Interakcje / Analogi iperytu azotowego / Analogi iperytu azotowego i etylenoiminy

Analogi iperytu azotowego i etylenoiminy

Jaki opis pokazać?

Niekorzystna interakcja

Przyjmuj te leki wyłącznie według planu ustalonego przez lekarza prowadzącego, wykonuj zlecone badania krwi i od razu zgłaszaj gorączkę, krwawienia lub zażółcenie skóry.

Interakcja klasy Analogi iperytu azotowego + etylenoiminy

Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup, poza wyjątkami wymienionymi niżej.

Analogi iperytu azotowego: cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan, ifosfamid, chlorambucyl, chlormetyna, melfalan flufenamid
Etylenoiminy: tiotepa

Wyjątki – te leki zachowują się inaczej

chlormetyna – W Polsce chlormetyna jest dostępna jako żel do stosowania na skórę, a jej wchłanianie do krwi jest minimalne, więc nie nasila ogólnoustrojowego działania mielotoksycznego tiotepy w istotny klinicznie sposób.

Niekorzystna interakcjaAnalogi iperytu azotowego (np. cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan)+ Etylenoiminy (np. tiotepa) klasaJednoczesne stosowanie analogu iperytu azotowego i tiotepy powinno odbywać się wyłącznie w ramach ustalonego schematu onkologicznego lub hematologicznego, z dawkami dobranymi do łącznej toksyczności oraz ze ścisłym monitorowaniem morfologii krwi i funkcji wątroby.Przyjmuj te leki wyłącznie według planu ustalonego przez lekarza prowadzącego, wykonuj zlecone badania krwi i od razu zgłaszaj gorączkę, krwawienia lub zażółcenie skóry.opóźniony (dni)badania kliniczne

Niekorzystna interakcja

Przyjmuj te leki wyłącznie według planu ustalonego przez lekarza prowadzącego, wykonuj zlecone badania krwi i od razu zgłaszaj gorączkę, krwawienia lub zażółcenie skóry.

Tiotepa i leki takie jak cyklofosfamid, ifosfamid, melfalan, chlorambucyl czy bendamustyna działają podobnie – niszczą szybko dzielące się komórki. Gdy dostajesz je razem, ich działania niepożądane się sumują. Szpik kostny może wtedy wytwarzać mniej krwinek, co zwiększa ryzyko zakażeń i krwawień. Mogą też pojawić się bolesne owrzodzenia w jamie ustnej i problemy z wątrobą. Takie połączenia są czasem stosowane celowo, np. przed przeszczepieniem szpiku, ale tylko pod ścisłą kontrolą lekarzy.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

gorączka, dreszcze lub inne objawy zakażenia
siniaki, krwawienie z nosa lub dziąseł, krew w moczu lub stolcu
silne osłabienie, bladość lub duszność
bolesne owrzodzenia w jamie ustnej lub uporczywa biegunka
zażółcenie skóry lub oczu, ból pod prawym łukiem żebrowym, szybkie przybieranie na wadze lub obrzęk brzucha
kaszel lub narastająca duszność

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PD – sumowanie, PK – metabolizm
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: badania kliniczne

Postępowanie

Jednoczesne stosowanie analogu iperytu azotowego i tiotepy powinno odbywać się wyłącznie w ramach ustalonego schematu onkologicznego lub hematologicznego, z dawkami dobranymi do łącznej toksyczności oraz ze ścisłym monitorowaniem morfologii krwi i funkcji wątroby. Takie połączenia, np. tiotepa z melfalanem lub z cyklofosfamidem, są celowo stosowane w kondycjonowaniu przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczych. Poza takim protokołem należy ich unikać. Przy łączeniu tiotepy z cyklofosfamidem lub ifosfamidem trzeba przestrzegać kolejności podania określonej w protokole, z lekiem z grupy A podawanym przed tiotepą. Należy wdrożyć profilaktykę zakażeń i zapalenia błon śluzowych zgodnie ze standardem ośrodka. Konieczna jest też ocena ryzyka zespołu niedrożności zatok wątrobowych, zwłaszcza po wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii. Przed przekazaniem leku pacjentowi trzeba sprawdzić, czy nie przyjmuje innych leków mielotoksycznych lub hepatotoksycznych.

Skutek kliniczny

Głęboka i przedłużona mielosupresja z ryzykiem ciężkich zakażeń, krwawień i niedokrwistości. Możliwe jest też nasilone zapalenie błon śluzowych, uszkodzenie wątroby z zespołem niedrożności zatok wątrobowych, toksyczność płucna, niepłodność oraz wzrost ryzyka wtórnych nowotworów. W przypadku cyklofosfamidu i ifosfamidu niewłaściwa kolejność podania względem tiotepy może osłabić działanie przeciwnowotworowe.

Mechanizm

Analogi iperytu azotowego i tiotepa to leki alkilujące, które uszkadzają DNA szybko dzielących się komórek. Przy łącznym stosowaniu ich toksyczne działania sumują się. Dotyczy to przede wszystkim szpiku kostnego, błon śluzowych przewodu pokarmowego, wątroby (ryzyko zespołu niedrożności zatok wątrobowych), płuc i gonad. Działanie addycyjne jest wspólne dla wszystkich leków obu grup podawanych ogólnoustrojowo. Dodatkowo u cyklofosfamidu i ifosfamidu występuje składowa farmakokinetyczna. Oba są prolekami aktywowanymi głównie przez CYP2B6 i CYP3A4, a tiotepa hamuje CYP2B6. Podanie tiotepy przed tymi lekami lub równocześnie z nimi może zmniejszać powstawanie ich aktywnych metabolitów i zmieniać profil skuteczności oraz toksyczności. Ta składowa nie dotyczy pozostałych leków grupy A, które nie wymagają aktywacji metabolicznej przez CYP2B6.

Monitorować

morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba neutrofili i płytek krwi
aminotransferazy, bilirubina, masa ciała i obwód brzucha w kierunku zespołu niedrożności zatok wątrobowych
objawy zakażenia, w tym temperatura ciała
stan błon śluzowych jamy ustnej i przewodu pokarmowego
czynność nerek i diureza, a przy ifosfamidzie i cyklofosfamidzie także krwiomocz
objawy ze strony układu oddechowego

Kiedy ocena się zmienia

Żel na skórę (chlormetyna)postać · analogi iperytu azotowego	ryzyko maleje	Chlormetyna stosowana miejscowo na skórę wchłania się do krążenia w minimalnym stopniu, więc nie nasila w istotny sposób mielotoksyczności tiotepy.
Tiotepa podana przed cyklofosfamidem lub ifosfamidem albo równocześnie z nimikolejność włączenia · analogi iperytu azotowego	inne zalecenie	Tiotepa hamuje CYP2B6, który aktywuje cyklofosfamid i ifosfamid. Podanie tiotepy przed lekiem z grupy A lub równocześnie z nim może zmniejszyć powstawanie aktywnych metabolitów. Lek z grupy A należy podać przed tiotepą zgodnie z protokołem.
Dawki wysokie w kondycjonowaniu przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczychdawka · pacjent	ryzyko rośnie	W schematach wysokodawkowych mielosupresja jest zamierzona i całkowita, a ryzyko zespołu niedrożności zatok wątrobowych, ciężkiego zapalenia błon śluzowych i toksyczności płucnej istotnie rośnie. Wymaga to leczenia wyłącznie w ośrodku transplantacyjnym.
Podanie dopęcherzowedroga podania · etylenoiminy	ryzyko maleje	Po podaniu dopęcherzowym tiotepa wchłania się do krążenia w mniejszym stopniu, zwłaszcza przy nienaruszonej błonie śluzowej pęcherza. Mielosupresja jest jednak możliwa, dlatego kontrola morfologii nadal jest wskazana.

