznej leczonej tukatynibem ma szczególne znaczenie.

Mechanizm

Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A, który inaktywuje ten enzym w mechanizmie zależnym od metabolizmu.^[2] Prednizolon jest metabolizowany przez CYP3A4, a inhibitory tego enzymu mogą nasilać działanie kortykosteroidów.^[1] W efekcie można oczekiwać zwolnienia eliminacji prednizolonu i zwiększenia jego ekspozycji ogólnoustrojowej.

Monitorować

• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu w surowicy
• obrzęki i masa ciała
• objawy cushingoidalne
• objawy zakażenia
• nastrój i sen

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się wielokrotnego wzrostu stężenia wardenafilu i nasilenia jego działań niepożądanych. Możliwe są niedociśnienie, zawroty głowy, omdlenie, ból głowy, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia widzenia oraz przedłużona, bolesna erekcja. Większa ekspozycja na substrat CYP3A może zwiększać toksyczność związaną z jego stosowaniem^[2].

Mechanizm

Tukatynib silnie hamuje CYP3A i zwiększa ekspozycję na wardenafil, który jest wrażliwym substratem tego enzymu. Tukatynib jest opartym na metabolizmie inaktywatorem CYP3A i silnym inhibitorem tego enzymu^[2]. Wardenafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 przy pewnym udziale CYP3A5 i CYP2C, więc inhibitory tych izoenzymów zmniejszają jego klirens^[1]. Tukatynib zwiększał AUC midazolamu 5,7-krotnie, a wardenafil należy do wrażliwych substratów CYP3A, których ekspozycja może wzrosnąć^[2]. Ketokonazol, inny silny inhibitor CYP3A4, zwiększał AUC wardenafilu 10-krotnie i C max 4-krotnie^[1].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, w tym niedociśnienie ortostatyczne
• zawroty głowy i omdlenia
• zaburzenia widzenia
• erekcja trwająca ponad 4 godziny

Skutek kliniczny

Można oczekiwać zwiększenia ekspozycji na mirabegron, co wiąże się z przyspieszeniem czynności serca.^[1] U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby wzrost ekspozycji nie wymaga zmiany dawki, ale przy upośledzeniu czynności nerek lub wątroby nakłada się na już zwiększone stężenie mirabegronu.^[1]

Mechanizm

Tukatynib jest silnym, opartym na metabolizmie inhibitorem CYP3A i hamuje P-gp, a mirabegron jest substratem CYP3A4 i P-gp.^[2] Silny inhibitor CYP3A i P-gp (ketokonazol) zwiększał AUC mirabegronu 1,8 razy.^[1] Mirabegron jest słabym inhibitorem CYP3A i P-gp, a tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, więc odwrotny kierunek interakcji nie ma znaczenia klinicznego.^[1]

Monitorować

• tętno
• ciśnienie tętnicze
• eGFR
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny

Bezpieczniejsze alternatywy

trospium

Skutek kliniczny

Najbardziej prawdopodobne jest nasilenie działań niepożądanych izawukonazolu, takich jak nudności, wymioty, biegunka, ból głowy i zaburzenia czynności wątroby. Sumowanie hepatotoksyczności obu leków zwiększa ryzyko wzrostu aktywności aminotransferaz i bilirubiny. Klinicznie istotny wzrost ekspozycji na tukatynib jest mało prawdopodobny.

Mechanizm

Tukatynib jest silnym, opartym na metabolizmie inaktywatorem CYP3A, a izawukonazol jest substratem CYP3A4 i CYP3A5, więc tukatynib zwiększa stężenie izawukonazolu w osoczu.^[2][1] Dla innego silnego inhibitora CYP3A, lopinawiru z rytonawirem, ChPL izawukonazolu podaje dwukrotne zwiększenie ekspozycji na izawukonazol.^[1] W przeciwnym kierunku działanie jest słabe. Izawukonazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4/5 i łagodnym inhibitorem glikoproteiny P, a tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i jest substratem P-gp.^[1][2] Nawet silny inhibitor CYP3A itrakonazol zwiększał AUC tukatynibu tylko 1,3-krotnie bez potrzeby zmiany dawki.^[2] Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać wątrobę, więc ich działania hepatotoksyczne mogą się sumować.

Monitorować

• aktywność AlAT i AspAT
• stężenie bilirubiny
• nudności, wymioty i biegunka
• stężenie izawukonazolu, jeśli oznaczenie jest dostępne

Bezpieczniejsze alternatywy

amfoterycyna B w postaci liposomalnejanidulafungina

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie hydrokortyzonu może nasilać działania glikokortykosteroidowe, takie jak hiperglikemia, wzrost ciśnienia tętniczego, zatrzymanie płynów, przyrost masy ciała i objawy cushingoidalne. Ponieważ tukatynib inaktywuje CYP3A nieodwracalnie, efekt utrzymuje się kilka dni po jego odstawieniu, a po jego ustąpieniu stężenie hydrokortyzonu spada, co u pacjentów z niedoczynnością nadnerczy grozi niedostatecznym zastąpieniem i przełomem nadnerczowym.^[1]

Mechanizm

Tukatynib jest silnym, opartym na metabolizmie inaktywatorem CYP3A, a hydrokortyzon jest metabolizowany przez CYP3A4.^[2][1] Zahamowanie CYP3A przez tukatynib zwiększyło AUC midazolamu 5,7-krotnie i można oczekiwać wzrostu ekspozycji na hydrokortyzon, choć hydrokortyzonu nie badano bezpośrednio.^[2] Inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do niepożądanych zmian stężenia hydrokortyzonu w surowicy.^[1]

Monitorować

• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• masa ciała i obrzęki
• objawy cushingoidalne w trakcie leczenia tukatynibem
• objawy niedoczynności nadnerczy po odstawieniu tukatynibu

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań ogólnoustrojowych deksametazonu – hiperglikemia, nadciśnienie, zatrzymanie płynów, hipokaliemia, zwiększona podatność na zakażenia, objawy hiperkortycyzmu i silniejsze hamowanie osi podwzgórze–przysadka–nadnercza. Ryzyko rośnie przy dłuższym stosowaniu deksametazonu doustnie lub dożylnie.

Mechanizm

Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A i zwiększa ekspozycję ogólnoustrojową substratów tego enzymu, co wykazano dla midazolamu (5,7-krotne zwiększenie AUC).^[1] Deksametazon jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc jego stężenie we krwi może wzrosnąć. Tukatynib hamuje także P-gp, którego substratem jest deksametazon, co może dodatkowo zwiększać jego ekspozycję.^[1] Tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, a silne hamowanie CYP3A zwiększa jego AUC tylko 1,3-krotnie, dlatego ewentualna słaba indukcja CYP3A przez deksametazon prawdopodobnie nie zmienia istotnie stężenia tukatynibu.^[1]

Monitorować

• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu
• obrzęki i masa ciała
• objawy zakażenia
• objawy niewydolności nadnerczy po odstawieniu deksametazonu

Skutek kliniczny

Przy ogólnym podaniu betametazonu możliwe jest nasilenie działań ogólnoustrojowych glikokortykosteroidu – objawy jatrogennego zespołu Cushinga, hiperglikemia, wzrost ciśnienia tętniczego, zatrzymanie płynów, zwiększona podatność na zakażenia i zahamowanie osi podwzgórze–przysadka–nadnercza. Przy krótkotrwałym stosowaniu kremu na niewielką powierzchnię skóry istotnych skutków się nie oczekuje.

Mechanizm

Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A i zwiększa ekspozycję ogólnoustrojową na substraty tego enzymu^[1]. Betametazon jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc przy jego podaniu ogólnym tukatynib może spowolnić jego eliminację i zwiększyć stężenie w osoczu. Przy stosowaniu miejscowym na skórę wchłanianie betametazonu jest zwykle niewielkie, dlatego znaczenie interakcji jest małe.

Monitorować

• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• obrzęki i masa ciała
• objawy zespołu Cushinga
• objawy zakażeń
• objawy niewydolności nadnerczy po odstawieniu glikokortykosteroidu

Bezpieczniejsze alternatywy

prednizolonprednizon

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to nasilona biegunka z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi oraz postępujący spadek masy ciała i niedożywienie u pacjenta onkologicznego. Niewielki wzrost ekspozycji na roflumilast może dodatkowo nasilać nietolerancję żołądkowo-jelitową, bezsenność i objawy psychiczne typowe dla roflumilastu.

Mechanizm

Tukatynib jest silnym, opartym na metabolizmie inaktywatorem CYP3A.^[2] Roflumilast jest przekształcany do aktywnego N-tlenku przez CYP3A4 i CYP1A2, a za całkowite hamowanie PDE4 odpowiadają oba związki.^[1] Silne inhibitory CYP3A4 – ketokonazol i erytromycyna – zwiększały całkowitą aktywność hamującą PDE4 tylko o 9%, dlatego składowa farmakokinetyczna tej pary jest prawdopodobnie niewielka.^[1] Ważniejsze klinicznie jest sumowanie działań niepożądanych, bo oba leki często wywołują biegunkę, nudności, utratę łaknienia i spadek masy ciała.

Monitorować

• liczba i charakter wypróżnień
• objawy odwodnienia
• masa ciała
• elektrolity (potas, sód) i kreatynina przy nasilonej biegunce
• łaknienie i nudności
• sen i nastrój

Skutek kliniczny

Można oczekiwać większego stężenia klindamycyny i nasilenia jej działań niepożądanych, przede wszystkim biegunki. Nakładanie się biegunki wywołanej tukatynibem i biegunki poantybiotykowej zwiększa ryzyko odwodnienia oraz zaburzeń elektrolitowych i może opóźnić rozpoznanie zakażenia Clostridioides difficile, gdy biegunkę przypisuje się leczeniu przeciwnowotworowemu.

Mechanizm

Klindamycyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a inhibitory tego izoenzymu mogą zmniejszać jej klirens.^[1] Tukatynib jest silnym, opartym na metabolizmie inhibitorem CYP3A i zwiększa ekspozycję na substraty tego izoenzymu.^[2] W odwrotnym kierunku wpływ jest mały, bo tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, a nawet silny inhibitor CYP3A zwiększał jego AUC tylko 1,3-krotnie bez potrzeby zmiany dawki.^[2] Klindamycyna tylko umiarkowanie hamuje CYP3A4.^[1] Istotniejsze klinicznie jest sumowanie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego – biegunka jest bardzo częstym działaniem niepożądanym schematu z tukatynibem, a klindamycyna należy do antybiotyków najsilniej związanych z biegunką i zakażeniem Clostridioides difficile.

Monitorować

• liczba i charakter stolców
• objawy odwodnienia
• stężenie potasu i sodu oraz kreatynina przy nasilonej biegunce
• badanie w kierunku Clostridioides difficile przy biegunce nasilonej lub uporczywej
• aktywność aminotransferaz i bilirubina zgodnie z monitorowaniem tukatynibu

Bezpieczniejsze alternatywy

amoksycylinaamoksycylina z kwasem klawulanowymcefaleksynadoksycyklina

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań niepożądanych iwermektyny, przede wszystkim neurotoksycznych – zawrotów głowy, senności, zaburzeń równowagi, splątania, a w skrajnych przypadkach zaburzeń świadomości. Skuteczność tukatynibu nie jest zagrożona.

Mechanizm

Tukatynib może zwiększać stężenie iwermektyny, dlatego połączenie wymaga obserwacji pacjenta pod kątem objawów neurologicznych. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A, a w skojarzeniu z wrażliwym substratem CYP3A zwiększał AUC midazolamu 5,7-krotnie^[1]. Hamuje też P-gp i zwiększał Cmax digoksyny 2,4-krotnie, a AUC 1,5-krotnie^[1]. Iwermektyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i jest substratem P-gp, który ogranicza jej przenikanie przez barierę krew–mózg. Jednoczesne zahamowanie obu dróg może zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową iwermektyny i jej przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego.

Monitorować

• objawy neurologiczne (zawroty głowy, senność, ataksja, splątanie, zaburzenia widzenia) w ciągu kilku dni po podaniu iwermektyny
• stan świadomości u pacjentów z przerzutami do mózgu

Bezpieczniejsze alternatywy

permetryna

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest addycyjna hepatotoksyczność, nasilona przez możliwy wzrost stężenia ketokonazolu pod wpływem tukatynibu. Niewielki wzrost ekspozycji na tukatynib może nieznacznie nasilić jego działania niepożądane, takie jak biegunka.

