Skutek kliniczny

Możliwy zespół serotoninowy o nasileniu od łagodnego do ciężkiego, z pobudzeniem, drżeniem, mioklonią, wzmożeniem odruchów, potliwością, tachykardią i gorączką. Ryzyko dotyczy wszystkich połączeń leków obu grup, ale w praktyce klinicznej opisywane przypadki są rzadkie i często niejednoznaczne, a połączenie jest powszechnie stosowane u pacjentów z migreną i depresją lub zaburzeniami lękowymi^[2].

Mechanizm

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny zwiększają stężenie serotoniny w synapsach, a tryptany są agonistami receptorów serotoninowych 5-HT1B/1D. Lasmidytan, choć działa przez receptor 5-HT1F i nie obkurcza naczyń, również jest agonistą serotoninowym. Nakładanie się tych działań może teoretycznie prowadzić do nadmiernej stymulacji układu serotoninowego. Rozwój pełnoobjawowego zespołu serotoninowego wymaga jednak zwykle pobudzenia receptorów 5-HT2A i 5-HT1A, na które tryptany wpływają w niewielkim stopniu, co tłumaczy rzadkość tego powikłania. Mechanizm farmakodynamiczny jest wspólny dla wszystkich leków obu grup. Dodatkowo fluwoksamina hamuje CYP1A2, który bierze udział w metabolizmie zolmitryptanu, co zwiększa ekspozycję na zolmitryptan i jest uwzględnione w jego ChPL jako wskazanie do zmniejszenia maksymalnej dawki dobowej.

Monitorować

• objawy zespołu serotoninowego w ciągu kilku godzin po przyjęciu tryptanu, zwłaszcza po włączeniu lub zwiększeniu dawki SSRI
• częstość przyjmowania tryptanów w miesiącu
• inne przyjmowane leki i suplementy o działaniu serotoninergicznym

Skutek kliniczny

Stężenie antagonisty witaminy K rośnie, a wraz z nim INR. Może to prowadzić do krwawień, od siniaków i krwawienia z dziąseł po krwawienia z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowe. Opisano przypadki ciężkiego, nawet zagrażającego życiu wzrostu INR po żelu doustnym z mikonazolem. Pojedyncze doniesienia dotyczą także podania dopochwowego i rozległego stosowania na skórę. Po odstawieniu azolu INR może z kolei spaść, jeśli wcześniej zmniejszono dawkę antykoagulantu.

Mechanizm

Azole imidazolowe hamują enzym CYP2C9, a słabiej także CYP3A4. Te enzymy rozkładają aktywne enancjomery warfaryny i acenokumarolu. Zahamowanie ich działa tylko wtedy, gdy azol w odpowiedniej ilości przedostanie się do krwi. Siła interakcji zależy więc głównie od postaci leku, powierzchni i miejsca podania oraz czasu leczenia, a nie od samej substancji. Największe wchłanianie daje żel do jamy ustnej, bo w dużej części zostaje połknięty. Mniejsze daje podanie dopochwowe, a najmniejsze krótkie stosowanie kremu na niewielki obszar nieuszkodzonej skóry. Mikonazol jest wśród azoli miejscowych najsilniejszym inhibitorem CYP2C9 i jako jedyny występuje w postaci żelu doustnego. Dlatego większość opisanych przypadków dotyczy właśnie jego.

Monitorować

• INR przed włączeniem azolu w postaci żelu doustnego lub dopochwowej
• INR w ciągu kilku dni od włączenia i w trakcie leczenia
• INR po odstawieniu azolu, szczególnie gdy zmieniono dawkę antykoagulantu
• objawy krwawienia: siniaki, krwawienie z dziąseł i nosa, krwiomocz, smoliste stolce

Skutek kliniczny

Zahamowanie metabolizmu pochodnej sulfonylomocznika zwiększa jej stężenie i wydłuża działanie, co może prowadzić do hipoglikemii, w tym ciężkiej i przedłużonej, ze splątaniem, drgawkami lub utratą przytomności. Opisano przypadki ciężkiej hipoglikemii u pacjentów przyjmujących pochodną sulfonylomocznika, u których włączono mikonazol w postaci żelu doustnego. Hipoglikemia po sulfonylomoczniku może nawracać przez wiele godzin mimo doraźnego podania glukozy. Przy azolach stosowanych na skórę nie należy oczekiwać klinicznie istotnego efektu.