Alkohol przy tych lekach

Analogi iperytu azotowego a alkohol: brak opisu w bazie.

Etylenoiminy a alkohol: brak opisu w bazie.

Inne interakcje tych leków 26

Połączenie przeciwwskazaneAnalogi iperytu azotowego (np. cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan)+ Selektywne leki immunosupresyjne (np. fingolimod, teriflunomid, leflunomid) klasaPrzy jednoczesnym lub następującym po sobie stosowaniu analogu iperytu azotowego i selektywnego leku immunosupresyjnego należy unikać połączenia, chyba że wynika ono z zaplanowanego schematu specjalistycznego, a wtedy konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii i objawów zakażenia.Jeśli masz przyjmować lek przeciwnowotworowy z tej grupy razem z lekiem osłabiającym odporność albo niedawno jeden z nich odstawiono, powiedz o tym każdemu lekarzowi prowadzącemu i nie zmieniaj leczenia na własną rękę.opóźniony (dni)opisy przypadków

Połączenie przeciwwskazane

Jeśli masz przyjmować lek przeciwnowotworowy z tej grupy razem z lekiem osłabiającym odporność albo niedawno jeden z nich odstawiono, powiedz o tym każdemu lekarzowi prowadzącemu i nie zmieniaj leczenia na własną rękę.

Leki przeciwnowotworowe z tej grupy, takie jak cyklofosfamid, chlorambucyl czy melfalan, osłabiają szpik kostny i odporność. Leki osłabiające układ odpornościowy stosowane w chorobach autoimmunologicznych i po przeszczepach, takie jak fingolimod, teriflunomid, leflunomid, tofacytynib czy natalizumab, działają podobnie, więc razem mogą bardzo mocno obniżyć odporność. Grozi to ciężkimi zakażeniami, także rzadkimi zakażeniami mózgu, oraz spadkiem liczby białych krwinek. Niektóre z tych leków działają jeszcze długo po odstawieniu.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

gorączka, dreszcze lub ogólne złe samopoczucie
kaszel, duszność lub ból przy oddawaniu moczu
bolesna wysypka z pęcherzykami na skórze
nowe zaburzenia mowy, widzenia, równowagi, siły mięśni lub pamięci
łatwe powstawanie siniaków, krwawienie z dziąseł lub nosa
żółte zabarwienie skóry lub oczu

ChPL: przeciwwskazane
Mechanizm: PD – sumowanie
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: opisy przypadków

Postępowanie

Przy jednoczesnym lub następującym po sobie stosowaniu analogu iperytu azotowego i selektywnego leku immunosupresyjnego należy unikać połączenia, chyba że wynika ono z zaplanowanego schematu specjalistycznego, a wtedy konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii i objawów zakażenia. Natalizumab jest przeciwwskazany u pacjentów z obniżoną odpornością, także po wcześniejszym leczeniu cytostatykami, a w nowotworze czynnym nie powinien być stosowany. Fingolimod, ozanimod, ponesimod, tofacytynib, leflunomid i teriflunomid w charakterystykach produktu są zastrzeżone przed łączeniem z lekami przeciwnowotworowymi i silnymi immunosupresantami, więc decyzję o kontynuacji podejmuje lekarz prowadzący leczenie przeciwnowotworowe razem z lekarzem leczącym chorobę autoimmunologiczną. Połączenia celowe, na przykład cyklofosfamid z immunoglobuliną przeciw limfocytom T lub z abataceptem w kondycjonowaniu i profilaktyce choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi albo cyklofosfamid z następczym mykofenolanem mofetylu w toczniowym zapaleniu nerek, prowadzi się wyłącznie w ośrodkach specjalistycznych z profilaktyką przeciwinfekcyjną. Należy uwzględnić długi czas działania niektórych leków grupy B – teriflunomid i leflunomid pozostają w organizmie wiele miesięcy bez procedury przyspieszonej eliminacji, a liczba limfocytów po fingolimodzie wraca do normy po tygodniach. Przed włączeniem leczenia warto sprawdzić status zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, gruźlicy i ospy wietrznej oraz uzupełnić szczepienia, a szczepionek żywych nie podaje się w trakcie leczenia.

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, reaktywacji wirusów (półpaśca, zapalenia wątroby typu B, cytomegalii) oraz pogłębionej i przedłużonej neutropenii i limfopenii. W przypadku natalizumabu i modulatorów receptora sfingozyno‑1‑fosforanu szczególnym zagrożeniem jest postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, a wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub cytostatycznymi jest uznanym czynnikiem ryzyka tego powikłania^[1]. Przy leflunomidzie i teriflunomidzie dochodzi ryzyko sumowania toksyczności dla szpiku i wątroby. Długotrwała immunosupresja może też zwiększać ryzyko wtórnych nowotworów. Szczepionki żywe mogą wywołać zakażenie, a szczepionki inaktywowane są mniej skuteczne.

Mechanizm

Analogi iperytu azotowego alkilują DNA szybko dzielących się komórek, w tym prekursorów szpiku i limfocytów, co prowadzi do neutropenii, limfopenii i spadku odporności. Selektywne leki immunosupresyjne osłabiają odporność innymi drogami – blokują migrację lub zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych (fingolimod, ozanimod, ponesimod, natalizumab), hamują syntezę pirymidyn lub puryn w limfocytach (teriflunomid, leflunomid, mykofenolan mofetyl, kwas mykofenolowy), hamują sygnalizację lub kostymulację limfocytów (tofacytynib, abatacept, belatacept, tolebrutynib), niszczą limfocyty (immunoglobulina przeciw limfocytom T, inebilizumab), obniżają stężenie przeciwciał (efgartigimod alfa, imlifidaza) albo blokują dopełniacz (rawulizumab). Efekty obu grup sumują się na poziomie układu odpornościowego, a część leków grupy B sama hamuje szpik. Nie jest znana istotna interakcja farmakokinetyczna wspólna dla całej klasy. Interakcja dotyczy wszystkich leków ogólnoustrojowych obu grup z wyjątkiem chlormetyny w żelu, apremilastu i nerandomilastu.

Monitorować

morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofili i limfocytów
objawy zakażeń, gorączka, zmiany skórne sugerujące półpasiec
nowe objawy neurologiczne lub poznawcze sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię przy natalizumabie, fingolimodzie, ozanimodzie i ponesimodzie
aktywność aminotransferaz przy leflunomidzie i teriflunomidzie
markery wirusa zapalenia wątroby typu B i cytomegalii u pacjentów z grupy ryzyka
stężenie immunoglobulin przy efgartigimodzie alfa, inebilizumabie i imlifidazie

Kiedy ocena się zmienia

Na skórędroga podania · analogi iperytu azotowego	interakcja nie dotyczy	Chlormetyna w żelu stosowana miejscowo w chłoniaku skóry praktycznie nie wchłania się do krwi i nie sumuje się z ogólnoustrojową immunosupresją.
Analog iperytu azotowego przed natalizumabemkolejność włączenia · analogi iperytu azotowego	ryzyko rośnie	Wcześniejsze leczenie cytostatykiem jest czynnikiem ryzyka postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii po natalizumabie, a pacjent z utrzymującą się immunosupresją ma przeciwwskazanie do tego leku.
Czas do pełnej eliminacji leku lub powrotu liczby limfocytówodstep · selektywne leki immunosupresyjne	inne zalecenie	Teriflunomid i leflunomid utrzymują się w organizmie wiele miesięcy, a po fingolimodzie, ozanimodzie, ponesimodzie, inebilizumabie i immunoglobulinie przeciw limfocytom T limfopenia może trwać tygodnie lub dłużej. Przed chemioterapią należy rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji leflunomidu lub teriflunomidu i ocenić liczbę limfocytów.
Dawki mieloablacyjne lub kondycjonującedawka · analogi iperytu azotowego	ryzyko rośnie	Wysokie dawki cyklofosfamidu, melfalanu, bendamustyny lub ifosfamidu stosowane przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczych powodują głęboką aplazję, a dołączenie leku immunosupresyjnego wymaga profilaktyki przeciwbakteryjnej, przeciwwirusowej i przeciwgrzybiczej.
wiek ≥ 65 latpacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych ryzyko ciężkich zakażeń, półpaśca i przedłużonej cytopenii jest wyższe, co dotyczy szczególnie tofacytynibu i modulatorów receptora sfingozyno‑1‑fosforanu.