Mechanizm

Ketokonazol jest silnym inhibitorem CYP3A, a tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i tylko w mniejszym stopniu przez CYP3A. Silny inhibitor CYP3A zwiększał Cmax tukatynibu 1,3-krotnie i AUC 1,3-krotnie, co nie wymaga zmiany dawki.^[1] Tukatynib jest silnym, opartym na metabolizmie inaktywatorem CYP3A, więc może zwiększać ekspozycję na ketokonazol, który jest substratem tego enzymu.^[1] Oba leki uszkadzają wątrobę, a leki hepatotoksyczne stosowane razem z ketokonazolem nasilają ryzyko uszkodzenia wątroby, zwłaszcza przy długotrwałym leczeniu i chorobach wątroby w wywiadzie.^[2]

Monitorować

• ALT i AST przed włączeniem ketokonazolu i w trakcie leczenia
• bilirubina całkowita
• objawy uszkodzenia wątroby (żółtaczka, ciemny mocz, świąd, ból w prawym podżebrzu)
• nasilenie biegunki

Bezpieczniejsze alternatywy

flukonazolkaspofunginamykafungina

Skutek kliniczny

Można oczekiwać wzrostu stężenia bromokryptyny i nasilenia jej działań zależnych od dawki – nudności i wymiotów, niedociśnienia ortostatycznego i zawrotów głowy, senności, dyskinez oraz objawów psychicznych, takich jak splątanie czy omamy. Przy dużym wzroście ekspozycji nie można wykluczyć działań typowych dla alkaloidów sporyszu, w tym skurczu naczyń.

Mechanizm

Tukatynib jest silnym, opartym na metabolizmie inaktywatorem CYP3A i zwiększa ekspozycję na substraty tego enzymu, na przykład AUC midazolamu wzrasta 5,7-krotnie.^[2] Bromokryptyna jest substratem i inhibitorem CYP3A4, a silne inhibitory tego enzymu zwiększają jej stężenie w osoczu.^[1] Wpływ bromokryptyny na tukatynib jest mało prawdopodobny, ponieważ tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, a nawet silny inhibitor CYP3A zwiększa jego AUC tylko 1,3-krotnie bez potrzeby zmiany dawki.^[2]

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, w tym spadki ortostatyczne
• nudności i wymioty
• senność i nagłe zasypianie
• dyskinezy
• splątanie, omamy i inne objawy psychiczne
• ból w klatce piersiowej, silny ból głowy, zaburzenia widzenia

Bezpieczniejsze alternatywy

pramipeksolropinirol

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się wzrostu stężenia dutasterydu bez istotnego nasilenia jego działania terapeutycznego. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje nasilenia blokady 5-alfa-reduktazy^[1]. U pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A4 i P-gp (werapamil, diltiazem) stężenie dutasterydu było większe o około 1,6–1,8 raza^[1], a przy silnym inhibitorze, takim jak tukatynib, wzrost może być co najmniej podobny. W praktyce może to oznaczać częstsze lub nasilone działania niepożądane dutasterydu, takie jak zaburzenia erekcji, spadek libido, zaburzenia wytrysku i bolesność lub powiększenie piersi. Uzyskanie stanu stacjonarnego dutasterydu w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy^[1].

Mechanizm

Tukatynib hamuje metabolizm dutasterydu, przez co zwiększa jego stężenie i wydłuża okres półtrwania. Dutasteryd jest eliminowany głównie przez przemiany metaboliczne z udziałem CYP3A4 i CYP3A5^[1]. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A, który inaktywuje enzym w sposób zależny od metabolizmu, a ponadto zwiększa stężenie substratów P-gp^[2]. Dutasteryd nie hamuje CYP3A4 ani P-gp, więc nie wpływa na stężenie tukatynibu^[1].

Monitorować

• działania niepożądane dutasterydu: zaburzenia erekcji, spadek libido, zaburzenia wytrysku
• bolesność lub powiększenie piersi
• czynność wątroby w trakcie leczenia tukatynibem

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się nasilenia działań antycholinergicznych oksybutyniny – suchości w ustach, zaparć, zatrzymania moczu, zaburzeń widzenia, przyspieszenia czynności serca, senności i splątania. Ryzyko jest większe u osób starszych i przyjmujących inne leki o działaniu antycholinergicznym. Nie ma badania dla tej konkretnej pary, a wielkość wzrostu stężenia oksybutyniny jest nieznana.

Mechanizm

Tukatynib może podnieść stężenie oksybutyniny, bo silnie hamuje CYP3A, a oksybutynina jest metabolizowana przez CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 hamują metabolizm oksybutyniny i nasilają jej działanie.^[2] Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A opartym na metabolizmie i zwiększał AUC midazolamu 5,7-krotnie, a Cmax 3,0-krotnie.^[1] Oksybutynina zwalnia perystaltykę przewodu pokarmowego, co teoretycznie może zmieniać wchłanianie tukatynibu, ale nie ma danych, by miało to znaczenie kliniczne.^[2]

Monitorować

• suchość w ustach
• zaparcia (z uwzględnieniem, że tukatynib częściej powoduje biegunkę)
• zaleganie lub zatrzymanie moczu
• zaburzenia widzenia
• tętno
• senność, zawroty głowy, splątanie – zwłaszcza u osób starszych

Bezpieczniejsze alternatywy

chlorek trospiowy

Skutek kliniczny

Najważniejsze możliwe skutki to polekowe uszkodzenie wątroby, zwłaszcza przy łączeniu leflunomidu, teriflunomidu lub tolebrutynibu z lapatynibem lub tukatynibem. Przy łączeniu modulatorów receptora S1P z lapatynibem mogą wystąpić bradykardia, bloki przewodzenia i wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes. Zwiększona ekspozycja na tofacytynib lub tolebrutynib podczas leczenia tukatynibem nasila ich działania niepożądane, w tym zakażenia, cytopenie, uszkodzenie wątroby i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Możliwe są także ciężka biegunka z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi oraz wyższe stężenie tukatynibu lub lapatynibu podczas leczenia teriflunomidem lub leflunomidem.

Mechanizm

Interakcja nie ma jednego wspólnego mechanizmu dla całej klasy. Składa się z kilku nakładających się zjawisk, które dotyczą głównie małocząsteczkowych leków immunosupresyjnych. Po pierwsze tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 oraz hamuje glikoproteinę P, a lapatynib słabiej hamuje CYP3A4, glikoproteinę P i BCRP. Może to zwiększać ekspozycję na tofacytynib, tolebrutynib i apremilast (substraty CYP3A4) oraz na aktywne metabolity ozanimodu (ich powstawanie zależy od CYP2C8). Po drugie teriflunomid, który jest aktywnym metabolitem leflunomidu, hamuje CYP2C8 i BCRP. Może więc zwiększać stężenie tukatynibu, metabolizowanego głównie przez CYP2C8, oraz lapatynibu, który jest substratem BCRP. Po trzecie działania niepożądane się sumują. Lapatynib, tukatynib i neratynib są hepatotoksyczne, podobnie jak leflunomid, teriflunomid i tolebrutynib. Lapatynib wydłuża odstęp QT, a modulatory receptora S1P (fingolimod, ozanimod, ponesimod) zwalniają rytm serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Wszystkie inhibitory kinazy HER2, a zwłaszcza neratynib, wywołują biegunkę, która nakłada się na biegunkę po mykofenolanach, apremilaście, nerandomilaście, leflunomidzie i teriflunomidzie. Biegunka może też prowadzić do zaburzeń elektrolitowych, które dodatkowo zwiększają ryzyko arytmii.

Monitorować

• aminotransferazy (ALT, AST) i bilirubina przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
• EKG z oceną odstępu QTc, częstości rytmu i przewodzenia przedsionkowo-komorowego przy łączeniu modulatorów receptora S1P z lapatynibem
• stężenie potasu i magnezu, szczególnie przy biegunce
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażeń i gorączka
• liczba i nasilenie stolców oraz objawy odwodnienia

Skutek kliniczny

Przy wzroście stężenia leku rośnie ryzyko ciężkiej biegunki z odwodnieniem, uszkodzenia wątroby, wydłużenia QT z ryzykiem arytmii komorowych oraz bradykardii. Przy indukcji przez lorlatynib lub brygatynib istnieje ryzyko spadku skuteczności przeciwnowotworowej inhibitora HER2. Połączenie obu grup jest rzadkie i stosowane głównie w badaniach klinicznych lub przy zmianie leczenia, dlatego bezpośrednich danych jest niewiele.

Mechanizm

Leki obu grup są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a część z nich jest substratem lub inhibitorem glikoproteiny P. Wiele z nich jednocześnie hamuje albo indukuje CYP3A4, przez co interakcja przebiega w obu kierunkach. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4 i zwiększa stężenie kryzotynibu, cerytynibu, brygatynibu i lorlatynibu. Lapatynib i neratynib słabiej hamują CYP3A4 i glikoproteinę P. Cerytynib silnie, a kryzotynib umiarkowanie hamują CYP3A4, przez co zwiększają ekspozycję na lapatynib, neratynib i w mniejszym stopniu na tukatynib, który jest metabolizowany głównie przez CYP2C8. Lorlatynib, a słabiej brygatynib, indukuje CYP3A4 i może obniżać stężenie neratynibu, lapatynibu i tukatynibu. Niezależnie od farmakokinetyki obie grupy wywołują podobne działania niepożądane: hepatotoksyczność i biegunkę (szczególnie neratynib, tukatynib, lapatynib i cerytynib), wydłużenie odstępu QT (lapatynib, kryzotynib, cerytynib) oraz bradykardię i zaburzenia przewodzenia (leki z grupy ALK). Te działania się sumują.

Monitorować

• Aminotransferazy (ALT, AST) i bilirubina przed włączeniem, a następnie regularnie w pierwszych miesiącach
• EKG z oceną QTc, częstości rytmu i odstępu PR na początku i po zmianie dawki
• Stężenie potasu i magnezu w surowicy
• Częstość i nasilenie biegunki, objawy odwodnienia oraz czynność nerek
• Tętno i ciśnienie tętnicze
• Frakcja wyrzutowa lewej komory przy stosowaniu lapatynibu
• Odpowiedź nowotworu na leczenie przy jednoczesnym stosowaniu lorlatynibu lub brygatynibu

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia jednego lub obu leków nasila ich toksyczność. Możliwe są uszkodzenie wątroby z wzrostem aminotransferaz i bilirubiny, ciężka biegunka z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi, mielosupresja z neutropenią i małopłytkowością oraz wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes. Przy ponatynibie i nilotynibie wyższa ekspozycja zwiększa też ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych i niedokrwiennych. Po odstawieniu leku hamującego stężenie drugiego leku spada, co może osłabić jego skuteczność, jeśli wcześniej zmniejszono dawkę.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory kinazy BCR-ABL poza asciminibem i wszystkie inhibitory kinazy HER2 są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a część z nich jest także substratem glikoproteiny P. Interakcja ma dwa kierunki. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem glikoproteiny P, dlatego zwiększa stężenie dazatynibu, bosutynibu, nilotynibu, ponatynibu i imatynibu. Imatynib i nilotynib są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, a nilotynib hamuje też glikoproteinę P, przez co zwiększają ekspozycję na neratynib i lapatynib. Lapatynib słabo hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P. Niezależnie od farmakokinetyki obie grupy sumują działania niepożądane – hepatotoksyczność, biegunkę, mielosupresję, a w przypadku nilotynibu, lapatynibu, dazatynibu i bosutynibu także wydłużenie odstępu QT. Siła interakcji zależy od pary i jest największa przy połączeniach z tukatynibem oraz przy skojarzeniu nilotynibu z lapatynibem.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem skojarzenia i po osiągnięciu stanu stacjonarnego
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aminotransferazy ALT i AST oraz bilirubina
• morfologia krwi z rozmazem i płytkami krwi
• częstość i nasilenie biegunki oraz stan nawodnienia
• ciśnienie tętnicze i objawy niedokrwienia przy ponatynibie i nilotynibie

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia iwabradyny grozi ciężką bradykardią, zaburzeniami przewodzenia i omdleniami. Wzrost stężenia ranolazyny w połączeniu z działaniem lapatynibu zwiększa ryzyko wydłużenia QT i groźnych arytmii komorowych. Wzrost stężenia mawakamtenu przy równoczesnym kardiotoksycznym działaniu lapatynibu może prowadzić do skurczowej niewydolności serca. Ryzyko narasta przy hipokaliemii i hipomagnezemii wywołanych biegunką, częstą w trakcie leczenia inhibitorami kinazy HER2.

Mechanizm

Iwabradyna, ranolazyna i mawakamten są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a ranolazyna jest też substratem glikoproteiny P. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4, a lapatynib hamuje CYP3A4 słabiej i dodatkowo hamuje glikoproteinę P, przez co oba leki zwiększają stężenie tych leków nasercowych. Do tego dochodzi efekt farmakodynamiczny – lapatynib wydłuża odstęp QT, ranolazyna również go wydłuża, a bradykardia wywołana przez iwabradynę zwiększa ryzyko arytmii typu torsade de pointes. Mawakamten i lapatynib mogą obniżać frakcję wyrzutową lewej komory, więc ich działanie na serce się sumuje. Mawakamten indukuje CYP3A4 i może z kolei obniżać stężenie inhibitorów kinazy HER2.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• częstość rytmu serca i objawy bradykardii przy iwabradynie
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii przy mawakamtenie i lapatynibie
• stężenie potasu i magnezu, zwłaszcza przy biegunce
• zawroty głowy, omdlenia, kołatanie serca
• duszność, obrzęki i nietolerancja wysiłku

Skutek kliniczny

Połączenie może nasilić toksyczność obu leków. Grozi ciężka biegunka z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi, neutropenia z zakażeniami, uszkodzenie wątroby, a przy rybocyklibie i lapatynibie także wydłużenie QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes. Abemacyklib i tukatynib hamują wydzielanie kreatyniny w kanalikach nerkowych, więc wzrost kreatyniny może być pozorny i nie musi oznaczać uszkodzenia nerek.