Mechanizm

Azole hamują wątrobowe enzymy cytochromu P450, zwłaszcza CYP2C9 i w mniejszym stopniu CYP3A4 i CYP2C19, które odpowiadają za metabolizm pochodnych sulfonylomocznika. Glibenklamid, glipizyd i glimepiryd są metabolizowane głównie przez CYP2C9, gliklazyd przez CYP2C9 i CYP2C19, a glikwidon w znacznym stopniu przez CYP3A4, więc wszystkie leki grupy B są podatne na zahamowanie metabolizmu. Interakcja wymaga jednak, aby azol przeniknął do krążenia w istotnym stężeniu. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, a o znaczeniu klinicznym decyduje postać i droga podania azolu, a nie konkretna substancja. Najlepiej udokumentowany jest mikonazol w postaci żelu doustnego, który w dużej części zostaje połknięty i wchłania się z przewodu pokarmowego, a przy tym jest silnym inhibitorem CYP2C9. Postacie stosowane na skórę wchłaniają się w minimalnym stopniu i praktycznie nie wpływają na metabolizm sulfonylomocznika, a postacie dopochwowe zajmują pozycję pośrednią.

Monitorować

• glikemia (samokontrola glukometrem) w czasie stosowania azolu w jamie ustnej lub dopochwowo i przez kilka dni po zakończeniu
• objawy hipoglikemii, zwłaszcza u osób starszych i z upośledzoną czynnością nerek
• czynność nerek przed zastosowaniem żelu doustnego z mikonazolem u pacjentów z grup ryzyka

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to nasilony lub przedłużony skurcz naczyń. Może on powodować niedokrwienie mięśnia sercowego z bólem w klatce piersiowej, a rzadko zawał serca, skurcz naczyń mózgowych, niedokrwienie kończyn lub jelit oraz wzrost ciśnienia tętniczego. Ryzyko jest największe u osób z chorobą wieńcową, nadciśnieniem, chorobą naczyń obwodowych lub licznymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Ryzyko rośnie też przy dużych dawkach ergoliny, na przykład bromokryptyny w chorobie Parkinsona. Opisano również możliwość nasilenia działania serotoninergicznego, ale ma ono mniejsze znaczenie niż skurcz naczyń.

Mechanizm

Kabergolina i bromokryptyna są ergolinowymi pochodnymi sporyszu. Oprócz pobudzania receptora D2 działają też na receptory serotoninowe 5-HT1B/1D i 5-HT2 oraz alfa-adrenergiczne w ścianie naczyń, co może je zwężać. Tryptany zwężają naczynia przez receptory 5-HT1B. Przy łącznym stosowaniu oba działania naczynioskurczowe się sumują. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie wynika ze zmiany stężeń leków. Dotyczy wszystkich par ergolinowego inhibitora prolaktyny z tryptanem działającym na receptor 5-HT1B, a nie dotyczy chinagolidu ani lasmidytanu.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze po przyjęciu tryptanu
• ból lub ucisk w klatce piersiowej, duszność, kołatanie serca
• objawy niedokrwienia kończyn – zimne, blade lub sine palce, ból przy chodzeniu
• objawy neurologiczne – zaburzenia mowy, widzenia, niedowład
• ocena ryzyka sercowo-naczyniowego przed decyzją o łączeniu leków

Skutek kliniczny

Przy miejscowym stosowaniu azoli na skórę nie należy spodziewać się klinicznie istotnych skutków. Gdy azol dostaje się do krwi w większej ilości, głównie przy stosowaniu mikonazolu w żelu doustnym, możliwy jest wzrost stężenia leków metabolizowanych przez CYP3A4. Dla ranolazyny oznacza to ryzyko wydłużenia odstępu QT, zawrotów głowy i nudności. Dla iwabradyny oznacza to ryzyko nadmiernej bradykardii i zaburzeń widzenia w postaci fosfenów^[1]. Dla mawakamtenu oznacza to ryzyko nadmiernego obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory i objawów niewydolności serca.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla całej klasy i w praktyce ma znaczenie wyłącznie teoretyczne. Ostrzeżenia dotyczące ranolazyny i iwabradyny wynikają z tego, że obie są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a azole podane ogólnie są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami tego enzymu^[1]. Ten sam szlak dotyczy mawakamtenu, który jest metabolizowany przez CYP2C19 i CYP3A4. Azole stosowane miejscowo na skórę, paznokcie, skórę głowy lub w kremach przenikają do krwi w ilościach zbyt małych, by zahamować metabolizm wątrobowy lub jelitowy^[2]. Wyjątkiem jest mikonazol w żelu do jamy ustnej, który jest częściowo połykany i wchłaniany, a jego działanie hamujące na CYP3A4 i CYP2C9 jest klinicznie istotne^[3]. Pozostałe leki nasercowe z grupy, czyli trimetazydyna, adenozyna, regadenozon, meldonium, fosfokreatyna, ubidekarenon i preparaty głogu, nie zależą istotnie od CYP3A4 i nie są podatne na ten mechanizm niezależnie od postaci azolu.