Źródła

Morrow SA, Clift F, Devonshire V, Lapointe E, Schneider R, Stefanelli M, et al. Use of natalizumab in persons with multiple sclerosis: 2022 update. Mult Scler Relat Disord. 2022;65:103995. doi: 10.1016/j.msard.2022.103995. PMID: 35810718.

Pełny opis tej pary

Połączenie przeciwwskazaneAnalogi iperytu azotowego (np. cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan)+ Chelatory żelaza (np. deferypron) klasaNie należy jednocześnie stosować analogu iperytu azotowego z chelatorem żelaza – na czas chemioterapii chelator trzeba odstawić albo zamienić na lek bez ryzyka agranulocytozy.Jeśli dostajesz lek przeciwnowotworowy z tej grupy i jednocześnie lek usuwający nadmiar żelaza, upewnij się, że lekarz prowadzący chemioterapię wie o obu lekach, i nie przyjmuj ich razem bez jego wyraźnej zgody.opóźniony (dni)teoretyczne

Połączenie przeciwwskazane

Jeśli dostajesz lek przeciwnowotworowy z tej grupy i jednocześnie lek usuwający nadmiar żelaza, upewnij się, że lekarz prowadzący chemioterapię wie o obu lekach, i nie przyjmuj ich razem bez jego wyraźnej zgody.

Niektóre leki przeciwnowotworowe, takie jak cyklofosfamid, melfalan, bendamustyna czy chlorambucyl, osłabiają szpik kostny i obniżają liczbę białych krwinek, które chronią cię przed zakażeniami. Deferypron, lek usuwający nadmiar żelaza z organizmu, rzadko, ale groźnie, może zrobić to samo. Razem mogą bardzo mocno obniżyć twoją odporność i spowodować ciężkie zakażenie. Lekarz zwykle odstawia deferypron na czas chemioterapii albo zamienia go na deferoksaminę.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

gorączka lub dreszcze, nawet niewielkie
ból gardła, chrypka lub owrzodzenia w jamie ustnej
objawy przypominające grypę, silne osłabienie
pieczenie przy oddawaniu moczu, kaszel lub duszność
łatwe powstawanie siniaków lub krwawienia z nosa i dziąseł

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PD – sumowanie
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: teoretyczne

Postępowanie

Nie należy jednocześnie stosować analogu iperytu azotowego z chelatorem żelaza – na czas chemioterapii chelator trzeba odstawić albo zamienić na lek bez ryzyka agranulocytozy. Charakterystyka produktu leczniczego deferypronu wyklucza łączenie go z lekami, które mogą powodować neutropenię lub agranulocytozę, a dotyczy to cyklofosfamidu, ifosfamidu, melfalanu, melfalanu flufenamidu, bendamustyny i chlorambucylu. U chorego z przeładowaniem żelazem, który wymaga chemioterapii, deferypron najlepiej zamienić na deferoksaminę, a deferazyroks rozważyć przy wydolnym szpiku i nerkach. Jeśli chory otrzymywał deferypron do chwili rozpoczęcia chemioterapii, należy przed cyklem oznaczyć morfologię z rozmazem. Leczenie chelatujące wznawia się po odnowie układu krwiotwórczego, w porozumieniu z hematologiem lub onkologiem. Miejscowo stosowana chlormetyna w żelu nie wymaga zmiany leczenia chelatującego.

Skutek kliniczny

Połączenie grozi ciężką, przedłużoną neutropenią lub agranulocytozą z wysokim ryzykiem zakażeń bakteryjnych i grzybiczych, w tym sepsy, która może zagrażać życiu. Możliwe jest też opóźnienie odnowy szpiku po kolejnych cyklach chemioterapii, a w konsekwencji odraczanie lub redukcja dawek leczenia przeciwnowotworowego.

Mechanizm

Analogi iperytu azotowego alkilują DNA szybko dzielących się komórek, w tym prekursorów szpiku, i powodują zależną od dawki mielosupresję z neutropenią. Deferypron może niezależnie od dawki wywołać neutropenię i agranulocytozę o niewyjaśnionym, prawdopodobnie idiosynkratycznym mechanizmie. Oba działania sumują się w obrębie linii granulocytowej. Mielosupresja po chemioterapii maskuje też wczesne objawy agranulocytozy polekowej i utrudnia ustalenie jej przyczyny. Nie opisano istotnej interakcji farmakokinetycznej. Interakcja jest wspólna dla wszystkich ogólnoustrojowo stosowanych analogów iperytu azotowego, czyli cyklofosfamidu, ifosfamidu, melfalanu, melfalanu flufenamidu, bendamustyny i chlorambucylu. Po stronie chelatorów w pełnym stopniu dotyczy tylko deferypronu.

Monitorować

morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofilów przed każdym cyklem i w okresie spodziewanego nadiru
liczba płytek krwi i stężenie hemoglobiny
objawy zakażenia, zwłaszcza gorączka, ból gardła i owrzodzenia jamy ustnej
czynność nerek przy stosowaniu deferazyroksu z ifosfamidem lub dużymi dawkami cyklofosfamidu albo melfalanu
aktywność aminotransferaz przy stosowaniu deferazyroksu

Kiedy ocena się zmienia

Miejscowa – żel na skórędroga podania · analogi iperytu azotowego	interakcja nie dotyczy	Analog iperytu azotowego stosowany miejscowo na skórę, czyli w Polsce chlormetyna w żelu, praktycznie nie wchłania się do krwi i nie hamuje czynności szpiku, więc nie nasila mielotoksyczności chelatorów żelaza.
Odstawienie deferypronu przed cyklem chemioterapii i wznowienie po odnowie szpikuodstep · chelatory żelaza	ryzyko maleje	Deferypron szybko się eliminuje, a jego działanie na granulocyty nie kumuluje się. Odstawienie go przed cyklem chemioterapii i wznowienie dopiero po potwierdzonej odnowie neutrofilów zmniejsza ryzyko nałożenia się obu działań. Nadal wymaga to kontroli morfologii przed każdym wznowieniem.

Pełny opis tej pary

Połączenie przeciwwskazaneAnalogi iperytu azotowego (np. cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan)+ Szczepionki przeciw żółtej febrze (np. szczepionka przeciw żółtej febrze) klasaSzczepionki przeciw żółtej febrze nie podaje się w trakcie leczenia analogiem iperytu azotowego ani w okresie utrzymującej się po nim immunosupresji.Nie szczep się przeciw żółtej febrze w trakcie leczenia lekiem z tej grupy ani przez kilka miesięcy po jego zakończeniu, a przed planowanym wyjazdem do kraju, w którym występuje żółta febra, porozmawiaj z lekarzem prowadzącym.opóźniony (dni)opisy przypadków

Połączenie przeciwwskazane

Nie szczep się przeciw żółtej febrze w trakcie leczenia lekiem z tej grupy ani przez kilka miesięcy po jego zakończeniu, a przed planowanym wyjazdem do kraju, w którym występuje żółta febra, porozmawiaj z lekarzem prowadzącym.