Mechanizm

Wszystkie leki obu grup są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a część z nich jednocześnie ten enzym hamuje, więc interakcja przebiega w obu kierunkach. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4 i podnosi stężenia palbocyklibu, abemacyklibu i rybocyklibu. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabiej, ale w podobnym kierunku. Rybocyklib umiarkowanie do silnie hamuje CYP3A4 i podnosi stężenia lapatynibu, neratynibu i tukatynibu. Lapatynib, neratynib i tukatynib hamują też glikoproteinę P i BCRP, co może dodatkowo zwiększać ekspozycję na abemacyklib i palbocyklib. Do tego dochodzi addycja farmakodynamiczna. Leki obu grup wywołują biegunkę (najsilniej neratynib, abemacyklib i tukatynib) i uszkodzenie wątroby. Inhibitory kinaz zależnych od cyklin hamują szpik. Lapatynib i rybocyklib wydłużają odstęp QT. Interakcja dotyczy całej klasy, ale nie jest jednakowo silna. Najsilniejszy składnik farmakokinetyczny występuje w parach z tukatynibem lub rybocyklibem. Neratynib nie hamuje istotnie CYP3A4, więc w parach z palbocyklibem i abemacyklibem przeważa addycja toksyczności, a nie wzrost stężeń.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili
• AlAT, AspAT i bilirubina
• EKG z oceną QTc przy rybocyklibie lub lapatynibie
• potas i magnez w surowicy
• liczba i nasilenie wypróżnień oraz stan nawodnienia
• kreatynina z oceną, czy wzrost nie jest pozorny

Skutek kliniczny

Większe stężenie inhibitora czynnika Xa zwiększa ryzyko krwawień, od krwawień z nosa i dziąseł po krwawienia z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowe. Ryzyko jest dodatkowo większe u chorych onkologicznych, u których często występują małopłytkowość, zmiany w przewodzie pokarmowym i zaburzenia czynności wątroby lub nerek. Biegunka, częsta podczas leczenia neratynibem i lapatynibem, może prowadzić do odwodnienia i pogorszenia czynności nerek, co dodatkowo zmniejsza wydalanie antykoagulantu. Największego wzrostu stężenia należy oczekiwać przy połączeniu tukatynibu z rywaroksabanem lub apiksabanem oraz każdego z inhibitorów kinazy HER2 z edoksabanem.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory kinazy HER2 hamują glikoproteinę P (P-gp), która usuwa inhibitory czynnika Xa z enterocytów i odpowiada za ich wydalanie przez nerki i z żółcią. Zahamowanie P-gp zwiększa wchłanianie i zmniejsza eliminację antykoagulantu, przez co rośnie jego stężenie we krwi. Edoksaban jest eliminowany głównie przez P-gp i w niewielkim stopniu przez CYP3A4, dlatego to on najbardziej zależy od tego mechanizmu. Rywaroksaban i apiksaban są metabolizowane także przez CYP3A4. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4, a lapatynib hamuje go słabo, więc przy tych lekach wzrost stężenia rywaroksabanu i apiksabanu wynika z dwóch mechanizmów jednocześnie. Neratynib nie hamuje istotnie CYP3A4 i działa głównie przez P-gp. Interakcja dotyczy wszystkich leków obu grup, różni się jedynie jej nasilenie.

Monitorować

• objawy krwawienia (z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowego, siniaki)
• morfologia krwi z hemoglobiną i liczbą płytek
• czynność nerek (kreatynina, eGFR), szczególnie podczas biegunki
• aktywność aminotransferaz i bilirubina (hepatotoksyczność lapatynibu, tukatynibu i neratynibu)
• nasilenie biegunki i stan nawodnienia

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to nasilona, odwadniająca biegunka i hepatotoksyczność z wzrostem aminotransferaz i bilirubiny, z możliwym ciężkim polekowym uszkodzeniem wątroby. Najgroźniejsze są połączenia neratynibu lub lapatynibu z idelalizybem, w których wzrost ekspozycji na inhibitor HER2 nakłada się na wysokie ryzyko biegunki, zapalenia jelita grubego i hepatotoksyczności idelalizybu. Przy lapatynibie wyższe stężenia zwiększają dodatkowo ryzyko wydłużenia odstępu QT i spadku frakcji wyrzutowej lewej komory. Przy tukatynibie z duwelisybem rośnie ekspozycja na duwelisyb, a z nią ryzyko biegunki, zapalenia jelita grubego, ciężkich reakcji skórnych, zapalenia płuc i zakażeń.

Mechanizm

Interakcja w tej klasie ma dwa składniki. Pierwszy to składnik farmakokinetyczny związany z CYP3A4 i glikoproteiną P. Idelalizyb (przez swój główny metabolit) silnie hamuje CYP3A4, a duwelisyb hamuje go umiarkowanie. Oba podnoszą więc stężenia lapatynibu i neratynibu, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 i glikoproteiny P. Tukatynib działa w odwrotnym kierunku. Jako silny inhibitor CYP3A4 podnosi stężenie duwelisybu, który jest substratem CYP3A4, i w mniejszym stopniu idelalizybu. Sam tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, dlatego inhibitory PI3K w małym stopniu zmieniają jego stężenie. Drugi składnik jest farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup. Oba typy leków często wywołują biegunkę i uszkodzenie wątroby, a ich działania toksyczne sumują się. Wspólna dla całej klasy jest addycja toksyczności. Kierunek i siła interakcji farmakokinetycznej zależą od konkretnej pary, a przy alpelisybie interakcja farmakokinetyczna praktycznie nie występuje.

Monitorować

• aminotransferazy (AlAT, AspAT) i bilirubina przed włączeniem, regularnie w pierwszych miesiącach i przy każdym objawie uszkodzenia wątroby
• liczba i nasilenie wypróżnień, objawy odwodnienia
• elektrolity (potas, magnez) i kreatynina przy nasilonej biegunce
• EKG z oceną odstępu QT przy lapatynibie
• frakcja wyrzutowa lewej komory przy lapatynibie
• objawy zapalenia jelita grubego, zapalenia płuc i ciężkich reakcji skórnych przy idelalizybie i duwelisybie

Skutek kliniczny

Znaczne obniżenie stężenia inhibitora kinazy HER2 może osłabić jego działanie przeciwnowotworowe i prowadzić do progresji raka piersi lub innego nowotworu HER2-dodatniego. Po odstawieniu induktora stężenie inhibitora kinazy HER2 stopniowo rośnie, co może nasilić biegunkę, uszkodzenie wątroby i inne działania niepożądane, jeśli dawkę wcześniej zwiększono.

Mechanizm

Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4, a także słabszymi induktorami innych enzymów i transporterów. Lapatynib, neratynib i w mniejszym stopniu tukatynib (metabolizowany głównie przez CYP2C8, częściowo przez CYP3A4) są substratami CYP3A4, więc indukcja przyspiesza ich metabolizm i obniża stężenia w osoczu. Tukatynib jako silny inhibitor CYP3A4 może dodatkowo podwyższać stężenie antyandrogenów metabolizowanych przez CYP3A4, ale ten kierunek ma mniejsze znaczenie kliniczne. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy antyandrogenów – dotyczy enzalutamidu i apalutamidu, a nie bikalutamidu, flutamidu ani darolutamidu. Po stronie inhibitorów kinazy HER2 dotyczy wszystkich trzech leków.

Monitorować

• odpowiedź nowotworu na leczenie (badania obrazowe, markery nowotworowe)
• aminotransferazy i bilirubina, zwłaszcza przy flutamidzie, lapatynibie i tukatynibie
• biegunka i inne objawy toksyczności inhibitora kinazy HER2 po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu
• tolerancja darolutamidu przy jednoczesnym stosowaniu tukatynibu

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia leku antymuskarynowego nasila jego działania niepożądane, czyli suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu, zaburzenia widzenia, przyspieszenie czynności serca, a u osób starszych także senność i splątanie. Najsilniejszy efekt występuje przy tukatynibie. Solifenacyna w dużym stężeniu może wydłużać odstęp QT, co przy jednoczesnym stosowaniu lapatynibu, który również wydłuża QT, tworzy dodatkowe ryzyko zaburzeń rytmu serca.

Mechanizm

Tukatynib jest silnym, a lapatynib słabszym inhibitorem CYP3A4. Oba hamują rozkład antymuskarynowych leków na pęcherz nadreaktywny, które są w dużej części metabolizowane przez CYP3A4: solifenacyny, daryfenacyny, oksybutyniny i aktywnego metabolitu fezoterodyny. Tolterodyna rozkłada się głównie przez CYP2D6, ale u osób ze słabą aktywnością CYP2D6 jej eliminacja zależy od CYP3A4 i hamowanie tego enzymu silnie podnosi jej stężenie. Interakcja dotyczy więc całej podgrupy leków antymuskarynowych, a nie dotyczy agonistów receptora beta-3 (mirabegronu, wibegronu) ani neratynibu.

Monitorować

• suchość w ustach, zaparcia, trudności z oddawaniem moczu i zatrzymanie moczu
• zaburzenia widzenia i nasilenie jaskry z wąskim kątem
• senność, zawroty głowy i splątanie, zwłaszcza u osób starszych
• częstość akcji serca
• EKG z oceną odstępu QT przy jednoczesnym stosowaniu lapatynibu i solifenacyny u pacjentów z czynnikami ryzyka
• stężenie potasu i magnezu przy ryzyku wydłużenia QT

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie inhibitora kinazy Brutona nasila jego działania niepożądane: krwawienia i siniaki, cytopenie, zakażenia, migotanie przedsionków i inne zaburzenia rytmu, nadciśnienie tętnicze oraz biegunkę. Ryzyko jest największe przy tukatynibie, umiarkowane przy lapatynibie. Dodatkowo przy lapatynibie rośnie ryzyko zaburzeń rytmu serca i niewydolności lewej komory, a przy tukatynibie i lapatynibie – uszkodzenia wątroby. Połączenia nie badano bezpośrednio, a skutek wynika z dobrze udokumentowanego wpływu silnych inhibitorów CYP3A4 na inhibitory kinazy Brutona.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory kinazy Brutona (ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib) są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i ich ekspozycja silnie rośnie po zahamowaniu tego enzymu. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P, więc wyraźnie zwiększa stężenie inhibitorów kinazy Brutona. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabiej, w sposób zależny od czasu, a także hamuje glikoproteinę P i BCRP, przez co zwiększa ich stężenie w mniejszym stopniu. Niezależnie od farmakokinetyki obie grupy sumują część działań niepożądanych: biegunkę, hepatotoksyczność oraz działanie na serce (lapatynib wydłuża odstęp QT i może obniżać frakcję wyrzutową, inhibitory kinazy Brutona sprzyjają migotaniu przedsionków i innym zaburzeniom rytmu). Interakcja farmakokinetyczna nie jest wspólna dla całej grupy A – dotyczy tukatynibu i w mniejszym stopniu lapatynibu, nie dotyczy neratynibu. Po stronie grupy B wszystkie trzy leki są podatne w podobny sposób.

Monitorować

• objawy krwawienia i siniaki
• morfologia krwi z płytkami
• EKG – rytm serca i odstęp QT, szczególnie przy lapatynibie
• ciśnienie tętnicze
• frakcja wyrzutowa lewej komory przy lapatynibie
• próby wątrobowe (ALT, AST, bilirubina)
• biegunka, nawodnienie i elektrolity
• objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Większe stężenie alfa-adrenolityku nasila jego działanie rozszerzające naczynia. Skutkiem może być niedociśnienie ortostatyczne, zawroty głowy, omdlenia i upadki, zwłaszcza po wstaniu oraz w pierwszych dniach łączenia leków. U pacjentów onkologicznych ryzyko zwiększa biegunka, która często towarzyszy leczeniu tukatynibem i neratynibem, bo powoduje odwodnienie. Przy sylodosynie i tamsulosynie częstsze mogą być też zaburzenia ejakulacji i przekrwienie błony śluzowej nosa.

