Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia nerek, które objawia się wzrostem stężenia kreatyniny, zmniejszeniem ilości oddawanego moczu, zatrzymaniem płynów i obrzękami. W ciężkich przypadkach może dojść do niewydolności nerek wymagającej leczenia nerkozastępczego. Oba leki niezależnie mogą także sprzyjać zatrzymaniu sodu i wody oraz wzrostowi ciśnienia tętniczego.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania uszkadzającego nerki. Oksykamy, jak inne NLPZ, hamują cyklooksygenazę i syntezę prostaglandyn rozszerzających naczynia nerkowe, co zmniejsza przepływ krwi przez nerki i przesączanie kłębuszkowe, zwłaszcza u osób odwodnionych lub z upośledzoną czynnością nerek. Immunoglobuliny ludzkie normalne podawane dożylnie mogą wywołać ostre uszkodzenie nerek, głównie przez osmotyczne uszkodzenie kanalików nerkowych przez substancje stabilizujące oraz przez zwiększenie lepkości krwi i obciążenie objętościowe. Mechanizm dotyczy wszystkich leków obu grup, ponieważ wynika z działania całej klasy NLPZ i z samego podania immunoglobuliny, a nie z cech pojedynczej substancji. Ryzyko jest największe przy dożylnym podaniu dużych dawek immunoglobuliny.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed wlewem oraz po wlewie immunoglobuliny
• ilość oddawanego moczu
• stan nawodnienia i masa ciała
• ciśnienie tętnicze
• obecność obrzęków

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia nerek, od przemijającego wzrostu stężenia kreatyniny do ostrej niewydolności nerek wymagającej dializ. Może też nasilać zatrzymanie płynów i ryzyko powikłań zakrzepowych, takich jak zawał serca, udar czy zakrzepica żył głębokich. Ryzyko jest największe przy dużych dawkach immunoglobulin podawanych dożylnie oraz przy dłuższym, układowym stosowaniu NLPZ.

Mechanizm

NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego hamują cyklooksygenazę i zmniejszają nerkową syntezę prostaglandyn rozszerzających naczynia doprowadzające kłębuszka. Przez to zmniejszają przepływ nerkowy i filtrację kłębuszkową, szczególnie u osób odwodnionych, starszych lub z chorobą nerek. Dożylne immunoglobuliny ludzkie normalne mogą same uszkadzać nerki. Dzieje się tak głównie przez osmotyczne uszkodzenie kanalików, zwłaszcza przy preparatach zawierających sacharozę jako stabilizator, oraz przez zwiększenie lepkości krwi. Działania obu grup na nerki sumują się. Dodatkowo immunoglobuliny zwiększają lepkość krwi i ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, a układowo stosowane NLPZ, zwłaszcza diklofenak, zwiększają ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup podawanych układowo.

Monitorować

• stężenie kreatyniny w surowicy i eGFR przed wlewem i w kolejnych dniach
• diureza i bilans płynów
• stan nawodnienia
• ciśnienie tętnicze i obrzęki
• objawy zakrzepicy żylnej i tętniczej

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia nerek. Objawia się ono wzrostem stężenia kreatyniny, skąpomoczem, a w ciężkich przypadkach koniecznością dializoterapii. Uszkodzenie po immunoglobulinach pojawia się zwykle w ciągu kilku dni od wlewu i najczęściej ustępuje, ale u pacjentów z wcześniejszą chorobą nerek, cukrzycą, odwodnieniem lub w starszym wieku może być ciężkie i długotrwałe. NLPZ dodatkowo sprzyjają zatrzymaniu sodu i wody oraz hiperkaliemii.

Mechanizm

Immunoglobuliny ludzkie normalne podawane dożylnie mogą uszkadzać nerki. Dzieje się tak głównie przez nefrozę osmotyczną kanalików, szczególnie przy preparatach stabilizowanych sacharozą, a także przez zwiększenie lepkości krwi i zmniejszenie przepływu nerkowego. NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego hamują cyklooksygenazę i syntezę prostaglandyn rozszerzających tętniczkę doprowadzającą. Upośledzają przez to autoregulację przepływu krwi przez nerki, zwłaszcza przy odwodnieniu lub hipowolemii. Oba mechanizmy sumują się i zwiększają ryzyko ostrego uszkodzenia nerek. Jest to efekt klasy wspólny dla wszystkich leków obu grup i nie zależy od różnic farmakokinetycznych między poszczególnymi NLPZ.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed wlewem immunoglobuliny i w kolejnych dniach po nim
• diureza i objawy skąpomoczu
• stan nawodnienia i masa ciała
• stężenie potasu i sodu w surowicy
• ciśnienie tętnicze i obrzęki