Leki przeciwnowotworowe i immunosupresyjne z tej grupy, takie jak cyklofosfamid, chlorambucyl, melfalan czy bendamustyna, silnie osłabiają odporność. Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywego, osłabionego wirusa, z którym zdrowy organizm łatwo sobie radzi. U osoby z osłabioną odpornością ten wirus może jednak wywołać ciężką, zagrażającą życiu chorobę. Nie dotyczy to chlormetyny w żelu nakładanym na skórę.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

gorączka, dreszcze lub silne bóle mięśni w ciągu kilku tygodni po szczepieniu
zażółcenie skóry lub białek oczu
krwawienia, siniaki lub ciemny mocz
silny ból głowy, sztywność karku, splątanie lub drgawki

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PD – antagonizm
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: opisy przypadków

Postępowanie

Szczepionki przeciw żółtej febrze nie podaje się w trakcie leczenia analogiem iperytu azotowego ani w okresie utrzymującej się po nim immunosupresji. Jeśli szczepienie jest potrzebne, wykonuje się je co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia cyklofosfamidem, ifosfamidem, bendamustyną, melfalanem, melfalanem flufenamidem lub chlorambucylem. Po zakończeniu chemioterapii szczepienie odracza się zwykle o co najmniej 3 miesiące i do odbudowy liczby limfocytów. Po bendamustynie limfopenia CD4 bywa długotrwała, więc termin ustala się indywidualnie. Po kondycjonowaniu melfalanem lub cyklofosfamidem przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczych szczepienie rozważa się nie wcześniej niż po 2 latach i tylko przy braku choroby przeszczep przeciw gospodarzowi oraz immunosupresji. Gdy podróży do rejonu endemicznego nie da się przełożyć, lekarz wystawia zaświadczenie o przeciwwskazaniu do szczepienia i zaleca ścisłą ochronę przed komarami. Miejscowo stosowana chlormetyna nie jest przeciwwskazaniem do szczepienia, o ile pacjent nie otrzymuje innego leczenia immunosupresyjnego.

Skutek kliniczny

Szczepienie podczas leczenia lekiem alkilującym albo krótko po nim grozi ciężkimi, potencjalnie śmiertelnymi powikłaniami poszczepiennymi. Należą do nich choroba trzewna przypominająca żółtą febrę, z gorączką, uszkodzeniem wątroby, niewydolnością wielonarządową i krwawieniami, oraz choroba neurotropowa z zapaleniem mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Ochrona przed żółtą febrą może być przy tym niewystarczająca. Ryzyko jest największe w okresie głębokiej limfopenii, po chemioterapii wysokodawkowej i po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych.

Mechanizm

Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywy, atenuowany wirus 17D, który namnaża się w organizmie i jest kontrolowany przez odporność komórkową i humoralną. Analogi iperytu azotowego to leki alkilujące. Działają cytotoksycznie na szybko dzielące się limfocyty T i B oraz na szpik kostny i wywołują limfopenię, neutropenię i upośledzenie odpowiedzi swoistej. U osoby z obniżoną odpornością wirus szczepionkowy może namnażać się w sposób niekontrolowany. Jednocześnie odpowiedź poszczepienna jest osłabiona albo nie powstaje. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich analogów iperytu azotowego podawanych układowo, w tym melfalanu flufenamidu. Nie dotyczy miejscowej postaci chlormetyny.

Monitorować

morfologia z rozmazem i bezwzględna liczba limfocytów przed planowanym szczepieniem po zakończeniu chemioterapii
w razie przypadkowego zaszczepienia: gorączka, objawy grypopodobne, żółtaczka, aktywność aminotransferaz, bilirubina, parametry krzepnięcia i objawy neurologiczne przez około 30 dni po szczepieniu
data ostatniej dawki leku alkilującego i ewentualnego przeszczepienia komórek krwiotwórczych w wywiadzie przed szczepieniem

Kiedy ocena się zmienia

Na skórędroga podania · analogi iperytu azotowego	interakcja nie dotyczy	Chlormetyna w żelu na skórę praktycznie nie przenika do krwi i nie wywołuje ogólnoustrojowej immunosupresji. Interakcja nie dotyczy tej postaci, o ile pacjent nie otrzymuje innego leczenia immunosupresyjnego.
Szczepienie co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczeniakolejność włączenia · szczepionki przeciw żółtej febrze	inne zalecenie	Szczepienie wykonane co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leku alkilującego jest bezpieczne i zapewnia wytworzenie odporności. W tym przypadku interakcja nie występuje.
odstep ≥ 3 miesiące od zakończenia leczenia i odbudowa liczby limfocytówanalogi iperytu azotowego	ryzyko maleje	Po co najmniej 3 miesiącach od ostatniej dawki i odbudowie liczby limfocytów szczepienie można rozważyć po ocenie lekarza prowadzącego. Po bendamustynie i po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych okres ten jest dłuższy i ustalany indywidualnie.
wiek ≥ 60 latpacjent	ryzyko rośnie	Wiek powyżej 60 lat niezależnie zwiększa ryzyko ciężkich powikłań trzewnych i neurologicznych po szczepieniu przeciw żółtej febrze. Nakłada się to na immunosupresję po leczeniu alkilującym i przemawia za szczególnie ostrożną kwalifikacją także po zakończeniu terapii.

Pełny opis tej pary

Połączenie przeciwwskazaneSzczepionki przeciw rotawirusom (np. szczepionka przeciw rotawirusom)+ Etylenoiminy (np. tiotepa) klasaNie podaje się szczepionki przeciw rotawirusom pacjentowi leczonemu etylenoiminą ani w okresie immunosupresji po zakończeniu leczenia.Nie pozwól podać dziecku szczepionki przeciw rotawirusom w trakcie leczenia tiotepą ani po nim, dopóki lekarz prowadzący nie potwierdzi, że odporność wróciła.opóźniony (dni)opisy przypadków

Połączenie przeciwwskazane

Nie pozwól podać dziecku szczepionki przeciw rotawirusom w trakcie leczenia tiotepą ani po nim, dopóki lekarz prowadzący nie potwierdzi, że odporność wróciła.

Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, osłabione wirusy, a tiotepa mocno osłabia odporność. U dziecka leczonego tiotepą wirus ze szczepionki może wywołać ciężką i długą biegunkę z odwodnieniem, a sama szczepionka nie zadziała. Dlatego szczepienie wykonuje się przed leczeniem albo odkłada, aż odporność wróci.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

biegunka trwająca dłużej niż kilka dni lub coraz silniejsza
powtarzające się wymioty
suche usta, brak łez, rzadkie moczenie pieluch
gorączka
senność lub osłabienie dziecka

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PD – antagonizm
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: opisy przypadków

Postępowanie

Nie podaje się szczepionki przeciw rotawirusom pacjentowi leczonemu etylenoiminą ani w okresie immunosupresji po zakończeniu leczenia. Jeśli wiek dziecka i czas do rozpoczęcia terapii na to pozwalają, cykl szczepienia przeciw rotawirusom należy zakończyć przed podaniem tiotepy, z odstępem pozwalającym na wytworzenie odporności. Po kondycjonowaniu tiotepą i przeszczepieniu szczepionki żywe podaje się dopiero po potwierdzeniu odbudowy odporności przez ośrodek transplantacyjny, a w praktyce szczepienie przeciw rotawirusom zwykle nie jest już możliwe ze względu na górną granicę wieku dla tej szczepionki. Przy przypadkowym podaniu szczepionki w okresie immunosupresji trzeba poinformować lekarza prowadzącego, obserwować dziecko w kierunku biegunki i odwodnienia oraz rozważyć diagnostykę wirusologiczną kału. Zaszczepieni domownicy pacjenta z immunosupresją mogą wydalać wirus szczepionkowy z kałem, dlatego przy przewijaniu niemowlęcia obowiązuje staranna higiena rąk.