Mechanizm

Tamsulosyna, sylodosyna i alfuzosyna są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a sylodosyna jest dodatkowo substratem glikoproteiny P. Inhibitory kinazy HER2 hamują te szlaki w różnym stopniu. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P, dlatego wyraźnie zwiększa ekspozycję na wrażliwe alfa-adrenolityki. Lapatynib słabo hamuje CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P. Neratynib hamuje głównie glikoproteinę P, a jego wpływ na CYP3A4 jest niewielki. Siła interakcji maleje więc w kolejności tukatynib, lapatynib, neratynib. Przy połączeniu lapatynibu z alfuzosyną dochodzi dodatkowo do sumowania się wpływu obu leków na odstęp QT.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej, zwłaszcza w pierwszych dniach łączenia leków
• zawroty głowy, omdlenia i upadki
• nawodnienie i biegunka (tukatynib, neratynib)
• EKG i elektrolity (potas, magnez) przy połączeniu alfuzosyny z lapatynibem

Skutek kliniczny

Przy tukatynibie największe ryzyko dotyczy tikagreloru i cylostazolu. Ich stężenie może wyraźnie wzrosnąć, co zwiększa ryzyko krwawień, a przy cylostazolu także bólu głowy, kołatania serca i tachykardii. Wyższe stężenie seleksypagu i treprostynilu może nasilić ból głowy, biegunkę, zaczerwienienie twarzy, ból szczęki i hipotensję. Klopidogrel podnosi stężenie tukatynibu, a to nasila jego toksyczność – biegunkę, uszkodzenie wątroby i zmiany skórne. Przy lapatynibie efekty są podobne, ale słabsze. Krwawienie łatwiej wystąpi, gdy chemioterapia towarzysząca (np. kapecytabina) obniża liczbę płytek.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i ma charakter farmakokinetyczny. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P, a lapatynib robi to słabiej i dodatkowo hamuje CYP2C8. Podnoszą one stężenie leków przeciwpłytkowych zależnych od tych szlaków – tikagreloru, cylostazolu, a w mniejszym stopniu seleksypagu i treprostynilu (substraty CYP2C8). W drugą stronę działa klopidogrel. Jego glukuronid hamuje CYP2C8, główny szlak metabolizmu tukatynibu, przez co rośnie stężenie tukatynibu. Silne hamowanie CYP3A4 może też nieznacznie ograniczać aktywację klopidogrelu, ale nie ma to potwierdzonego znaczenia klinicznego. Tyklopidyna jest metabolizowana w wątrobie z udziałem kilku izoenzymów CYP, a dane o jej połączeniu z inhibitorami kinazy HER2 nie istnieją. Inhibitory kinazy HER2 same w sobie nie upośledzają istotnie funkcji płytek, więc składowa farmakodynamiczna jest mała.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z nosa i dziąseł, smoliste stolce, krwiomocz)
• morfologia z liczbą płytek krwi, zwłaszcza przy chemioterapii towarzyszącej
• próby wątrobowe (ALT, AST, bilirubina) przy klopidogrelu z tukatynibem
• nasilenie biegunki i nawodnienie przy klopidogrelu z tukatynibem
• tętno, ciśnienie tętnicze i ból głowy przy cylostazolu, seleksypagu i treprostynilu
• objawy nadmiernego działania prostacyklinowego (zaczerwienienie twarzy, ból szczęki, biegunka) przy seleksypagu i treprostynilu

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu typu torsade de pointes i bradykardii. Rośnie też toksyczność inhibitora kinazy HER2, czyli nasilona biegunka, zaburzenia elektrolitowe i uszkodzenie wątroby. Przy połączeniu z tukatynibem rośnie toksyczność samego leku przeciwarytmicznego, w tym bradykardia, zaburzenia przewodzenia i hepatotoksyczność dronedaronu. U chorych z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory ryzyko jest większe. Lapatynib może ją dodatkowo obniżać, a dronedaronu nie stosuje się w niewydolności serca.

Mechanizm

Interakcja dotyczy całej klasy, ale jej kierunek zależy od pary. Amiodaron i dronedaron hamują CYP3A4 i glikoproteinę P. Dronedaron robi to silniej. Zwiększają przez to stężenie lapatynibu i neratynibu, które są substratami tych szlaków. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P. Zwiększa więc stężenie dronedaronu i amiodaronu, które są metabolizowane przez CYP3A4. Do tego dochodzi składnik farmakodynamiczny. Leki przeciwarytmiczne klasy III wydłużają odstęp QT, a lapatynib również wydłuża QT. Biegunka wywołana przez inhibitory kinazy HER2, szczególnie neratynib i lapatynib, prowadzi do hipokaliemii i hipomagnezemii. Te zaburzenia dodatkowo zwiększają ryzyko arytmii komorowych. Wszystkie leki obu grup mogą uszkadzać wątrobę, więc ich działanie hepatotoksyczne się sumuje.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem, po kilku dniach i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, zwłaszcza przy biegunce
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• częstość rytmu serca i objawy bradykardii
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii
• nasilenie biegunki i innych działań niepożądanych inhibitora kinazy HER2

Skutek kliniczny

Połączenie barbituranu z inhibitorem kinazy HER2 grozi znacznym spadkiem stężenia leku przeciwnowotworowego i utratą skuteczności leczenia raka piersi HER2-dodatniego, z ryzykiem progresji choroby. Efekt narasta stopniowo przez pierwsze tygodnie stosowania barbituranu i stopniowo ustępuje po jego odstawieniu. Po odstawieniu barbituranu stężenie inhibitora kinazy HER2 wraca do wyższych wartości, co przy wcześniej zwiększonej dawce może nasilić działania niepożądane, takie jak biegunka, uszkodzenie wątroby czy wydłużenie odstępu QT przy lapatynibie. Barbiturany nie zmieniają istotnie działania samych inhibitorów kinazy HER2 w inny sposób, a inhibitory kinazy HER2 nie wpływają istotnie na stężenie barbituranów.

Mechanizm

Barbiturany (fenobarbital oraz prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital) są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, przede wszystkim CYP3A4, a także CYP2C8 i glikoproteiny P. Wszystkie inhibitory kinazy HER2 są metabolizowane w wątrobie przez te szlaki. Lapatynib i neratynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i są substratami glikoproteiny P. Tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Indukcja tych szlaków przyspiesza eliminację leku przeciwnowotworowego i zmniejsza jego stężenie we krwi. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup, a różnice dotyczą jedynie stopnia nasilenia.

Monitorować

• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (ocena odpowiedzi guza, badania obrazowe, markery wg decyzji onkologa)
• kontrola napadów padaczkowych w trakcie zamiany barbituranu na inny lek przeciwpadaczkowy
• działania niepożądane inhibitora kinazy HER2 po odstawieniu barbituranu (biegunka, próby wątrobowe)
• EKG (odstęp QT) i frakcja wyrzutowa lewej komory przy lapatynibie, zwłaszcza po zmianie dawki

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest obniżenie stężenia inhibitora kinazy HER2 i utrata skuteczności leczenia raka piersi HER2 dodatniego, która może być długo niezauważona. Po odstawieniu leku indukującego stężenie inhibitora kinazy rośnie z opóźnieniem, co grozi nasileniem biegunki, hepatotoksyczności i innych działań niepożądanych. Przy połączeniu z tukatynibem możliwy jest wzrost stężeń leku przeciwretrowirusowego, a przy połączeniu efawirenzu z lapatynibem dodatkowe wydłużenie odstępu QT.

Mechanizm

Efawirenz, newirapina i etrawiryna indukują CYP3A4, a efawirenz dodatkowo CYP2B6 i w mniejszym stopniu inne izoenzymy. Lapatynib i neratynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża ich stężenie w osoczu. Tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4, dlatego spadek jego stężenia jest mniejszy, ale sam jest silnym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenia nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy metabolizowanych przez ten enzym. Efawirenz i lapatynib mogą wydłużać odstęp QT, co daje dodatkowy, addycyjny składnik farmakodynamiczny.

Monitorować

• skuteczność przeciwnowotworowa (ocena odpowiedzi w badaniach obrazowych, markery)
• biegunka i nawodnienie po odstawieniu leku indukującego
• aminotransferazy i bilirubina
• EKG z oceną odstępu QTc przy efawirenzu z lapatynibem
• elektrolity (potas, magnez)
• miano wirusa HIV RNA po zmianie schematu przeciwretrowirusowego

Skutek kliniczny

Rośnie stężenie kolchicyny i ryzyko jej toksyczności, którą łatwo przeoczyć: ciężka biegunka, wymioty i bóle brzucha, odwodnienie, mielosupresja z leukopenią i małopłytkowością, neuropatia i miopatia z rabdomiolizą, a w skrajnych przypadkach niewydolność wielonarządowa. Biegunka wywołana inhibitorem kinazy HER2 nasila się i może prowadzić do zaburzeń elektrolitowych i ostrego uszkodzenia nerek, co dodatkowo zmniejsza wydalanie kolchicyny. Ryzyko jest największe przy tukatynibie oraz u chorych z niewydolnością nerek lub wątroby.

Mechanizm

Kolchicyna jest usuwana z organizmu dzięki glikoproteinie P (P-gp), która wypycha ją z komórek jelita, wątroby i nerek, oraz dzięki metabolizmowi przez CYP3A4. Wszystkie inhibitory kinazy HER2 hamują P-gp, a tukatynib dodatkowo silnie hamuje CYP3A4. Lapatynib i neratynib hamują CYP3A4 słabiej, ale samo hamowanie P-gp wystarcza do istotnego zwiększenia stężenia kolchicyny. Dochodzi do tego sumowanie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, bo biegunka jest częstym skutkiem zarówno inhibitorów kinazy HER2, zwłaszcza neratynibu, jak i kolchicyny. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Preparaty z zimowitu jesiennego zawierają kolchicynę i zachowują się tak samo jak kolchicyna.

Monitorować

• objawy żołądkowo-jelitowe: liczba stolców, wymioty, bóle brzucha
• morfologia krwi z rozmazem (leukocyty, neutrofile, płytki krwi)
• kreatynina i eGFR, elektrolity (potas, magnez) przy biegunce
• kinaza kreatynowa i osłabienie mięśni
• objawy neuropatii obwodowej (drętwienie, mrowienie)
• aminotransferazy i bilirubina

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest wzrost stężenia inhibitora kalcyneuryny z ryzykiem nefrotoksyczności, neurotoksyczności z drżeniem i bólami głowy, nadciśnienia, hiperkaliemii, hiperglikemii oraz nadmiernej immunosupresji z zakażeniami. Przy połączeniu z cyklosporyną rośnie też narażenie na inhibitor kinazy HER2, co nasila biegunkę, uszkodzenie wątroby i inne działania niepożądane leczenia przeciwnowotworowego. Po odstawieniu inhibitora kinazy HER2 stężenie inhibitora kalcyneuryny spada, co grozi odrzuceniem przeszczepu albo nawrotem choroby autoimmunologicznej. Tukatynib hamuje kanalikowe wydzielanie kreatyniny, przez co podnosi jej stężenie w surowicy bez rzeczywistego pogorszenia filtracji, co utrudnia ocenę nefrotoksyczności inhibitora kalcyneuryny.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory kalcyneuryny są substratami CYP3A4 i glikoproteiny P, a większość inhibitorów kinazy HER2 hamuje te szlaki z różną siłą. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P, dlatego najsilniej zwiększa stężenie takrolimusu, cyklosporyny i woklosporyny. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabiej, w sposób zależny od czasu, oraz hamuje glikoproteinę P, więc jego wpływ jest mniejszy, ale kierunkowo taki sam. Neratynib hamuje glikoproteinę P, a sam jest wrażliwym substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. Cyklosporyna jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 i silny inhibitor glikoproteiny P zwiększa z kolei stężenie neratynibu, lapatynibu i tukatynibu, więc przy tym leku interakcja działa w obu kierunkach. Takrolimus i woklosporyna hamują te szlaki w niewielkim stopniu, dlatego po ich stronie przeważa rola ofiary. Dodatkowo lapatynib i takrolimus mogą wydłużać odstęp QT, a działanie hepatotoksyczne leków z obu grup może się sumować. Interakcja jest wspólna dla całej klasy, różni się tylko jej siła i kierunek w zależności od pary.

Monitorować

• stężenie takrolimusu lub cyklosporyny we krwi przed włączeniem, w trakcie i po odstawieniu inhibitora kinazy HER2
• kreatynina i eGFR, przy tukatynibie z uwzględnieniem fałszywego wzrostu kreatyniny
• potas i magnez w surowicy
• aminotransferazy i bilirubina
• ciśnienie tętnicze i glikemia
• nasilenie biegunki i nawodnienie
• EKG z oceną odstępu QT przy lapatynibie
• objawy zakażenia oraz objawy odrzucenia przeszczepu lub zaostrzenia choroby autoimmunologicznej

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest nasilenie toksyczności leku, którego stężenie wzrosło. Przy ruksolitynibie i fedratynibie oznacza to głębszą małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenię. Przy neratynibie i lapatynibie oznacza to cięższą biegunkę, odwodnienie i zaburzenia elektrolitowe. Sumowanie się biegunki i wymiotów z obu grup zwiększa ryzyko odwodnienia. U chorych leczonych fedratynibem utrata płynów i złe odżywianie zwiększają ryzyko niedoboru tiaminy i encefalopatii Wernickego. Możliwa jest też addycja hepatotoksyczności, zwłaszcza w parach z tukatynibem, neratynibem i fedratynibem.