Monitorować

• przy mikonazolu w żelu doustnym z iwabradyną – częstość akcji serca i objawy bradykardii
• przy mikonazolu w żelu doustnym z ranolazyną – EKG z oceną odstępu QT u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka
• przy mikonazolu w żelu doustnym z mawakamtenem – objawy niewydolności serca oraz kontrola echokardiograficzna według zaleceń ChPL mawakamtenu

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie tryptanu nasila jego działanie naczynioskurczowe i typowe działania niepożądane. Mogą wystąpić ucisk lub ból w klatce piersiowej, wzrost ciśnienia tętniczego, kołatanie serca, zawroty głowy, senność i nudności, a u osób z chorobą wieńcową lub czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego rośnie ryzyko skurczu naczyń wieńcowych i niedokrwienia. Największe znaczenie ma połączenie klarytromycyny z eletryptanem.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy i dotyczy tylko makrolidów hamujących CYP3A4 w połączeniu z tryptanami, które są przez ten enzym rozkładane. Klarytromycyna jest silnym inhibitorem CYP3A4 zależnym od mechanizmu (inaktywuje enzym), a roksytromycyna hamuje go słabiej. Eletryptan jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, dlatego jego stężenie i czas działania wyraźnie rosną, a almotryptan jest rozkładany przez CYP3A4 tylko częściowo (obok MAO-A i wydalania przez nerki), więc wzrost jego stężenia jest umiarkowany. Azytromycyna i spiramycyna nie hamują istotnie CYP3A4, a sumatryptan, ryzatryptan, zolmitryptan i lasmidytan nie zależą od tego szlaku.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze po dawce tryptanu
• objawy niedokrwienia mięśnia sercowego (ból lub ucisk w klatce piersiowej, duszność)
• nasilenie działań niepożądanych tryptanu (zawroty głowy, senność, nudności, parestezje)
• liczba dawek tryptanu przyjmowanych w czasie kuracji makrolidem

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko zespołu serotoninowego, który objawia się pobudzeniem, splątaniem, drżeniem, wzmożonymi odruchami, mioklonią, potliwością, gorączką, tachykardią i biegunką. Ciężka postać może zagrażać życiu, ale przy pojedynczych dawkach leków w zalecanych ilościach ryzyko jest małe. Ryzyko rośnie przy dużych dawkach dekstrometorfanu, jego nadużywaniu oraz gdy pacjent przyjmuje inne leki serotoninergiczne, na przykład SSRI, SNRI, tramadol lub inhibitory MAO. Przy lasmidytanie dochodzi ryzyko nasilonych zawrotów głowy, senności i zaburzeń sprawności psychofizycznej.

Mechanizm

Dekstrometorfan hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i działa na receptory serotoninowe, a tryptany (oraz lasmidytan) są agonistami receptorów serotoninowych 5-HT1. Jednoczesne stosowanie sumuje działanie serotoninergiczne w ośrodkowym układzie nerwowym i może prowadzić do nadmiernej stymulacji receptorów serotoninowych. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej, ponieważ tryptany nie hamują w klinicznie ważnym stopniu CYP2D6, który odpowiada za metabolizm dekstrometorfanu. Lasmidytan dodatkowo silnie działa ośrodkowo (zawroty głowy, senność), więc z dekstrometorfanem może też nasilać depresję ośrodkowego układu nerwowego.

Monitorować

• objawy zespołu serotoninowego (pobudzenie, splątanie, drżenie, mioklonie, wzmożone odruchy)
• temperatura ciała i potliwość
• tętno i ciśnienie tętnicze
• senność i zawroty głowy, zwłaszcza przy lasmidytanie
• pozostałe przyjmowane leki serotoninergiczne