Skutek kliniczny

Podanie żywej szczepionki przeciw rotawirusom w czasie leczenia tiotepą lub w okresie immunosupresji po nim grozi uogólnionym albo przewlekłym zakażeniem szczepem szczepionkowym z ciężką, przedłużającą się biegunką, wymiotami, odwodnieniem i długotrwałym wydalaniem wirusa z kałem. Jednocześnie odpowiedź poszczepienna jest słaba lub nie występuje, więc dziecko pozostaje niechronione.

Mechanizm

Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, atenuowane wirusy, które namnażają się w jelicie. Tiotepa jest lekiem alkilującym o silnym działaniu mielosupresyjnym i immunosupresyjnym, stosowanym głównie w kondycjonowaniu przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych. Zniszczenie limfocytów i komórek szpiku sprawia, że organizm nie kontroluje replikacji szczepionkowego wirusa i nie wytwarza odpowiedzi ochronnej. Interakcja jest wspólna dla całej klasy, bo wynika z żywego charakteru szczepionki i immunosupresji wywołanej etylenoiminą, a nie z właściwości konkretnego preparatu.

Monitorować

biegunka, zwłaszcza przewlekła lub nasilająca się
wymioty i objawy odwodnienia
gorączka
obecność rotawirusa w kale przy objawach żołądkowo-jelitowych
masa ciała i bilans płynów
status odporności przed planowanym szczepieniem żywą szczepionką

Kiedy ocena się zmienia

Cykl szczepienia zakończony przed rozpoczęciem leczenia tiotepą, z odstępem pozwalającym na wytworzenie odpornościkolejność włączenia · szczepionki przeciw rotawirusom	inne zalecenie	Szczepienie zakończone przed immunosupresją jest dopuszczalne i pożądane. Zaszczepione dziecko może jednak jeszcze przez pewien czas wydalać wirus szczepionkowy, dlatego termin podania tiotepy warto uzgodnić z ośrodkiem prowadzącym i utrzymać higienę rąk.
Potwierdzona odbudowa odporności po zakończeniu leczenia tiotepą i przeszczepieniuodstep · pacjent	inne zalecenie	Po zakończeniu leczenia i potwierdzeniu odbudowy odporności przez ośrodek transplantacyjny żywe szczepionki można rozważyć. W przypadku szczepionki przeciw rotawirusom zwykle uniemożliwia to górna granica wieku dla tego szczepienia.

Pełny opis tej pary

Połączenie przeciwwskazaneSzczepionki przeciw żółtej febrze (np. szczepionka przeciw żółtej febrze)+ Etylenoiminy (np. tiotepa) klasaSzczepionki przeciw żółtej febrze nie podaje się w trakcie leczenia etylenoiminą ani w okresie utrzymującej się po nim immunosupresji.Nie szczep się przeciw żółtej febrze w trakcie leczenia tiotepą ani po nim bez zgody lekarza prowadzącego leczenie, a przed planowaną podróżą do Afryki lub Ameryki Południowej porozmawiaj z nim odpowiednio wcześnie.opóźniony (dni)opisy przypadków

Połączenie przeciwwskazane

Nie szczep się przeciw żółtej febrze w trakcie leczenia tiotepą ani po nim bez zgody lekarza prowadzącego leczenie, a przed planowaną podróżą do Afryki lub Ameryki Południowej porozmawiaj z nim odpowiednio wcześnie.

Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywego, osłabionego wirusa, który u zdrowej osoby jest bezpieczny. Tiotepa to lek stosowany w chemioterapii i przed przeszczepieniem szpiku, który bardzo mocno osłabia odporność. U osoby z tak osłabioną odpornością wirus ze szczepionki może wywołać ciężką, nawet zagrażającą życiu chorobę, a samo szczepienie może nie chronić. Dlatego tej szczepionki nie podaje się w czasie takiego leczenia ani przez długi czas po nim.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

wysoka gorączka, dreszcze i silne bóle mięśni w ciągu kilku do kilkunastu dni po szczepieniu
zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz, wyraźne zmniejszenie ilości oddawanego moczu
silny ból głowy, sztywność karku, splątanie, senność lub drgawki

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PD – synergizm, PD – antagonizm
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: opisy przypadków

Postępowanie

Szczepionki przeciw żółtej febrze nie podaje się w trakcie leczenia etylenoiminą ani w okresie utrzymującej się po nim immunosupresji. Połączenie jest przeciwwskazane. Jeśli szczepienie jest konieczne, wykonuje się je odpowiednio wcześnie przed planowanym rozpoczęciem leczenia tiotepą, zwykle co najmniej 4 tygodnie wcześniej. Po zakończeniu chemioterapii szczepienie odkłada się do czasu odbudowy odporności, a po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych zwykle co najmniej do 2 lat, pod warunkiem braku choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi i braku leczenia immunosupresyjnego. Decyzję o terminie podejmuje lekarz prowadzący leczenie onkologiczne lub hematologiczne razem z lekarzem medycyny podróży. Gdy szczepienie jest przeciwwskazane, a podróż do rejonu endemicznego nieunikniona, wystawia się zaświadczenie o zwolnieniu ze szczepienia i zaleca ścisłą ochronę przed komarami. Rozważ też ryzyko kontaktu domowników z wirusem szczepionkowym jako niewielkie, ponieważ szczepienie osób z otoczenia pacjenta jest zwykle dopuszczalne.

Skutek kliniczny

Podanie szczepionki pacjentowi z immunosupresją po etylenoiminie grozi uogólnioną chorobą poszczepienną, w tym postacią trzewną z niewydolnością wielonarządową oraz postacią neurologiczną z zapaleniem mózgu. Powikłania te mogą zakończyć się zgonem. Dodatkowo szczepienie wykonane w czasie immunosupresji może nie zapewnić ochrony przed żółtą febrą.

Mechanizm

Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywy, atenuowany wirus, który musi się namnożyć w organizmie, a jego replikację ogranicza odporność komórkowa i humoralna. Etylenoiminy, takie jak tiotepa, są lekami alkilującymi o silnym działaniu mielosupresyjnym i limfotoksycznym. Stosuje się je często w dawkach mieloablacyjnych przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczych, co prowadzi do głębokiej i długotrwałej immunosupresji. W takich warunkach wirus szczepionkowy może namnażać się w sposób niekontrolowany, a jednocześnie odpowiedź ochronna na szczepienie jest osłabiona albo nie powstaje. Interakcja dotyczy całej klasy, ponieważ wynika z żywego charakteru szczepionki i immunosupresyjnego działania każdej etylenoiminy, a nie z właściwości pojedynczego preparatu.