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ostrego uszkodzenia nerek, które może przebiegać ze skąpomoczem, a w ciężkich przypadkach wymagać leczenia nerkozastępczego. Kumulacja aminoglikozydu zwiększa ryzyko trwałej ototoksyczności, czyli niedosłuchu, szumów usznych i zaburzeń równowagi, a także ryzyko blokady nerwowo-mięśniowej. Najbardziej narażeni są pacjenci starsi, odwodnieni, z wcześniej upośledzoną czynnością nerek, z cukrzycą, posocznicą lub paraproteinemią oraz osoby przyjmujące inne leki nefrotoksyczne.

Mechanizm

Aminoglikozydy uszkadzają nerki, ponieważ gromadzą się w komórkach kanalików proksymalnych i wywołują ich martwicę. Immunoglobuliny ludzkie normalne podawane dożylnie mogą wywołać ostre uszkodzenie nerek. Najczęstszą przyczyną jest nefroza osmotyczna, zwłaszcza po preparatach stabilizowanych sacharozą. Inne przyczyny to zwiększenie lepkości krwi i zmniejszenie przepływu nerkowego. Oba działania nefrotoksyczne się sumują. Pogorszenie przesączania kłębuszkowego zmniejsza z kolei wydalanie aminoglikozydu, który jest usuwany niemal wyłącznie przez nerki. Rośnie wtedy jego stężenie we krwi, a to dodatkowo nasila uszkodzenie nerek i ucha wewnętrznego. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich aminoglikozydów, czyli gentamycyny i amikacyny, oraz dla wszystkich preparatów immunoglobuliny ludzkiej normalnej.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed włączeniem leczenia i regularnie w trakcie
• diureza i bilans płynów
• stężenie minimalne aminoglikozydu we krwi
• stężenia elektrolitów, w tym potasu i magnezu
• słuch, szumy uszne i zaburzenia równowagi
• objawy przewodnienia lub odwodnienia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko cytopenii, takich jak leukopenia, neutropenia i małopłytkowość, a przez to ryzyko zakażeń i krwawień. Może też przyspieszyć pogorszenie czynności nerek lub nasilić białkomocz, co u biorcy przeszczepu nerki utrudnia odróżnienie toksyczności polekowej od odrzucania przeszczepu. Powikłania rozwijają się zwykle stopniowo, w ciągu tygodni do miesięcy leczenia skojarzonego.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla obu aminosalicylanów i syrolimusu. Działania niepożądane obu grup sumują się w dwóch obszarach. Pierwszy to szpik kostny: syrolimus często wywołuje małopłytkowość, niedokrwistość i leukopenię, a aminosalicylany, zwłaszcza sulfasalazyna, mogą wywołać leukopenię, agranulocytozę i rzadko pancytopenię. Drugi to nerki: mesalazyna i sulfasalazyna mogą powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, a syrolimus nasila białkomocz i pogarsza czynność nerek, szczególnie u biorców przeszczepu z już upośledzoną filtracją. Nie opisano istotnej interakcji farmakokinetycznej, więc aminosalicylany nie zmieniają w przewidywalny sposób stężenia syrolimusu we krwi. Sulfasalazyna ma silniejsze działanie mielotoksyczne, a mesalazyna jest częściej łączona z nefrotoksycznością, ale oba leki mają ten sam profil ryzyka w obu obszarach, dlatego klasa jest jednolita.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (leukocyty, neutrofile, płytki krwi, hemoglobina)
• kreatynina i eGFR
• badanie ogólne moczu z oceną białkomoczu i osadu
• objawy zakażenia i skazy krwotocznej

Skutek kliniczny

Najczęściej dochodzi do spadku INR i osłabienia ochrony przed zakrzepicą, co może wymagać zwiększenia dawki antagonisty witaminy K. Po odstawieniu aminosalicylanu INR może wzrosnąć, co grozi krwawieniem, jeśli dawki kumaryny wcześniej zwiększono. Rzadziej opisywano wzrost INR. Ryzyko krwawienia zwiększają dodatkowo zmiany zapalne w jelicie, a rzadko także małopłytkowość wywołana przez aminosalicylan.

