Skutek kliniczny

Można oczekiwać zmniejszenia stężenia tasimelteonu i osłabienia jego skuteczności w synchronizacji rytmu snu i czuwania^[1]. Pacjent może odczuwać nawrót trudności z zasypianiem w zaplanowanej porze oraz senność w ciągu dnia. Po odstawieniu dziurawca indukcja wygasa stopniowo, a narażenie na tasimelteon wraca do poprzedniego poziomu.

Mechanizm

Dziurawiec stosowany systematycznie indukuje enzymy cytochromu P450, w tym CYP3A4, i w ten sposób osłabia działanie innych leków^[2]. Tasimelteon jest metabolizowany głównie przez CYP1A2 i CYP3A4, a silne induktory CYP3A4 znacznie zmniejszają narażenie na ten lek – po ryfampicynie w dawce 600 mg na dobę przez 11 dni narażenie na tasimelteon zmalało o około 90%^[1]. Dziurawiec jako induktor CYP3A4 może więc przyspieszać eliminację tasimelteonu.

Monitorować

• skuteczność tasimelteonu – regularność pory zasypiania i budzenia
• senność i drzemki w ciągu dnia
• samopoczucie i nastrój po odstawieniu dziurawca

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinaescytalopram

Skutek kliniczny

Nasilona i przedłużona senność, spowolnienie psychomotoryczne, zaburzenia równowagi i koncentracji, także następnego dnia rano. U osób starszych rośnie ryzyko upadków i splątania, do czego przyczynia się też działanie przeciwcholinergiczne difenhydraminy.

Mechanizm

Difenhydramina nasila uspokajające działanie leków nasennych i innych leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy^[1]. Tasimelteon jako agonista receptorów melatoninowych MT1 i MT2 działa nasennie, a w połączeniu z alkoholem nasilał zaburzenia psychomotoryczne i senność^[2]. Obie substancje sumują więc działanie sedatywne. Interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa się – tasimelteon jest metabolizowany głównie przez CYP1A2 i CYP3A4^[2], a difenhydramina hamuje CYP2D6^[1].

Monitorować

• senność w ciągu dnia
• sprawność psychomotoryczna i zdolność prowadzenia pojazdów
• równowaga i upadki u osób starszych
• splątanie u osób starszych

Bezpieczniejsze alternatywy

loratadynadesloratadynafeksofenadynabilastyna

Skutek kliniczny

Można się spodziewać nasilonej senności, zawrotów głowy, spowolnienia reakcji i zaburzeń koordynacji, które mogą utrzymywać się do następnego dnia rano. Rośnie ryzyko upadków, zwłaszcza u osób starszych, oraz wypadków podczas prowadzenia pojazdów.

Mechanizm

Dimenhydramina jest lekiem przeciwhistaminowym, który hamuje czynność ośrodkowego układu nerwowego i nasila działanie leków nasennych i uspokajających.^[1] Tasimelteon jako agonista receptorów melatoninowych wywołuje senność, więc działanie usypiające obu leków się sumuje. Tasimelteon jest metabolizowany głównie przez CYP1A2 i CYP3A4.^[2] Dimenhydramina nie zmienia istotnie aktywności tych enzymów, dlatego interakcji farmakokinetycznej się nie przewiduje.

Monitorować

• senność w ciągu dnia i rano po przebudzeniu
• sprawność psychomotoryczna i zdolność prowadzenia pojazdów
• zawroty głowy i zaburzenia równowagi, ryzyko upadków u osób starszych

Skutek kliniczny

Większe stężenie tasimelteonu może nasilać jego działania niepożądane, przede wszystkim senność i ból głowy. Kliniczne znaczenie tego wzrostu nie jest znane.^[1]

Mechanizm

Ketokonazol silnie hamuje CYP3A4, który obok CYP1A2 odpowiada za metabolizm tasimelteonu, przez co zmniejsza jego klirens.^[1] Po 5 dniach stosowania ketokonazolu w dawce 400 mg na dobę narażenie na tasimelteon zwiększyło się o około 50%.^[1]

Monitorować

• senność w ciągu dnia i nadmierne uspokojenie
• ból głowy
• nietypowe sny lub koszmary senne

Bezpieczniejsze alternatywy

terbinafina

Skutek kliniczny

Połączenie może nasilać i wydłużać senność, powodować senność w ciągu następnego dnia, zaburzenia koncentracji, spowolnienie psychomotoryczne i zaburzenia równowagi ze zwiększonym ryzykiem upadków, zwłaszcza u osób starszych. Alkohol dodatkowo nasila działanie psychomotoryczne tasimelteonu.^[1] Jednoczesne stosowanie dwóch leków nasennych zwykle nie ma uzasadnienia terapeutycznego, bo tasimelteon służy do synchronizacji rytmu dobowego, a doksylamina do krótkotrwałego leczenia bezsenności.