Mechanizm

Kierunek i siła interakcji zależą od tego, który lek z pary hamuje CYP3A4, a który jest przez ten enzym metabolizowany. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na ruksolitynib oraz fedratynib, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4. Fedratynib umiarkowanie hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie neratynibu oraz lapatynibu, które są substratami tego enzymu. Tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, dlatego fedratynib słabiej podnosi jego stężenie. Ruksolitynib nie hamuje CYP3A4 i w tych parach jest wyłącznie lekiem, na który działa inhibitor. Z tego powodu przy połączeniu ruksolitynibu z neratynibem lub lapatynibem istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje. Niezależnie od farmakokinetyki działania niepożądane obu grup sumują się: leki z grupy a często wywołują biegunkę i mogą uszkadzać wątrobę, a leki z grupy b powodują cytopenie, a fedratynib także nudności, wymioty, biegunkę i hepatotoksyczność.

Monitorować

• morfologia krwi z płytkami i neutrofilami na początku leczenia skojarzonego i po każdej zmianie dawki
• AlAT, AspAT i bilirubina
• częstość i nasilenie biegunki, nudności i wymiotów
• elektrolity i kreatynina przy biegunce lub wymiotach
• stężenie tiaminy i objawy neurologiczne (splątanie, zaburzenia równowagi, zaburzenia widzenia) u chorych leczonych fedratynibem
• EKG z odstępem QT u chorych leczonych lapatynibem

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest trudna do przewidzenia zmiana ekspozycji na jeden lub oba leki – osłabienie działania przeciwnowotworowego inhibitora HER2 w wyniku indukcji przez inhibitor BRAF albo nasilenie toksyczności inhibitora BRAF przy hamowaniu jego metabolizmu przez tukatynib. Dodatkowo rośnie ryzyko addycyjnej toksyczności, czyli wydłużenia QT z zaburzeniami rytmu, polekowego uszkodzenia wątroby, ciężkiej biegunki z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi oraz dysfunkcji lewej komory. Połączenie nie było badane klinicznie, więc wielkość efektu przewiduje się na podstawie właściwości poszczególnych leków.

Mechanizm

Interakcja dotyczy całej klasy, ale kierunek zmian stężeń zależy od konkretnej pary. Inhibitory BRAF (dabrafenib, wemurafenib, enkorafenib, a najpewniej także toworafenib) indukują CYP3A4, a dabrafenib dodatkowo enzymy z rodziny CYP2C. Może to obniżać stężenia inhibitorów kinazy HER2 – lapatynibu i neratynibu metabolizowanych głównie przez CYP3A4 oraz tukatynibu metabolizowanego głównie przez CYP2C8. W przeciwnym kierunku działa tukatynib, który jest silnym inhibitorem CYP3A4 i może wyraźnie zwiększać stężenia inhibitorów BRAF metabolizowanych przez ten enzym, zwłaszcza enkorafenibu, a w mniejszym stopniu wemurafenibu i dabrafenibu. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabiej, a neratynib nie ma istotnego działania hamującego. Dochodzą do tego interakcje na poziomie glikoproteiny P, którą hamują lapatynib, tukatynib i wemurafenib, a której substratami są inhibitory HER2. Składową farmakodynamiczną jest sumowanie się działań niepożądanych – wydłużenia odstępu QT (lapatynib, wemurafenib, enkorafenib), hepatotoksyczności, biegunki oraz spadku frakcji wyrzutowej lewej komory.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ALT, AST i bilirubina
• częstość i nasilenie biegunki oraz parametry nawodnienia
• frakcja wyrzutowa lewej komory (echokardiografia)
• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego w badaniach obrazowych
• objawy toksyczności inhibitora BRAF (zmiany skórne, gorączka, bóle stawów), zwłaszcza przy tukatynibie

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkiej biegunki z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi, nasilonej wysypki trądzikopodobnej, zapalenia błon śluzowych i zanokcicy oraz uszkodzenia wątroby. Przy połączeniach z ozymertynibem, zwłaszcza z lapatynibem, dochodzi ryzyko wydłużenia QT z groźnymi arytmiami i spadku frakcji wyrzutowej. Obie grupy mogą wywoływać śródmiąższową chorobę płuc, więc jej ryzyko również może się sumować. Połączenie nie ma ugruntowanego wskazania poza badaniami klinicznymi.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla całej klasy, bo opiera się głównie na farmakodynamice. Inhibitory kinazy HER2 (lapatynib, neratynib, a w mniejszym stopniu tukatynib) hamują także EGFR lub inne receptory rodziny HER, a część inhibitorów EGFR (afatynib, dakomitynib) hamuje również HER2. Jednoczesne podanie oznacza więc zdublowanie punktu uchwytu i sumowanie się toksyczności zależnej od blokady receptorów HER w nabłonku jelit, skórze i wątrobie. Do tego dochodzi składowa farmakokinetyczna, która różni się między parami. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem P-gp, a lapatynib i neratynib słabiej hamują CYP3A4 i P-gp, co może zwiększać ekspozycję na erlotynib, gefitynib, ozymertynib, lazertynib i aumolertynib metabolizowane przez CYP3A4 oraz na afatynib będący substratem P-gp. Dakomitynib jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, więc składowa farmakokinetyczna jest u niego mniejsza, ale nakładanie się działań niepożądanych pozostaje. Ozymertynib i gefitynib hamują BCRP, co teoretycznie może zwiększać ekspozycję na lapatynib. Ozymertynib i lapatynib wydłużają odstęp QT i mogą obniżać frakcję wyrzutową lewej komory, więc w tej parze dochodzi addycja działania kardiotoksycznego.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia, zwłaszcza przy ozymertynibie i lapatynibie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii
• liczba i charakter stolców, objawy odwodnienia, kreatynina
• nasilenie zmian skórnych, zanokcicy i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej
• nowe lub nasilające się objawy oddechowe – duszność, kaszel, gorączka

Skutek kliniczny

Zwiększone i przedłużone działanie inhibitora PDE5 może wywołać niedociśnienie, zawroty głowy, omdlenia, zaburzenia widzenia, bóle głowy, zaczerwienienie twarzy oraz priapizm. Ryzyko jest największe przy tukatynibie oraz przy stałym dawkowaniu inhibitora PDE5 w nadciśnieniu płucnym. Przy połączeniu wardenafilu z lapatynibem dochodzi ryzyko wydłużenia QT i zaburzeń rytmu serca.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory fosfodiesterazy typu 5 są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i wyraźnie zwiększa ekspozycję na syldenafil, tadalafil, wardenafil i awanafil. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabiej, więc wzrost stężeń inhibitorów PDE5 jest przy nim mniejszy, ale możliwy. Neratynib nie hamuje istotnie CYP3A4. Dodatkowo lapatynib i wardenafil wydłużają odstęp QT, co przy tym połączeniu daje addycyjny efekt farmakodynamiczny.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, zwłaszcza ortostatyczne
• objawy niedociśnienia i omdlenia
• zaburzenia widzenia i słuchu
• przedłużona bolesna erekcja
• EKG z oceną QTc przy połączeniu wardenafilu z lapatynibem
• stężenie potasu i magnezu przy lekach wydłużających QT

Skutek kliniczny

Większe stężenie statyny zwiększa ryzyko działań niepożądanych zależnych od dawki, czyli bólów mięśni, miopatii, a w ciężkich przypadkach rabdomiolizy z ostrym uszkodzeniem nerek. Ryzyko jest największe przy łączeniu tukatynibu z symwastatyną lub lowastatyną. Zarówno statyny, jak i tukatynib oraz lapatynib mogą zwiększać aktywność aminotransferaz, dlatego możliwe jest też addytywne obciążenie wątroby.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy głównie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, czyli symwastatyny, lowastatyny i w mniejszym stopniu atorwastatyny, oraz inhibitorów kinazy HER2, które hamują CYP3A4. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i hamuje także glikoproteinę P. Znacznie zwiększa więc ekspozycję na symwastatynę i lowastatynę oraz ich aktywne metabolity, a słabiej na atorwastatynę. Lapatynib słabo hamuje CYP3A4 oraz hamuje glikoproteinę P, BCRP i OATP1B1, dlatego jego wpływ na stężenie statyn jest mniejszy, ale możliwy. Neratynib nie hamuje istotnie CYP3A4. Rozuwastatyna i pitawastatyna nie są metabolizowane przez CYP3A4.

Monitorować

• bóle, osłabienie i tkliwość mięśni
• aktywność kinazy kreatynowej przy objawach mięśniowych
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• barwa moczu i czynność nerek przy podejrzeniu rabdomiolizy

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia siponimodu lub etrasymodu może nasilić ich działania niepożądane, takie jak bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, limfopenia, uszkodzenie wątroby i obrzęk plamki. Przy połączeniu z lapatynibem dochodzi ryzyko groźnych zaburzeń rytmu wynikające z nakładania się bradykardii i wydłużenia odstępu QT. Ryzyko jest największe w okresie wprowadzania modulatora S1P.

Mechanizm

Interakcja ma dwa niezależne składniki, a ich udział zależy od konkretnej pary. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4 i CYP2C8, a lapatynib słabiej hamuje CYP3A4 i CYP2C8. Siponimod jest rozkładany głównie przez CYP2C9 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4, a etrasymod przez CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4, więc zahamowanie tych szlaków zwiększa ekspozycję na modulator S1P. Szczególnie niekorzystne jest jednoczesne hamowanie dwóch szlaków etrasymodu przez tukatynib. Drugim składnikiem jest addycja działań na serce. Modulatory receptora S1P zwalniają rytm serca i mogą spowalniać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, zwłaszcza na początku leczenia, a lapatynib wydłuża odstęp QT. Bradykardia sprzyja wystąpieniu częstoskurczu typu torsade de pointes u chorych z wydłużonym QT. Neratynib nie ma żadnego z tych działań w istotnym stopniu.

Monitorować

• EKG z oceną częstości rytmu, przewodzenia przedsionkowo-komorowego i odstępu QTc przed włączeniem i w okresie wprowadzania modulatora S1P
• tętno i ciśnienie tętnicze, zwłaszcza w pierwszych dniach po rozpoczęciu modulatora S1P
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aminotransferazy i bilirubina
• morfologia z liczbą limfocytów
• objawy obrzęku plamki – badanie okulistyczne przy zaburzeniach widzenia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko działań niepożądanych przeciwpsychotyku. Przy lurazydonie są to głównie senność, akatyzja, objawy pozapiramidowe i niedociśnienie ortostatyczne. Przy sertindolu i zyprazydonie najważniejsze jest wydłużenie QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes. Najgroźniejsze są połączenia sertindolu z lapatynibem lub tukatynibem, w których oba mechanizmy mogą się nakładać, oraz połączenie lurazydonu z tukatynibem.

Mechanizm

Interakcja ma w tej klasie dwa mechanizmy, a ich udział zależy od pary leków. Pierwszy to hamowanie CYP3A4 przez inhibitor kinazy HER2. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4, a lapatynib słabszym inhibitorem działającym w sposób zależny od czasu. Hamowanie zwiększa stężenie lurazydonu i sertindolu, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Zyprazydon jest metabolizowany przede wszystkim przez oksydazę aldehydową, dlatego hamowanie CYP3A4 zwiększa jego stężenie tylko nieznacznie. Drugi mechanizm to addycyjne wydłużenie odstępu QT. Lapatynib wydłuża QT, a zyprazydon i sertindol należą do przeciwpsychotyków o wyraźnym działaniu na QT. Biegunka wywołana przez inhibitory kinazy HER2 może dodatkowo wywołać hipokaliemię i hipomagnezemię, co zwiększa ryzyko arytmii.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, zwłaszcza przy biegunce
• nasilenie biegunki i stan nawodnienia
• senność, akatyzja i objawy pozapiramidowe
• ciśnienie tętnicze, w tym spadki ortostatyczne
• omdlenia, kołatanie serca i zawroty głowy

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilenie działań niepożądanych neuroleptyku, takich jak sedacja, niedociśnienie ortostatyczne, zawroty głowy i objawy pozapiramidowe, zwłaszcza przy połączeniu kwetiapiny z tukatynibem. Możliwe jest też wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, szczególnie przy połączeniu z lapatynibem i przy zaburzeniach elektrolitowych. Oba leki mogą uszkadzać wątrobę, co sumuje ryzyko hepatotoksyczności.

Mechanizm

Interakcja ma dwa składniki, których nasilenie zależy od konkretnej pary leków. Pierwszy składnik to hamowanie CYP3A4. Tukatynib jest silnym inhibitorem tego enzymu, a lapatynib słabym. Podnoszą one stężenie neuroleptyków metabolizowanych przez CYP3A4, przede wszystkim kwetiapiny, w mniejszym stopniu loksapiny i klozapiny. Olanzapina i asenapina są metabolizowane głównie przez CYP1A2 i glukuronidację, więc ten składnik ich praktycznie nie dotyczy. Drugi składnik to addycyjne wydłużenie odstępu QT, które ma znaczenie głównie przy lapatynibie. Lapatynib wydłuża QT zależnie od stężenia, a wszystkie neuroleptyki z tej grupy mogą je wydłużać w różnym stopniu. Ryzyko zwiększa hipokaliemia i hipomagnezemia wtórne do biegunki, która często towarzyszy leczeniu inhibitorami HER2. Interakcja nie jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Nie dotyczy neratynibu, a dla olanzapiny i asenapiny ogranicza się do składnika farmakodynamicznego.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i po osiągnięciu stanu stacjonarnego inhibitora HER2
• stężenie potasu i magnezu, zwłaszcza przy biegunce
• nasilenie sedacji, zawroty głowy i ciśnienie tętnicze w pozycji stojącej
• objawy pozapiramidowe
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• morfologia z rozmazem u pacjentów leczonych klozapiną

Skutek kliniczny

Zwiększone ogólnoustrojowe działanie steroidu wziewnego może prowadzić do jatrogennego zespołu Cushinga i zahamowania osi podwzgórze–przysadka–nadnercza. Możliwe są hiperglikemia, nadciśnienie, osłabienie mięśni, osteoporoza, zaburzenia nastroju i zwiększona podatność na zakażenia. Po odstawieniu steroidu lub inhibitora może wystąpić niewydolność nadnerczy. Ryzyko jest największe przy połączeniu tukatynibu z flutykazonem.