Monitorować

Przy przypadkowym podaniu szczepionki w okresie immunosupresji – gorączka, bóle mięśni, żółtaczka, objawy niewydolności wątroby i nerek w ciągu kilkunastu dni od szczepienia
Objawy neurologiczne po szczepieniu – silny ból głowy, sztywność karku, zaburzenia świadomości, drgawki
Stan odporności przed planowanym szczepieniem po leczeniu – morfologia z rozmazem, liczba limfocytów, obecność choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi i leków immunosupresyjnych

Kiedy ocena się zmienia

Szczepienie wykonane co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia tiotepąkolejność włączenia · pacjent	ryzyko maleje	Szczepienie wykonane z odpowiednim wyprzedzeniem przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego pozwala na wytworzenie odporności i wyeliminowanie wirusa szczepionkowego przed spadkiem odporności. Po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych odporność poszczepienna może jednak zaniknąć i wymaga ponownej oceny.
odstep ≥ 2 lata po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych, bez choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi i bez leczenia immunosuppacjent	inne zalecenie	Po zakończeniu leczenia i przeszczepieniu szczepienie żywą szczepionką rozważa się dopiero po odbudowie odporności, przy braku czynnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi i bez leków immunosupresyjnych, po indywidualnej ocenie przez lekarza prowadzącego.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaAnalogi iperytu azotowego (np. cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan)+ Inhibitory czynnika martwicy nowotworów (np. adalimumab, etanercept, golimumab) klasaJednoczesnego stosowania leku alkilującego z grupy analogów iperytu azotowego i inhibitora TNF należy unikać, a jeśli jest konieczne, decyzję podejmuje lekarz prowadzący po ocenie korzyści i ryzyka oraz przy ścisłym monitorowaniu zakażeń i morfologii krwi.Jeśli przyjmujesz lek przeciwnowotworowy z tej grupy i lek biologiczny blokujący TNF, powiedz o tym każdemu lekarzowi, który cię leczy, i niczego nie odstawiaj ani nie włączaj samodzielnie.opóźniony (dni)badania kliniczne

Niekorzystna interakcja

Jeśli przyjmujesz lek przeciwnowotworowy z tej grupy i lek biologiczny blokujący TNF, powiedz o tym każdemu lekarzowi, który cię leczy, i niczego nie odstawiaj ani nie włączaj samodzielnie.

Leki przeciwnowotworowe, takie jak cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan czy chlorambucyl, oraz leki biologiczne na choroby zapalne, takie jak adalimumab, etanercept czy infliksymab, osłabiają odporność. Przyjmowane razem osłabiają ją jeszcze bardziej, przez co łatwiej o ciężkie zakażenia, a po dłuższym czasie może rosnąć ryzyko innych nowotworów. Lekarze zwykle wstrzymują lek biologiczny na czas chemioterapii. Nie dotyczy to chlormetyny w żelu na skórę, która nie działa na cały organizm.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

gorączka lub dreszcze
kaszel, duszność albo ból w klatce piersiowej
bolesna wysypka z pęcherzykami, np. półpasiec
owrzodzenia w jamie ustnej lub ból gardła
nocne poty, chudnięcie bez przyczyny, powiększone węzły chłonne
łatwe powstawanie siniaków lub krwawienia
pieczenie przy oddawaniu moczu lub biegunka z gorączką

ChPL: ostrożność
Mechanizm: PD – sumowanie
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: badania kliniczne

Postępowanie

Jednoczesnego stosowania leku alkilującego z grupy analogów iperytu azotowego i inhibitora TNF należy unikać, a jeśli jest konieczne, decyzję podejmuje lekarz prowadzący po ocenie korzyści i ryzyka oraz przy ścisłym monitorowaniu zakażeń i morfologii krwi. U chorego z chorobą zapalną leczonego adalimumabem, etanerceptem, golimumabem, infliksymabem lub certolizumabem pegol, u którego planuje się chemioterapię cyklofosfamidem, bendamustyną, melfalanem, melfalanem flufenamidem, ifosfamidem lub chlorambucylem, zwykle wstrzymuje się inhibitor TNF w porozumieniu z reumatologiem, gastroenterologiem lub dermatologiem i onkologiem. Należy pamiętać, że działanie inhibitorów TNF utrzymuje się przez kilka okresów półtrwania po ostatniej dawce. Skojarzenia etanerceptu z cyklofosfamidem nie zaleca się. Przed leczeniem trzeba wykluczyć gruźlicę utajoną i zakażenie HBV oraz uzupełnić szczepienia, a szczepionek żywych nie podaje się w trakcie leczenia. Należy rozważyć profilaktykę przeciwdrobnoustrojową (np. przeciw Pneumocystis i wirusowi półpaśca) zgodnie z protokołem ośrodka. Chlormetyna w postaci żelu na skórę nie wymaga takich ograniczeń.

Skutek kliniczny

Zwiększa się ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym bakteryjnych z posocznicą, reaktywacji gruźlicy, inwazyjnych zakażeń grzybiczych, pneumocystozowego zapalenia płuc, reaktywacji HBV oraz półpaśca. W dłuższym okresie skojarzenie może zwiększać ryzyko nowotworów wtórnych, zwłaszcza chłoniaków, białaczek i guzów litych^[1]. W badaniu z etanerceptem dodanym do leczenia standardowego obejmującego cyklofosfamid u chorych z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń obserwowano więcej nowotworów litych, dlatego takiego skojarzenia nie zaleca się^[2]. Może się także nasilać cytopenia i wydłużać czas powrotu odporności po zakończeniu leczenia.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup podawanych ogólnoustrojowo. Analogi iperytu azotowego alkilują DNA szybko dzielących się komórek, co powoduje mielosupresję z neutropenią i limfopenią oraz osłabienie odporności komórkowej i humoralnej. Inhibitory TNF blokują kluczową cytokinę odpowiedzialną za tworzenie ziarniniaków, aktywację makrofagów i obronę przed zakażeniami wewnątrzkomórkowymi oraz za nadzór immunologiczny nad komórkami nowotworowymi. Oba mechanizmy sumują się, co nasila immunosupresję. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej, ponieważ inhibitory TNF jako białka nie wpływają na metabolizm cyklofosfamidu ani ifosfamidu z udziałem cytochromu P450 ani na eliminację pozostałych leków alkilujących. Brak części par w bazach interakcji (np. dla melfalanu flufenamidu i certolizumabu pegol) wynika z braku danych, a nie z odmiennej farmakologii, dlatego leki te traktuje się jak resztę klasy.

Monitorować

morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i między cyklami
objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność, zmiany skórne
badanie w kierunku gruźlicy utajonej przed leczeniem i czujność kliniczna w trakcie
HBsAg i anty-HBc przed leczeniem, u nosicieli kontrola DNA HBV i aminotransferaz
objawy nowotworu wtórnego, w tym powiększenie węzłów chłonnych, zmiany skórne, niewyjaśniona utrata masy ciała
stan szczepień i unikanie szczepionek żywych

Kiedy ocena się zmienia

Na skórę (żel z chlormetyną)droga podania · analogi iperytu azotowego	interakcja nie dotyczy	Chlormetyna w żelu stosowanym miejscowo w ziarniniaku grzybiastym wchłania się w znikomym stopniu i nie powoduje układowej immunosupresji, więc interakcja z inhibitorami TNF nie ma znaczenia klinicznego.
wiek ≥ 65 latpacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych ryzyko ciężkich zakażeń i mielosupresji przy skojarzonej immunosupresji jest większe, co wymaga szczególnie ostrożnej oceny korzyści i ryzyka oraz częstszego monitorowania.
Kilka okresów półtrwania inhibitora TNF od ostatniej dawkiodstep · inhibitory czynnika martwicy nowotworów	ryzyko maleje	Odpowiednio długa przerwa po ostatniej dawce inhibitora TNF przed rozpoczęciem chemioterapii zmniejsza nakładanie się działania immunosupresyjnego, choć nie usuwa ryzyka całkowicie. Długość przerwy ustala lekarz zależnie od leku i pilności chemioterapii.
Leczenie długotrwałe lub wielokrotne cykleczas leczenia · analogi iperytu azotowego	ryzyko rośnie	Długotrwałe lub powtarzane leczenie lekiem alkilującym przy jednoczesnej terapii inhibitorem TNF zwiększa skumulowane ryzyko nowotworów wtórnych i przewlekłej cytopenii.