Mechanizm

Mechanizm nie jest wyjaśniony i dotyczy całej klasy, bo opisy obejmują zarówno sulfasalazynę, jak i mesalazynę. Najczęściej obserwuje się osłabienie działania przeciwzakrzepowego antagonisty witaminy K. Jako możliwe przyczyny wskazuje się wpływ aminosalicylanu na wchłanianie lub metabolizm kumaryny. U części chorych może działać odwrotnie, ponieważ sulfapirydyna z sulfasalazyny może nasilać działanie kumaryn podobnie jak inne sulfonamidy. Dlatego kierunek zmiany INR u konkretnego chorego jest trudny do przewidzenia. Brak danych dla acenokumarolu wynika z braku badań, a nie z innej farmakologii, bo acenokumarol i warfaryna mają ten sam mechanizm działania i podobny metabolizm.

Monitorować

• INR po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu aminosalicylanu, do czasu stabilizacji
• objawy krwawienia, zwłaszcza krew w stolcu i smoliste stolce
• morfologia krwi z liczbą płytek
• objawy zakrzepicy przy spadku INR

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ostrego uszkodzenia nerek, które objawia się wzrostem stężenia kreatyniny, skąpomoczem, a w ciężkich przypadkach ostrą niewydolnością nerek wymagającą dializ. Pogorszenie czynności nerek zmniejsza z kolei wydalanie bisfosfonianu i nasila jego toksyczność, w tym ryzyko hipokalcemii. Zagrożeni są szczególnie pacjenci w podeszłym wieku, z wcześniejszą chorobą nerek, cukrzycą, odwodnieni, ze szpiczakiem mnogim oraz przyjmujący inne leki nefrotoksyczne.

Mechanizm

Obie grupy leków mogą uszkadzać nerki i ich działanie nefrotoksyczne się sumuje. Bisfosfoniany podawane dożylnie (kwas zoledronowy, kwas pamidronowy, kwas ibandronowy) mogą wywołać uszkodzenie kanalików nerkowych, a kwas pamidronowy także ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych. Ryzyko zależy od dawki i szybkości wlewu. Dożylne immunoglobuliny ludzkie normalne mogą powodować ostre uszkodzenie nerek, głównie w mechanizmie nefropatii osmotycznej. Ryzyko jest największe przy preparatach stabilizowanych sacharozą, przy dużym obciążeniu białkiem i objętością oraz u pacjentów odwodnionych. Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego. Dotyczy wszystkich dożylnych bisfosfonianów w połączeniu z każdym dożylnym preparatem immunoglobuliny ludzkiej normalnej. Nie dotyczy w istotnym stopniu bisfosfonianów doustnych.

Monitorować

• stężenie kreatyniny w surowicy i eGFR przed każdym wlewem bisfosfonianu i immunoglobuliny oraz po nich
• diureza i stan nawodnienia
• stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy
• stężenie mocznika i elektrolitów u pacjentów z grupy ryzyka

Skutek kliniczny

Połączenie może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i uszkodzenia wątroby przy stosowaniu deferazyroksu oraz ryzyko ciężkiej neutropenii lub agranulocytozy przy stosowaniu deferypronu. Powikłania rozwijają się zwykle podstępnie i mogą zostać wykryte dopiero w badaniach laboratoryjnych.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się toksyczności narządowej obu grup. Aminosalicylany mogą wywoływać śródmiąższowe zapalenie nerek, uszkodzenie wątroby i zaburzenia hematologiczne, w tym leukopenię i agranulocytozę. Deferazyroks działa nefrotoksycznie i hepatotoksycznie, a jego ChPL zaleca ostrożność przy łączeniu z innymi lekami uszkadzającymi nerki. Deferypron wywołuje neutropenię i agranulocytozę, a jego ChPL zaleca unikanie leków, które same mogą powodować te zaburzenia. Nie opisano istotnej interakcji farmakokinetycznej między grupami. Interakcja nie jest jednolita dla całej klasy, ponieważ narząd zagrożony zależy od chelatora, a deferoksamina w typowym stosowaniu nie wnosi istotnego ryzyka addycyjnego.

Monitorować

• kreatynina i eGFR przed rozpoczęciem skojarzenia i regularnie w trakcie (deferazyroks)
• badanie ogólne moczu z oceną białkomoczu (deferazyroks)
• ALT, AST i bilirubina (deferazyroks, sulfasalazyna)
• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofilów zgodnie z ChPL deferypronu
• objawy infekcji, gorączka, ból gardła (deferypron)