Mechanizm

Budezonid, flutykazon i aktywny metabolit cyklezonidu są unieczynniane w wątrobie i jelicie głównie przez CYP3A4, co w normalnych warunkach ogranicza ich działanie ogólnoustrojowe. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4 i może znacznie zwiększyć ogólnoustrojowe stężenie tych steroidów. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabo, dlatego zwiększenie ekspozycji na steroid jest mniejsze i ma znaczenie głównie przy dużych dawkach steroidu.

Monitorować

• objawy zespołu Cushinga (zaokrąglenie twarzy, przyrost masy ciała, rozstępy, siniaki)
• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• objawy niewydolności nadnerczy po odstawieniu steroidu lub inhibitora
• w razie podejrzenia hiperkortycyzmu – stężenie kortyzolu porannego

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia fentanylu może nasilić i wydłużyć jego działanie, w tym sedację, zawroty głowy i depresję oddechową, która może zagrażać życiu. Ryzyko jest największe przy fentanylu przezskórnym, u pacjentów nieprzyzwyczajonych do opioidów, u osób starszych oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków działających depresyjnie na OUN. Po odstawieniu inhibitora stężenie fentanylu spada, co może spowodować nawrót bólu albo objawy odstawienia.

Mechanizm

Fentanyl jest metabolizowany prawie wyłącznie przez CYP3A4 do nieaktywnego norfentanylu. Lapatynib i tukatynib hamują CYP3A4, przez co zmniejszają klirens fentanylu i zwiększają oraz wydłużają jego ekspozycję. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4, więc należy oczekiwać wyraźnie większego efektu. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabiej, w sposób zależny od czasu, dlatego jego wpływ narasta w ciągu kilku dni stosowania. Neratynib nie hamuje CYP3A4 w istotnym stopniu i nie uczestniczy w tej interakcji.

Monitorować

• stopień sedacji
• częstość i głębokość oddechu, saturacja
• zawroty głowy i ryzyko upadków
• kontrola bólu i objawy odstawienia po zakończeniu leczenia inhibitorem

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to spadek stężenia inhibitora kinazy HER2 i utrata skuteczności leczenia raka piersi z nadekspresją HER2, w tym słabsza kontrola przerzutów do mózgu. Ryzyko jest największe przy karbamazepinie. Przy tukatynibie możliwy jest też wzrost stężenia karbamazepiny z objawami toksyczności, takimi jak zawroty głowy, podwójne widzenie i niezborność. Po odstawieniu induktora stężenie inhibitora kinazy HER2 stopniowo rośnie, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych, takich jak biegunka i uszkodzenie wątroby.

Mechanizm

Pochodne karboksamidu indukują CYP3A4, a karbamazepina także glikoproteinę P i enzymy z rodziny CYP2C, w tym CYP2C8. Wszystkie inhibitory kinazy HER2 są metabolizowane w dużej mierze przez CYP3A4, a tukatynib również przez CYP2C8. Indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża ich stężenie w osoczu. Kierunek interakcji jest wspólny dla całej klasy, a różni się tylko jej siła. Karbamazepina jest silnym induktorem. Okskarbazepina i eslikarbazepina indukują CYP3A4 słabiej i zależnie od dawki, a rufinamid najsłabiej. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4, więc może dodatkowo podnosić stężenie karbamazepiny, która jest substratem tego enzymu. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabo, a neratynib nie ma tu istotnego znaczenia.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie onkologiczne i objawy progresji choroby
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leku przeciwpadaczkowego
• stężenie karbamazepiny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tukatynibu
• objawy toksyczności karbamazepiny: zawroty głowy, podwójne widzenie, niezborność, senność
• biegunka i aktywność aminotransferaz po odstawieniu induktora
• stężenie sodu w surowicy przy okskarbazepinie i eslikarbazepinie

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań niepożądanych inhibitora kinazy HER2, przede wszystkim biegunki, hepatotoksyczności, a przy lapatynibie także zaburzeń czynności lewej komory. Wzrost stężenia berotralstatu zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, a także dolegliwości żołądkowo-jelitowych, które nakładają się na biegunkę wywołaną inhibitorem kinazy HER2.

Mechanizm

Interakcja dotyczy w praktyce wyłącznie berotralstatu, jedynego drobnocząsteczkowego doustnego leku w grupie stosowanej w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym. Berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P, a lapatynib i neratynib są substratami CYP3A4 i glikoproteiny P, więc ich ekspozycja może wzrosnąć. Działa to także w drugą stronę, ponieważ berotralstat jest substratem CYP3A4, glikoproteiny P i BCRP, a tukatynib silnie hamuje CYP3A4, lapatynib hamuje CYP3A4, glikoproteinę P i BCRP, a neratynib hamuje glikoproteinę P. W efekcie może wzrosnąć stężenie berotralstatu, który przy wyższych stężeniach wydłuża odstęp QT. Przy lapatynibie dochodzi addycyjne działanie wydłużające QT. Ikatybant, koncentraty inhibitora C1-esterazy, konestat alfa i lanadelumab to peptydy lub białka bez udziału w tych szlakach i nie wchodzą w tę interakcję.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem skojarzenia i po około dwóch tygodniach
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aminotransferazy i bilirubina
• częstość i nasilenie biegunki oraz nawodnienie
• frakcja wyrzutowa lewej komory przy lapatynibie
• kontrola napadów obrzęku po ewentualnej zmianie profilaktyki

Skutek kliniczny

Przy długotrwałym deksametazonie możliwe jest osłabienie działania przeciwnowotworowego inhibitora kinazy HER2, szczególnie neratynibu. Przy tukatynibie możliwe są nasilone działania ogólnoustrojowe steroidu, takie jak hiperglikemia, nadciśnienie, zatrzymanie płynów, objawy zespołu Cushinga i zahamowanie osi podwzgórze–przysadka–nadnercza, także przy triamcynolonie podanym dostawowo lub wziewnie. W każdej parze biegunka wywołana lekiem przeciwnowotworowym razem ze steroidem sprzyja hipokaliemii i odwodnieniu.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla całej klasy, ale jej kierunek zależy od konkretnej pary. Lapatynib, neratynib i w mniejszym stopniu tukatynib są metabolizowane przez CYP3A4, a neratynib i lapatynib są też substratami glikoproteiny P. Deksametazon, zwłaszcza w wyższych dawkach i przy dłuższym stosowaniu, indukuje CYP3A4 i może obniżać stężenie inhibitorów kinazy HER2. Najbardziej wrażliwy na indukcję jest neratynib. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na glikokortykosteroidy metabolizowane tym szlakiem, czyli deksametazon, prednizolon, prednizon po przekształceniu w prednizolon, triamcynolon i wamorolon. Lapatynib słabo hamuje CYP3A4 i ma mniejszy wpływ na steroidy. Do tego dochodzi składowa farmakodynamiczna. Glikokortykosteroidy mogą nasilać hipokaliemię przy biegunce wywołanej inhibitorami kinazy HER2, a hipokaliemia zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu przy lapatynibie, który wydłuża odstęp QT.

Monitorować

• potas i magnez w surowicy, szczególnie przy biegunce
• glikemia
• ciśnienie tętnicze i obrzęki
• objawy zespołu Cushinga i niewydolności nadnerczy po odstawieniu steroidu przy tukatynibie
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe przy długotrwałym deksametazonie
• EKG z oceną QTc przy lapatynibie i zaburzeniach elektrolitowych
• częstość i nasilenie biegunki

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko toksyczności alkaloidu barwinka – ciężkiej neutropenii z zakażeniami, neuropatii obwodowej, zaparć aż do niedrożności porażennej, zapalenia błon śluzowych i hiponatremii. Przy winkrystynie dominuje neurotoksyczność, przy winorelbinie i winfluninie mielotoksyczność. Addytywnie może wzrosnąć hepatotoksyczność i nasilić się biegunka.

Mechanizm

Alkaloidy barwinka są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i usuwane z komórek przez glikoproteinę P. Inhibitory kinazy HER2 hamują glikoproteinę P i w różnym stopniu CYP3A4. Najsilniej działa tukatynib, który jest silnym inhibitorem CYP3A. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabo, a neratynib działa głównie na glikoproteinę P. W efekcie rośnie stężenie alkaloidu barwinka we krwi i w tkankach. Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać wątrobę i szpik, więc ich działania niepożądane się sumują.

Monitorować

• morfologia z rozmazem przed każdym podaniem alkaloidu barwinka
• AlAT, AspAT i bilirubina
• objawy neuropatii obwodowej (drętwienie, mrowienie, osłabienie siły mięśniowej)
• rytm wypróżnień – zaparcia i niedrożność porażenna
• biegunka i nawodnienie
• stężenie sodu w surowicy
• objawy zakażenia i gorączka

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia glasdegibu zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, a także nasila zaburzenia smaku, skurcze mięśni i zmęczenie. Wzrost stężenia sonidegibu zwiększa ryzyko toksyczności mięśniowej – bólów i skurczów mięśni, wzrostu kinazy kreatynowej, a w skrajnych przypadkach rabdomiolizy. Największe ryzyko dotyczy tukatynibu jako silnego inhibitora CYP3A4.

Mechanizm

Glasdegib i sonidegib są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4, a lapatynib hamuje go słabiej, przez co oba leki zmniejszają metabolizm tych inhibitorów szlaku Hedgehog i zwiększają ich stężenie we krwi. Przy połączeniu lapatynibu z glasdegibem dochodzi dodatkowo addycja działania wydłużającego odstęp QT, bo oba leki wydłużają repolaryzację komór. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – nie dotyczy neratynibu, który nie hamuje istotnie CYP3A4, ani wismodegibu, którego eliminacja w małym stopniu zależy od CYP3A4.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia (glasdegib, zwłaszcza z lapatynibem lub tukatynibem)
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aktywność kinazy kreatynowej i stężenie kreatyniny (sonidegib)
• bóle, skurcze i osłabienie mięśni
• próby wątrobowe (hepatotoksyczność inhibitorów kinazy HER2)

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia ewerolimusu lub temsyrolimusu i sumowanie toksyczności zwiększają ryzyko ciężkiego zapalenia jamy ustnej, biegunki z odwodnieniem, uszkodzenia wątroby, nieinfekcyjnego zapalenia płuc, mielosupresji, hiperglikemii i zakażeń. Ryzyko jest największe przy tukatynibie, mniejsze przy lapatynibie, a przy neratynibie wynika głównie z addycji działań niepożądanych.

Mechanizm

Ewerolimus i temsyrolimus (oraz jego czynny metabolit syrolimus) są metabolizowane przez CYP3A4 i transportowane przez glikoproteinę P. Inhibitory kinazy HER2 różnią się siłą hamowania tych szlaków. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P, więc może znacznie zwiększać ekspozycję na inhibitory mTOR. Lapatynib słabo hamuje CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P, przez co wzrost ekspozycji jest mniejszy, ale możliwy. Neratynib nie hamuje istotnie CYP3A4. Niezależnie od farmakokinetyki wszystkie leki obu grup mają nakładające się działania niepożądane: biegunkę, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, hepatotoksyczność, a lapatynib i inhibitory mTOR także śródmiąższowe zapalenie płuc.