Źródła

Stone JH, Holbrook JT, Marriott MA, Tibbs AK, Sejismundo LP, Min YI, et al. Solid malignancies among patients in the Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial. Arthritis Rheum. 2006;54(5):1608-18. doi: 10.1002/art.21869. PMID: 16646004.
Etanercept plus standard therapy for Wegener's granulomatosis. N Engl J Med. 2005;352(4):351-61. doi: 10.1056/NEJMoa041884. PMID: 15673801.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaAlkilosulfoniany (np. busulfan, treosulfan)+ Etylenoiminy (np. tiotepa) klasaAlkilosulfonian i etylenoiminę łączy się wyłącznie w zaplanowanych schematach kondycjonowania przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych, prowadzonych w ośrodku transplantacyjnym pod ścisłym nadzorem.Gdy dostajesz jednocześnie lek z grupy alkilosulfonianów i tiotepę, od razu mów lekarzowi lub pielęgniarce o gorączce, krwawieniach, bólu jamy ustnej, zażółceniu skóry, szybkim przybraniu na wadze albo drgawkach.opóźniony (dni)badania kliniczne

Niekorzystna interakcja

Gdy dostajesz jednocześnie lek z grupy alkilosulfonianów i tiotepę, od razu mów lekarzowi lub pielęgniarce o gorączce, krwawieniach, bólu jamy ustnej, zażółceniu skóry, szybkim przybraniu na wadze albo drgawkach.

Busulfan i treosulfan oraz tiotepa to silne leki przeciwnowotworowe, które stosuje się razem głównie przed przeszczepieniem szpiku. Razem mocniej uszkadzają szpik, przez co łatwiej o zakażenia, krwawienia i anemię. Mogą też wywołać bolesne owrzodzenia w jamie ustnej, uszkodzenie wątroby, zmiany na skórze, a busulfan także drgawki. Dlatego takie leczenie prowadzi się tylko w szpitalu pod stałą kontrolą lekarzy.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

gorączka lub dreszcze
krwawienie z nosa lub dziąseł, siniaki, krew w moczu lub stolcu
silny ból i owrzodzenia w jamie ustnej, trudność w przełykaniu
zażółcenie skóry lub białek oczu
szybki przyrost masy ciała, obrzęki, powiększenie lub ból brzucha po prawej stronie
drgawki, splątanie, silna senność
zaczerwienienie, pieczenie lub złuszczanie skóry, zwłaszcza w fałdach
duszność lub kaszel

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PD – sumowanie
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: badania kliniczne

Postępowanie

Alkilosulfonian i etylenoiminę łączy się wyłącznie w zaplanowanych schematach kondycjonowania przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych, prowadzonych w ośrodku transplantacyjnym pod ścisłym nadzorem. Poza takim schematem połączenia należy unikać. Przy busulfanie stosuje się profilaktykę przeciwdrgawkową i w miarę możliwości monitorowanie stężeń busulfanu z indywidualizacją dawki. Należy prowadzić profilaktykę przeciwzakaźną, wsparcie przetoczeniowe oraz profilaktykę zespołu niedrożności zatokowej wątroby zgodnie z protokołem ośrodka. Przy tiotepie zaleca się częstą zmianę bielizny i pościeli oraz mycie skóry, ponieważ lek wydziela się przez skórę i może ją uszkadzać.

Skutek kliniczny

Połączenie nasila i wydłuża uszkodzenie szpiku z ciężką neutropenią, małopłytkowością i niedokrwistością, co zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń i krwawień. Częściej występuje ciężkie zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i przewodu pokarmowego. Rośnie ryzyko zespołu niedrożności zatokowej wątroby (choroby wenookluzyjnej), zwłaszcza przy busulfanie, a także działań neurotoksycznych z drgawkami włącznie. Opisywano też toksyczność skórną, nasilone uszkodzenie płuc oraz zwiększone ryzyko niepłodności i wtórnych nowotworów.

Mechanizm

Alkilosulfoniany (busulfan, treosulfan) i etylenoiminy (tiotepa) to leki alkilujące, które sieciują DNA w szybko dzielących się komórkach. Działają w ten sam sposób na szpik kostny, nabłonek przewodu pokarmowego, wątrobę i ośrodkowy układ nerwowy, więc ich działanie toksyczne się sumuje. Interakcja wynika z mechanizmu działania obu grup i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Treosulfan wywołuje mniej powikłań wątrobowych niż busulfan, ale sumowanie toksyczności szpikowej i śluzówkowej z tiotepą pozostaje takie samo.

Monitorować

morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek codziennie w okresie aplazji
bilirubina, aminotransferazy, masa ciała, obwód brzucha i bolesność pod prawym łukiem żebrowym (wczesne objawy zespołu niedrożności zatokowej wątroby)
temperatura ciała i objawy zakażenia
stan błon śluzowych jamy ustnej i przewodu pokarmowego
stan neurologiczny, w tym drgawki
stan skóry, zwłaszcza w fałdach i pod opatrunkami
stężenie busulfanu we krwi, jeśli stosowany jest busulfan
czynność nerek i parametry oddechowe

Kiedy ocena się zmienia

Dawki mieloablacyjne w kondycjonowaniu przed przeszczepieniemdawka · alkilosulfoniany	ryzyko rośnie	Przy dawkach mieloablacyjnych sumowanie toksyczności jest największe, zwłaszcza ryzyko zespołu niedrożności zatokowej wątroby i drgawek przy busulfanie. Wymagane jest dawkowanie według protokołu, profilaktyka przeciwdrgawkowa i monitorowanie stężeń busulfanu.
Małe dzieci i osoby starszewiek · pacjent	ryzyko rośnie	U małych dzieci i osób starszych częściej występuje ciężka toksyczność narządowa, w tym wątrobowa i neurologiczna. U dzieci istotne są też późne skutki, takie jak zaburzenia wzrostu i niepłodność. Należy rozważyć schemat o zmniejszonej intensywności.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaAnalogi iperytu azotowego (np. cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan)+ Inhibitory kinaz janusowych (np. barycytynib, upadacytynib, filgotynib) klasaNależy unikać jednoczesnego stosowania leku z grupy analogów iperytu azotowego o działaniu ogólnoustrojowym i inhibitora kinaz janusowych, a jeśli połączenie jest niezbędne, wymaga ono decyzji specjalisty i ścisłego monitorowania morfologii krwi oraz objawów zakażenia.Jeśli przyjmujesz lek na chemioterapię i lek z grupy inhibitorów kinaz janusowych, nie łącz ich samodzielnie i powiedz każdemu lekarzowi, który cię leczy, o obu lekach, żeby to on zdecydował, czy któryś z nich trzeba odstawić.opóźniony (dni)teoretyczne

Niekorzystna interakcja

Jeśli przyjmujesz lek na chemioterapię i lek z grupy inhibitorów kinaz janusowych, nie łącz ich samodzielnie i powiedz każdemu lekarzowi, który cię leczy, o obu lekach, żeby to on zdecydował, czy któryś z nich trzeba odstawić.