Mechanizm

Doksylamina działa depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, a jej działanie sumuje się z innymi lekami nasennymi i uspokajającymi, w tym z innymi lekami stosowanymi w zaburzeniach snu.^[2] Tasimelteon jako agonista receptorów melatoninowych MT1 i MT2 sam wywołuje senność, więc oba leki przyjmowane wieczorem nasilają wzajemnie działanie nasenne. Tasimelteon jest metabolizowany głównie przez CYP1A2 i CYP3A4.^[1] Enzymy metabolizujące doksylaminę nie są znane, a dane o jej wpływie na metabolizm innych leków są ograniczone.^[2] Doksylamina nie należy do znanych inhibitorów CYP1A2 ani CYP3A4, dlatego istotna interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna.

Monitorować

• senność i sprawność psychomotoryczna w ciągu dnia
• zaburzenia równowagi i upadki, szczególnie u osób starszych
• splątanie i objawy antycholinergiczne u osób starszych
• skuteczność leczenia zaburzeń rytmu snu

Skutek kliniczny

Nasilona senność, spowolnienie psychoruchowe, zaburzenia koncentracji i koordynacji oraz zwiększone ryzyko upadków. Wydłużony czas reakcji ogranicza zdolność prowadzenia pojazdów. U pacjentów obciążonych, zwłaszcza przy dodatkowym stosowaniu innych leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy lub alkoholu, możliwe jest nasilone splątanie i osłabienie oddychania, choć nalbufina wykazuje efekt pułapowy w zakresie depresji oddechowej.

Mechanizm

Agoniści receptorów melatoninowych MT1 i MT2 działają nasennie i obniżają czujność. Nalbufina, agonista receptora kappa i częściowy antagonista receptora mu, działa sedatywnie przez ośrodkowy układ nerwowy. Działanie depresyjne obu grup na ośrodkowy układ nerwowy sumuje się. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Tasimelteon jest metabolizowany głównie przez CYP1A2 i CYP3A4, a nalbufina nie hamuje istotnie tych enzymów. Nie należy więc oczekiwać zmian stężeń, tylko nasilenia działania. Brak danych dla pary melatonina i nalbufina wynika z luki w danych, a nie z odmiennej farmakologii. Melatonina działa przez te same receptory i również nasila sedację wywołaną lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy.

Monitorować

• stopień sedacji i poziom świadomości
• częstość i głębokość oddechów oraz saturacja u pacjentów obciążonych
• ryzyko upadków, zwłaszcza w nocy
• splątanie u pacjentów starszych

Skutek kliniczny

Stężenie tasimelteonu może spaść do poziomu nieskutecznego. Grozi to utratą synchronizacji rytmu snu i czuwania u pacjenta z zaburzeniem rytmu niebędącym 24-godzinnym, czyli nawrotem bezsenności nocnej i senności w ciągu dnia. Po odstawieniu induktora stężenie tasimelteonu stopniowo wraca do wyższych wartości. Może to przejściowo nasilić senność.

Mechanizm

Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4 (apalutamid także CYP2C19). Tasimelteon jest metabolizowany przez CYP1A2 i CYP3A4, a silna indukcja CYP3A4 znacznie przyspiesza jego eliminację i obniża stężenie w osoczu. Indukcja narasta stopniowo przez kilka pierwszych tygodni leczenia antyandrogenem. Utrzymuje się też przez kilka tygodni po jego odstawieniu, bo enzalutamid ma długi okres półtrwania. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy tylko par enzalutamid lub apalutamid z tasimelteonem. Bikalutamid, flutamid i darolutamid nie są silnymi induktorami, a melatonina nie zależy w istotnym stopniu od CYP3A4.

Monitorować

• skuteczność leczenia zaburzeń rytmu snu (dzienniczek snu, pora zasypiania i budzenia)
• senność i drzemki w ciągu dnia
• nasilenie senności po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu
• przy bikalutamidzie – nadmierna senność i zawroty głowy

Skutek kliniczny

Połączenie nie zwiększa istotnie skuteczności leczenia alergicznego zapalenia spojówek, a sumuje miejscowe działania niepożądane obu kropli, takie jak pieczenie, kłucie i podrażnienie oka. Częstsze zakraplanie zwiększa też ekspozycję powierzchni oka na substancje pomocnicze i ryzyko wypłukania pierwszego leku przez drugi. Istotnych skutków ogólnoustrojowych nie należy się spodziewać.

Mechanizm

Jednoczesne stosowanie azelastyny i olopatadyny do oka dubluje to samo działanie przeciwhistaminowe. Oba leki blokują receptory H1 i stabilizują komórki tuczne w spojówce, więc drugi lek nie daje dodatkowego punktu uchwytu. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo po zakropleniu azelastyny jej stężenie w organizmie jest bardzo małe, rzędu pikogramów^[1]. Olopatadyna nie hamuje izoenzymów 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 cytochromu P-450, więc nie jest prawdopodobne, aby wchodziła w interakcje metaboliczne^[2].

Monitorować

• miejscowe podrażnienie oka – pieczenie, kłucie, zaczerwienienie
• utrzymywanie się objawów alergii mimo leczenia jednym lekiem