Monitorować

• liczba i charakter stolców, objawy odwodnienia, elektrolity
• stan błony śluzowej jamy ustnej
• AST, ALT i bilirubina
• morfologia krwi
• glukoza i lipidy na czczo
• kaszel, duszność, gorączka (nieinfekcyjne zapalenie płuc)
• stężenie minimalne ewerolimusu we krwi przy połączeniu z tukatynibem

Skutek kliniczny

Najpoważniejszym możliwym skutkiem jest nadmierne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, zwłaszcza przy połączeniu toremifenu z lapatynibem lub tukatynibem. Przy połączeniu tukatynibu z elacestrantem lub tamoksyfenem rośnie stężenie antyestrogenu, co może nasilać jego działania niepożądane, na przykład nudności, uderzenia gorąca, zaburzenia lipidowe po elacestrancie albo ryzyko zakrzepicy po tamoksyfenie. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca i jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Interakcja w tej klasie ma dwa niezależne mechanizmy i nie jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Pierwszy to sumowanie działania wydłużającego odstęp QT. Toremifen, a w mniejszym stopniu tamoksyfen, wydłużają repolaryzację komór, podobnie jak lapatynib. Drugi mechanizm to hamowanie CYP3A4 przez inhibitor kinazy HER2. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4, a lapatynib słabym, co zmniejsza metabolizm antyestrogenów będących substratami CYP3A4, czyli toremifenu, elacestrantu i tamoksyfenu. U toremifenu wyższe stężenie dodatkowo nasila wydłużenie QT. Fulwestrant i neratynib nie uczestniczą w żadnym z tych mechanizmów.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i po około tygodniu skojarzonego leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy przed leczeniem i okresowo w jego trakcie, zwłaszcza przy biegunce wywołanej inhibitorem kinazy HER2
• objawy arytmii – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• nasilenie działań niepożądanych antyestrogenu po dołączeniu tukatynibu (nudności, uderzenia gorąca, objawy zakrzepicy)
• przegląd pozostałych leków pacjenta pod kątem innych leków wydłużających QT i inhibitorów CYP3A4

Skutek kliniczny

Ryfampicyna znacznie obniża stężenie inhibitora kinazy HER2, co grozi utratą skuteczności przeciwnowotworowej i progresją raka piersi HER2-dodatniego. Działanie indukujące narasta przez kilka dni od włączenia ryfampicyny i utrzymuje się jeszcze około dwóch tygodni po jej odstawieniu. Jeśli dawkę inhibitora kinazy zwiększono na czas leczenia ryfampicyną, po jej odstawieniu stężenie leku rośnie i rośnie ryzyko toksyczności, zwłaszcza biegunki i uszkodzenia wątroby. Interakcja dotyczy wszystkich leków obu grup w podobnym stopniu.

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 oraz glikoproteiny P, a także indukuje CYP2C8. Wszystkie inhibitory kinazy HER2 z tej grupy są metabolizowane przez CYP3A4, a tukatynib głównie przez CYP2C8 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Są też substratami glikoproteiny P. Indukcja przyspiesza ich metabolizm w wątrobie i jelicie oraz zmniejsza biodostępność. W efekcie stężenia lapatynibu, tukatynibu i neratynibu w osoczu wyraźnie spadają. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie onkologiczne i objawy progresji choroby
• aminotransferazy i bilirubina, zwłaszcza po odstawieniu ryfampicyny
• częstość i nasilenie biegunki po odstawieniu ryfampicyny
• nawodnienie i elektrolity przy nasilonej biegunce

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia digoksyny może prowadzić do zatrucia naparstnicą z nudnościami, wymiotami, zaburzeniami widzenia, bradykardią, blokami przewodzenia i groźnymi komorowymi zaburzeniami rytmu. Hipokaliemia i hipomagnezemia wywołane biegunką nasilają działanie toksyczne digoksyny na serce. Lapatynib może dodatkowo obniżać frakcję wyrzutową lewej komory i wydłużać odstęp QT, co jest szczególnie istotne u chorych z niewydolnością serca leczonych digoksyną.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory kinazy HER2 dostępne w Polsce (lapatynib, tukatynib, neratynib) hamują glikoproteinę P w jelicie i w nerkach. Digoksyna jest substratem tego białka i jest wydalana głównie w niezmienionej postaci przez nerki, więc jej wchłanianie rośnie, a wydalanie z moczem i żółcią maleje. Skutkiem jest wzrost stężenia digoksyny we krwi. Ryzyko zwiększa dodatkowo biegunka, częsta przy tych lekach, która prowadzi do utraty potasu i magnezu oraz odwodnienia z pogorszeniem czynności nerek. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, a różnice między inhibitorami dotyczą tylko siły efektu.

Monitorować

• stężenie digoksyny w surowicy przed włączeniem i po około tygodniu skojarzenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• kreatynina i eGFR, zwłaszcza przy biegunce i odwodnieniu
• EKG – częstość rytmu, przewodzenie przedsionkowo-komorowe, odstęp QT
• frakcja wyrzutowa lewej komory przy lapatynibie
• objawy zatrucia naparstnicą – nudności, zaburzenia widzenia, bradykardia

Skutek kliniczny

Przy tukatynibie głównym zagrożeniem jest nadmierne obniżenie kortyzolu z objawami niedoczynności kory nadnerczy, aż do przełomu nadnerczowego. Przy lapatynibie głównym zagrożeniem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii lub hipomagnezemii. Biegunka, wymioty i osłabienie po inhibitorach kinazy HER2 mogą maskować albo prowokować niedoczynność kory nadnerczy.

Mechanizm

Mechanizm nie jest wspólny dla całej klasy. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4, który jest jednym z głównych szlaków metabolizmu osilodrostatu. To zwiększa stężenie osilodrostatu i nasila hamowanie syntezy kortyzolu. Lapatynib sam wydłuża odstęp QT, podobnie jak osilodrostat, więc ich działanie na repolaryzację serca się sumuje. Dodatkowo lapatynib słabo hamuje CYP3A4, a osilodrostat słabo hamuje ten sam enzym, co może nieznacznie podnosić stężenia obu leków. Wspólnym czynnikiem dla całej grupy jest biegunka wywoływana przez inhibitory kinazy HER2. Prowadzi ona do odwodnienia, hipokaliemii i hipomagnezemii, które zwiększają ryzyko arytmii przy osilodrostacie, a osilodrostat sam może obniżać stężenie potasu.

Monitorować

• kortyzol w surowicy rano i wolny kortyzol w moczu dobowym, częściej po włączeniu lub odstawieniu tukatynibu
• objawy niedoczynności kory nadnerczy: osłabienie, nudności, wymioty, ból brzucha, spadki ciśnienia, hipoglikemia
• EKG z oceną QTc przed skojarzeniem i po osiągnięciu stanu stacjonarnego, zwłaszcza przy lapatynibie
• potas i magnez w surowicy
• liczba i nasilenie wypróżnień oraz nawodnienie

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora FGFR nasila jego typowe działania niepożądane: hiperfosfatemię, zapalenie jamy ustnej, biegunkę, zmiany paznokci i skóry, suchość oczu oraz odwarstwienie siatkówkowego nabłonka barwnikowego. Dodatkowo sumuje się ryzyko ciężkiej biegunki z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi oraz uszkodzenia wątroby, typowe dla inhibitorów HER2.

Mechanizm

Inhibitory kinazy FGFR są metabolizowane głównie przez CYP3A4, erdafitynib także przez CYP2C9, a futibatynib jest dodatkowo substratem glikoproteiny P. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P, lapatynib hamuje CYP3A4 słabiej oraz hamuje glikoproteinę P. Hamowanie tych szlaków zmniejsza eliminację inhibitorów FGFR i zwiększa ich ekspozycję. Niezależnie od farmakokinetyki obie grupy wywołują biegunkę, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i zaburzenia czynności wątroby, więc toksyczność się sumuje. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – najsilniejsza jest dla tukatynibu, słabsza dla lapatynibu, a neratynib działa głównie przez addycję toksyczności.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy
• aminotransferazy i bilirubina
• liczba i charakter stolców, objawy odwodnienia, elektrolity
• kreatynina i czynność nerek przy nasilonej biegunce
• badanie okulistyczne (siatkówka, suchość oka)
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmiany skóry i paznokci

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia leku nasennego wydłuża i nasila jego działanie. Grozi to sennością i spowolnieniem psychoruchowym następnego dnia, zaburzeniami koordynacji, upadkami, zaburzeniami pamięci i złożonymi zachowaniami w czasie snu, a u osób starszych i osłabionych także depresją oddechową przy łączeniu z innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN. Skutek jest najwyraźniejszy przy połączeniu tukatynibu z eszopiklonem, zopiklonem lub zolpidemem, a przy lapatynibie jest zwykle słabszy.

Mechanizm

Inhibitory kinazy HER2 hamujące CYP3A4 spowalniają metabolizm niebenzodiazepinowych leków nasennych, dla których CYP3A4 jest głównym szlakiem eliminacji. Najsilniej działa tukatynib, który jest silnym inhibitorem CYP3A4, a lapatynib hamuje ten enzym słabo i w sposób zależny od czasu. Najbardziej podatne są eszopiklon i zopiklon oraz zolpidem, który jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 z udziałem CYP1A2 i CYP2C9. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy, ponieważ neratynib nie hamuje istotnie CYP3A4, a zaleplon jest eliminowany głównie innym szlakiem.

Monitorować

• senność i spowolnienie psychoruchowe rano oraz w ciągu dnia
• zaburzenia równowagi i ryzyko upadków, zwłaszcza u osób starszych
• zaburzenia pamięci i złożone zachowania w czasie snu
• częstość oddechów i nadmierna sedacja przy innych lekach działających depresyjnie na OUN

Skutek kliniczny

Możliwe jest większe ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby, od bezobjawowego wzrostu aktywności aminotransferaz po jawne zapalenie wątroby z żółtaczką. Przy upośledzonej czynności wątroby może się wydłużać okres nadwrażliwości skóry i oczu na światło po zabiegu fotodynamicznym. Przy miejscowym stosowaniu kwasu aminolewulinowego na skórę skutki ogólnoustrojowe są mało prawdopodobne.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega głównie na sumowaniu się działania hepatotoksycznego. Wszystkie inhibitory kinazy HER2 (lapatynib, tukatynib, neratynib) mogą uszkadzać wątrobę i zwiększać aktywność aminotransferaz oraz stężenie bilirubiny. Kwas aminolewulinowy podany ogólnie może przejściowo zwiększać aktywność enzymów wątrobowych. Fotouczulacze podawane dożylnie (temoporfin, padeliporfin) są wydalane głównie z żółcią, więc upośledzenie czynności wątroby przez inhibitor HER2 może teoretycznie wydłużać utrzymywanie się fotouczulacza w organizmie i okres nadwrażliwości na światło. Inhibitory kinazy HER2 nie są typowymi lekami fotouczulającymi, dlatego istotnego nasilenia fototoksyczności się nie oczekuje. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, a jego znaczenie zależy od tego, czy fotouczulacz działa ogólnoustrojowo.

Monitorować

• aktywność ALT i AST przed zabiegiem i w kolejnych dniach po nim
• stężenie bilirubiny całkowitej
• objawy uszkodzenia wątroby (żółtaczka, ciemny mocz, ból w prawym podżebrzu)
• odczyny fototoksyczne skóry i oczu po zabiegu

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia syrolimusa zwiększa ryzyko jego toksyczności, czyli mielosupresji, hiperlipidemii, zapalenia jamy ustnej, upośledzonego gojenia ran, nefrotoksyczności, śródmiąższowego zapalenia płuc i ciężkich zakażeń. Biegunka i uszkodzenie wątroby mogą się nasilać przez działanie obu leków. Po odstawieniu inhibitora kinazy HER2 stężenie syrolimusa spada, co u biorcy przeszczepu grozi odrzuceniem.

Mechanizm

Syrolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P, ma wąski indeks terapeutyczny i długi okres półtrwania. Inhibitory kinazy HER2 hamują glikoproteinę P i w różnym stopniu CYP3A4, przez co zmniejszają metabolizm i wypływ syrolimusa z enterocytów i hepatocytów oraz zwiększają jego stężenie we krwi. Najsilniej działa tukatynib, który jest silnym inhibitorem CYP3A. Lapatynib i neratynib hamują głównie glikoproteinę P i słabo CYP3A4, więc ich wpływ jest mniejszy, ale ma ten sam kierunek. Interakcja farmakokinetyczna jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i różni się tylko siłą. Dochodzi do tego addycja działań niepożądanych obu grup, czyli biegunki, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, hepatotoksyczności i śródmiąższowego zapalenia płuc.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu inhibitora kinazy HER2
• morfologia krwi
• aminotransferazy i bilirubina
• kreatynina i białkomocz
• lipidogram
• liczba i nasilenie wypróżnień, nawodnienie i elektrolity
• kaszel, duszność, objawy zapalenia płuc
• objawy zakażenia
• u biorców przeszczepu objawy odrzucenia po odstawieniu inhibitora kinazy HER2

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej, wczesnej i późnej biegunki z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi, neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń. Ciężka biegunka może prowadzić do ostrego uszkodzenia nerek, co w przypadku topotekanu dodatkowo zmniejsza jego eliminację. Przy tukatynibie i lapatynibie należy też liczyć się z sumowaniem hepatotoksyczności, a wzrost bilirubiny utrudnia bezpieczne dawkowanie irynotekanu. Interakcja dotyczy całej klasy, przy czym składnik farmakokinetyczny jest najsilniejszy dla irynotekanu z tukatynibem lub lapatynibem, a składnik farmakodynamiczny w postaci biegunki jest najbardziej nasilony przy neratynibie.