Leki stosowane w chemioterapii, takie jak cyklofosfamid, chlorambucyl, melfalan czy bendamustyna, osłabiają odporność i zmniejszają liczbę krwinek. Leki z grupy inhibitorów kinaz janusowych, takie jak barycytynib, upadacytynib czy filgotynib, przyjmowane na przykład na reumatoidalne zapalenie stawów lub atopowe zapalenie skóry, również osłabiają odporność. Przyjmowane razem mogą bardzo zwiększyć ryzyko groźnych zakażeń i spadku liczby krwinek. Nie dotyczy to żelu z chlormetyną stosowanego na skórę.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

gorączka lub dreszcze
kaszel, duszność lub ból w klatce piersiowej
bolesna wysypka z pęcherzykami, zwłaszcza po jednej stronie ciała
ból gardła, owrzodzenia w jamie ustnej
pieczenie przy oddawaniu moczu
siniaki bez powodu, krwawienie z nosa lub dziąseł
silne zmęczenie, bladość, kołatanie serca

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PD – sumowanie
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: teoretyczne

Postępowanie

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku z grupy analogów iperytu azotowego o działaniu ogólnoustrojowym i inhibitora kinaz janusowych, a jeśli połączenie jest niezbędne, wymaga ono decyzji specjalisty i ścisłego monitorowania morfologii krwi oraz objawów zakażenia. Charakterystyki produktów leczniczych barycytynibu, upadacytynibu i filgotynibu nie zalecają łączenia tych leków z silnymi lekami immunosupresyjnymi, a cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan, melfalan flufenamid, ifosfamid i chlorambucyl należą do najsilniejszych z nich. U pacjenta z chorobą autoimmunologiczną, u którego włącza się cyklofosfamid, na przykład w zapaleniu naczyń lub toczniowym zapaleniu nerek, inhibitor kinaz janusowych zwykle się odstawia na czas leczenia cytostatykiem. Inhibitora kinaz janusowych nie należy rozpoczynać po chemioterapii, dopóki nie ustąpią cytopenie, a przed jego włączeniem trzeba ocenić morfologię krwi z rozmazem i wykluczyć aktywne zakażenia. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową i przeciwbakteryjną zgodnie z lokalnymi standardami oraz wykluczyć gruźlicę utajoną i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B. Szczepionek żywych nie należy podawać w trakcie leczenia ani tuż przed nim. Miejscowo stosowana chlormetyna w żelu nie wymaga takich ograniczeń.

Skutek kliniczny

Jednoczesne lub bezpośrednio następujące po sobie stosowanie może prowadzić do głębokiej i przedłużonej neutropenii oraz limfopenii, ciężkich zakażeń bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych, w tym półpaśca, gruźlicy i zakażeń oportunistycznych, a także do nasilonej niedokrwistości i małopłytkowości. W dłuższej perspektywie skumulowana immunosupresja może zwiększać ryzyko nowotworów wtórnych, w tym chłoniaków i nowotworów skóry innych niż czerniak.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla całej klasy, z wyjątkiem miejscowo stosowanej chlormetyny. Analogi iperytu azotowego alkilują DNA szybko dzielących się komórek, przez co hamują szpik kostny i powodują neutropenię, limfopenię, niedokrwistość i małopłytkowość oraz silnie osłabiają odporność komórkową i humoralną. Inhibitory kinaz janusowych blokują przekazywanie sygnału z receptorów wielu cytokin, co hamuje aktywację i proliferację limfocytów, a część z nich obniża także liczbę neutrofilów, limfocytów i stężenie hemoglobiny. Oba mechanizmy sumują się w zakresie immunosupresji, cytopenii i ryzyka zakażeń, w tym oportunistycznych i reaktywacji wirusów z grupy opryszczki oraz wirusowego zapalenia wątroby typu B. Obie grupy niezależnie wiążą się też ze zwiększonym ryzykiem nowotworów wtórnych. Nie opisano istotnej interakcji farmakokinetycznej między tymi grupami. Deukrawacytynib, selektywny inhibitor kinazy TYK2, i ritlecytynib słabiej wpływają na morfologię krwi niż pozostałe leki z grupy, ale również działają immunosupresyjnie, a ich połączenia z cytostatykami nie badano, dlatego nie traktuje się ich jako bezpiecznych wyjątków.

Monitorować

morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofilów i limfocytów
stężenie hemoglobiny i liczba płytek krwi
objawy zakażenia, w tym gorączka, półpasiec i objawy ze strony układu oddechowego
markery wirusowego zapalenia wątroby typu B i kontrola w kierunku reaktywacji
badanie w kierunku gruźlicy przed włączeniem inhibitora kinaz janusowych
parametry czynności wątroby i nerek
badanie skóry w kierunku nowotworów skóry przy długotrwałym leczeniu

Kiedy ocena się zmienia

Miejscowo na skórę (żel z chlormetyną)droga podania · analogi iperytu azotowego	interakcja nie dotyczy	Chlormetyna w żelu stosowana miejscowo w chłoniaku skóry typu mycosis fungoides nie osiąga istotnych stężeń we krwi i nie powoduje mielosupresji, więc nie sumuje się z ogólnoustrojowym działaniem inhibitorów kinaz janusowych.
Inhibitor kinaz janusowych włączany po zakończonej chemioterapiikolejność włączenia · inhibitory kinaz janusowych	inne zalecenie	Inhibitor kinaz janusowych można rozważyć dopiero po zakończeniu leczenia lekiem alkilującym i ustąpieniu cytopenii, po kontroli morfologii krwi z rozmazem oraz wykluczeniu aktywnych zakażeń, gruźlicy i zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.
wiek ≥ 65 latpacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych inhibitory kinaz janusowych częściej powodują ciężkie zakażenia i nowotwory, a rezerwa szpiku po chemioterapii jest mniejsza, dlatego skojarzenie jest jeszcze bardziej ryzykowne i wymaga szczególnie ścisłej kontroli.
Długotrwałe leczenie doustne, na przykład chlorambucylem lub cyklofosfamidemczas leczenia · analogi iperytu azotowego	ryzyko rośnie	Przewlekłe stosowanie doustnego leku alkilującego razem z inhibitorem kinaz janusowych prowadzi do skumulowanej immunosupresji i zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych oraz nowotworów wtórnych.

Pełny opis tej pary

Oznaczenia na tej stronie

Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania

Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.

Opis interakcji lekówOpis dla pacjentaOpis specjalistyczny · 14 października 2026

Analogi iperytu azotowego i etylenoiminy

Niekorzystna interakcja

Przyjmuj te leki wyłącznie według planu ustalonego przez lekarza prowadzącego, wykonuj zlecone badania krwi i od razu zgłaszaj gorączkę, krwawienia lub zażółcenie skóry.Jednoczesne stosowanie analogu iperytu azotowego i tiotepy powinno odbywać się wyłącznie w ramach ustalonego schematu onkologicznego lub hematologicznego, z dawkami dobranymi do łącznej toksyczności oraz ze ścisłym monitorowaniem morfologii krwi i funkcji wątroby.

Dlaczego

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

gorączka, dreszcze lub inne objawy zakażenia
siniaki, krwawienie z nosa lub dziąseł, krew w moczu lub stolcu
silne osłabienie, bladość lub duszność
bolesne owrzodzenia w jamie ustnej lub uporczywa biegunka
zażółcenie skóry lub oczu, ból pod prawym łukiem żebrowym, szybkie przybieranie na wadze lub obrzęk brzucha
kaszel lub narastająca duszność

Postępowanie

Skutek kliniczny

Monitorować

morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba neutrofili i płytek krwi
aminotransferazy, bilirubina, masa ciała i obwód brzucha w kierunku zespołu niedrożności zatok wątrobowych
objawy zakażenia, w tym temperatura ciała
stan błon śluzowych jamy ustnej i przewodu pokarmowego
czynność nerek i diureza, a przy ifosfamidzie i cyklofosfamidzie także krwiomocz
objawy ze strony układu oddechowego

Charakterystyka produktu leczniczego: nie sprawdzono.