Mechanizm

Inhibitory kinazy HER2 mogą zwiększać ekspozycję na inhibitory topoizomerazy I, a obie grupy mają nakładający się profil toksyczności ze strony przewodu pokarmowego i szpiku. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P. Lapatynib hamuje CYP3A4, UGT1A1, glikoproteinę P i BCRP. Neratynib hamuje glikoproteinę P. Irynotekan jest metabolizowany przez CYP3A4 do nieaktywnych pochodnych, a jego aktywny metabolit SN-38 jest unieczynniany przez UGT1A1 i wydalany z udziałem transporterów błonowych. Hamowanie tych szlaków przesuwa metabolizm w stronę SN-38 i spowalnia jego eliminację. Topotekan nie jest istotnie metabolizowany przez CYP3A4 ani UGT1A1, ale jest substratem glikoproteiny P i BCRP, dlatego inhibitory tych transporterów mogą zwiększać jego wchłanianie z postaci doustnej i ograniczać wydalanie. Niezależnie od farmakokinetyki wszystkie leki obu grup wywołują biegunkę, a inhibitory topoizomerazy I dodatkowo silnie hamują czynność szpiku, co daje addycję działań niepożądanych.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem, ze szczególną uwagą na liczbę neutrofilów i płytek krwi
• liczba i charakter stolców, objawy odwodnienia, masa ciała
• elektrolity (sód, potas, magnez) i kreatynina z eGFR
• aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny
• temperatura ciała i objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Większe stężenie tryptanu nasila jego działania niepożądane, przede wszystkim skurcz naczyń wieńcowych i obwodowych, co może się objawiać uciskiem lub bólem w klatce piersiowej, wzrostem ciśnienia tętniczego, kołataniem serca, a rzadko niedokrwieniem mięśnia sercowego. Częściej występują też zawroty głowy, senność, osłabienie i parestezje. Ryzyko jest większe u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, co ma znaczenie u chorych leczonych lapatynibem, który może obniżać frakcję wyrzutową lewej komory i wydłużać odstęp QT.

Mechanizm

Tukatynib jest silnym, a lapatynib słabym inhibitorem CYP3A4, a oba hamują także glikoproteinę P. Eletryptan jest eliminowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P, a almotryptan jest metabolizowany przez CYP3A4 częściowo, obok monoaminooksydazy A i wydalania przez nerki. Zahamowanie tych szlaków zmniejsza klirens tryptanu i zwiększa jego stężenie we krwi. Siła interakcji zależy od udziału CYP3A4 w eliminacji danego tryptanu i od siły hamowania przez dany inhibitor kinazy HER2, dlatego najsilniejsza jest dla pary eletryptan z tukatynibem. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – nie dotyczy tryptanów rozkładanych głównie przez monoaminooksydazę A ani neratynibu.

Monitorować

• ucisk lub ból w klatce piersiowej po przyjęciu tryptanu
• ciśnienie tętnicze i częstość pracy serca
• zawroty głowy, senność, osłabienie, mrowienie kończyn
• częstość i liczba dawek tryptanu przyjmowanych w ciągu doby i miesiąca
• stan układu sercowo-naczyniowego u chorych leczonych lapatynibem (frakcja wyrzutowa, EKG)

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie metadonu lub lewometadonu może dać nadmierną sedację, depresję oddechową i objawy przedawkowania opioidu. Ze względu na długi i zmienny okres półtrwania metadonu objawy mogą narastać przez kilka dni. Przy połączeniu z lapatynibem rośnie ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Po odstawieniu inhibitora kinazy HER2 stężenie opioidu spada, co może wywołać objawy odstawienia i nawrót głodu opioidowego.

Mechanizm

Metadon i lewometadon są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i CYP2B6. Hamowanie CYP3A4 zwiększa ich stężenie we krwi. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4, a lapatynib hamuje ten enzym słabiej, w sposób zależny od czasu. Oba mogą więc spowolnić eliminację metadonu i lewometadonu. Lapatynib wydłuża też odstęp QT, co sumuje się z wydłużaniem QT przez metadon i w mniejszym stopniu lewometadon. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy: dotyczy obu leków grupy a, w grupie b dotyczy lapatynibu i tukatynibu, a neratynibu praktycznie nie dotyczy.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed skojarzeniem i okresowo w trakcie leczenia, zwłaszcza z lapatynibem
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• stopień sedacji i częstość oddechów w pierwszych tygodniach skojarzenia
• objawy odstawienia opioidu po zakończeniu leczenia lapatynibem lub tukatynibem
• kołatania serca, omdlenia i zawroty głowy zgłaszane przez pacjenta

Skutek kliniczny

Wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes i nagłego zgonu sercowego. Wzrost stężenia haloperydolu może też nasilać objawy pozapiramidowe, sedację i niedociśnienie ortostatyczne.

Mechanizm

Haloperydol wydłuża odstęp QT w sposób zależny od stężenia i jest metabolizowany m.in. przez CYP3A4 i CYP2D6. Lapatynib sam wydłuża odstęp QT i hamuje CYP3A4, co daje sumowanie działania na repolaryzację serca oraz wzrost stężenia haloperydolu. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i podnosi stężenie haloperydolu, a przez to jego wpływ na QT i działania niepożądane zależne od dawki. Wspólnym czynnikiem dla całej grupy jest też częsta biegunka prowadząca do utraty potasu i magnezu, która dodatkowo zwiększa ryzyko arytmii.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i po osiągnięciu stanu stacjonarnego
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość i nasilenie biegunki oraz objawy odwodnienia
• objawy pozapiramidowe, nadmierna senność, niedociśnienie ortostatyczne
• kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy

Skutek kliniczny

Najważniejszym zagrożeniem jest wydłużenie odstępu QTc z ryzykiem torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy połączeniu sotalolu z lapatynibem, a dodatkowo rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, niewydolności nerek, płci żeńskiej i stosowaniu innych leków wydłużających QT. Lapatynib może też obniżać frakcję wyrzutową lewej komory, a sotalol zmniejsza kurczliwość serca, co u pacjentów z ograniczoną rezerwą sercową może nasilać objawy niewydolności serca. Przy tukatynibie i neratynibie ryzyko arytmii z sotalolem pojawia się przede wszystkim w czasie nasilonej biegunki.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy sotalolu, który oprócz blokady receptorów beta działa jak lek przeciwarytmiczny klasy III i wydłuża odstęp QT przez blokadę kanałów potasowych w mięśniu sercowym. Lapatynib także wydłuża odstęp QT w sposób zależny od stężenia, więc oba działania się sumują i rośnie ryzyko częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Wszystkie inhibitory kinazy HER2 często wywołują biegunkę. Prowadzi ona do utraty potasu i magnezu oraz do odwodnienia, co nasila proarytmiczne działanie sotalolu i może ograniczać jego wydalanie przez nerki. Tukatynib i neratynib nie wydłużają istotnie odstępu QT, dlatego przy nich interakcja z sotalolem wynika głównie z zaburzeń elektrolitowych i odwodnienia. Propranolol nie wydłuża odstępu QT i nie uczestniczy w tej interakcji.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość i nasilenie biegunki oraz stan nawodnienia
• kreatynina i eGFR
• częstość akcji serca
• frakcja wyrzutowa lewej komory przy leczeniu lapatynibem

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia aksytynibu przy jednoczesnym stosowaniu tukatynibu, a w mniejszym stopniu lapatynibu, zwiększa ryzyko działań niepożądanych zależnych od dawki – nadciśnienia tętniczego, biegunki, zmęczenia, zespołu ręka–stopa, białkomoczu, krwawień i hepatotoksyczności. Niezależnie od farmakokinetyki każde połączenie leku z obu grup sumuje ryzyko ciężkiej biegunki z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi oraz uszkodzenia wątroby. Połączenia te nie są standardowym schematem leczenia i występują głównie w badaniach klinicznych lub przy nakładaniu się terapii.

Mechanizm

Aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, a jego ekspozycja silnie zależy od aktywności tego enzymu. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i znacznie zmniejsza klirens aksytynibu. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabo i w sposób zależny od czasu, więc jego wpływ jest mniejszy, ale nadal możliwy. Tiwozanib i frukwintynib są mało wrażliwe na hamowanie CYP3A4, a neratynib nie jest istotnym inhibitorem tego enzymu, dlatego składowa farmakokinetyczna nie jest wspólna dla całej klasy. Wspólna dla wszystkich par jest natomiast addycja toksyczności – oba typy leków wywołują biegunkę i uszkodzenie wątroby, a w różnym stopniu wpływają też na czynność lewej komory serca.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• liczba i charakter wypróżnień, objawy odwodnienia
• elektrolity i kreatynina przy biegunce
• aminotransferazy i bilirubina
• białkomocz
• objawy krwawienia
• frakcja wyrzutowa lewej komory przy dłuższym leczeniu

Skutek kliniczny

Przy połączeniu guanfacyny z tukatynibem, w mniejszym stopniu z lapatynibem, możliwe są niedociśnienie, w tym ortostatyczne, bradykardia, zawroty głowy, omdlenia i nadmierna senność. Po odstawieniu inhibitora stężenie guanfacyny spada, co może osłabić kontrolę ciśnienia albo objawów ADHD. U pozostałych par istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest spodziewana, ale biegunka wywołana inhibitorem kinazy HER2 może sprzyjać niedociśnieniu przy każdym agoniście receptora imidazolinowego.

Mechanizm

Guanfacyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4, a lapatynib hamuje ten enzym słabiej, w sposób zależny od czasu. Zahamowanie rozkładu guanfacyny zwiększa jej stężenie we krwi i nasila działanie hipotensyjne, bradykardizujące i sedatywne. Pozostali agoniści receptora imidazolinowego (moksonidyna, rylmenidyna, klonidyna) nie zależą istotnie od CYP3A4, a neratynib nie hamuje tego enzymu w stopniu istotnym klinicznie, dlatego interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dodatkowo wszystkie inhibitory kinazy HER2 często wywołują biegunkę, która może prowadzić do odwodnienia i nasilać spadki ciśnienia przy każdym leku przeciwnadciśnieniowym.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, w tym pomiar w pozycji stojącej
• tętno
• senność i zawroty głowy
• nasilenie biegunki i objawy odwodnienia
• kontrola ciśnienia lub objawów ADHD po odstawieniu inhibitora kinazy HER2

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń oraz ciężkiej biegunki z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi. Możliwe jest także nasilenie uszkodzenia wątroby, zapalenia błon śluzowych i neuropatii obwodowej związanej z większym stężeniem taksanu. Największe ryzyko dotyczy połączenia tukatynibu z docetakselem albo kabazytakselem.

Mechanizm

Interakcja dotyczy całej klasy i ma dwa składniki. Składnik farmakodynamiczny jest wspólny dla wszystkich par: taksany i inhibitory kinazy HER2 sumują działanie biegunkotwórcze, a w części par także mielotoksyczne i hepatotoksyczne. Składnik farmakokinetyczny polega na hamowaniu przez inhibitory kinazy HER2 izoenzymu CYP3A4 i glikoproteiny P, które odpowiadają za eliminację taksanów. Siła tego składnika różni się w obrębie klasy. Najsilniej działa tukatynib, który jest silnym inhibitorem CYP3A4, dlatego największy wzrost ekspozycji dotyczy docetakselu i kabazytakselu, metabolizowanych głównie przez CYP3A4. Lapatynib hamuje CYP3A4, CYP2C8 i glikoproteinę P słabiej, ale może zwiększać stężenie każdego z trzech taksanów, w tym paklitakselu metabolizowanego głównie przez CYP2C8. Neratynib hamuje głównie glikoproteinę P i słabo wpływa na CYP3A4. Różnice dotyczą nasilenia, a nie kierunku interakcji, dlatego żaden lek z obu grup nie jest wyjątkiem.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem taksanu i przy gorączce
• liczba i charakter wypróżnień, objawy odwodnienia
• stężenie potasu, magnezu i kreatyniny przy biegunce
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• objawy neuropatii obwodowej
• objawy zapalenia błon śluzowych jamy ustnej

Skutek kliniczny

Większe stężenie tolwaptanu nasila akwarezę i może prowadzić do odwodnienia, hipernatremii, niedociśnienia oraz zbyt szybkiej korekty sodu u chorych z hiponatremią, z ryzykiem zespołu osmotycznej demielinizacji. Jednoczesne stosowanie dwóch leków hepatotoksycznych zwiększa ryzyko wzrostu aminotransferaz i polekowego uszkodzenia wątroby. Biegunka wywoływana przez inhibitory kinazy HER2 dodatkowo sprzyja odwodnieniu i zaburzeniom elektrolitowym.

Mechanizm

Tolwaptan jest wrażliwym substratem CYP3A4 i substratem glikoproteiny P, a jego ekspozycja silnie zależy od aktywności CYP3A4. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P, dlatego może wielokrotnie zwiększyć stężenie tolwaptanu. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabo i zależnie od czasu oraz hamuje glikoproteinę P, więc wzrost ekspozycji na tolwaptan jest mniejszy, ale możliwy. Niezależnie od farmakokinetyki inhibitory kinazy HER2 i tolwaptan mogą uszkadzać wątrobę, co daje addycję hepatotoksyczności.

Monitorować

• stężenie sodu w surowicy, szczególnie w pierwszych dniach skojarzenia i po zmianie dawki
• diureza, bilans płynów i masa ciała
• ciśnienie tętnicze i objawy odwodnienia
• aminotransferazy i bilirubina
• stężenie potasu i kreatyniny przy nasilonej biegunce