Skutek kliniczny

Nasilona senność, spowolnienie psychoruchowe, zaburzenia koncentracji i koordynacji oraz zwiększone ryzyko upadków. Wydłużony czas reakcji ogranicza zdolność prowadzenia pojazdów. U pacjentów obciążonych, zwłaszcza przy dodatkowym stosowaniu innych leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy lub alkoholu, możliwe jest nasilone splątanie i osłabienie oddychania, choć nalbufina wykazuje efekt pułapowy w zakresie depresji oddechowej.

Mechanizm

Agoniści receptorów melatoninowych MT1 i MT2 działają nasennie i obniżają czujność. Nalbufina, agonista receptora kappa i częściowy antagonista receptora mu, działa sedatywnie przez ośrodkowy układ nerwowy. Działanie depresyjne obu grup na ośrodkowy układ nerwowy sumuje się. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Tasimelteon jest metabolizowany głównie przez CYP1A2 i CYP3A4, a nalbufina nie hamuje istotnie tych enzymów. Nie należy więc oczekiwać zmian stężeń, tylko nasilenia działania. Brak danych dla pary melatonina i nalbufina wynika z luki w danych, a nie z odmiennej farmakologii. Melatonina działa przez te same receptory i również nasila sedację wywołaną lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy.

Monitorować

• stopień sedacji i poziom świadomości
• częstość i głębokość oddechów oraz saturacja u pacjentów obciążonych
• ryzyko upadków, zwłaszcza w nocy
• splątanie u pacjentów starszych

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie senności, zawrotów głowy, spowolnienia psychoruchowego i zaburzeń koordynacji. U osób starszych i osłabionych rośnie ryzyko upadków. Istotne zahamowanie oddychania jest mało prawdopodobne, ale rośnie przy dodatkowym stosowaniu alkoholu, benzodiazepin lub innych leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy. Objawy zespołu serotoninowego przy tym połączeniu są wyjątkowo rzadkie.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania hamującego ośrodkowy układ nerwowy. Buspiron jako częściowy agonista receptorów serotoninowych 5-HT1A i słaby antagonista receptorów dopaminowych D2 może wywoływać senność, zawroty głowy i zaburzenia koncentracji. Nalbufina jako agonista receptorów opioidowych kappa i częściowy antagonista receptorów mu działa sedatywnie i może hamować oddychanie, choć to działanie ma efekt pułapowy. Teoretycznie możliwy jest też udział składnika serotoninergicznego, ale dla nalbufiny ma on znaczenie marginalne. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej, bo nalbufina jest metabolizowana głównie przez sprzęganie, a nie przez CYP3A4, który rozkłada buspiron. Interakcja dotyczy całej klasy, bo obie grupy obejmują w Polsce po jednym leku.

Monitorować

• stopień sedacji i świadomości
• częstość oddechów i saturacja
• zawroty głowy i równowaga, ryzyko upadku
• objawy pobudzenia, drżenia lub gorączki sugerujące zespół serotoninowy

Skutek kliniczny

Połączenie może wywołać nadmierną senność, zaburzenia świadomości, spowolnienie i spłycenie oddechu, niedotlenienie oraz spadek ciśnienia tętniczego. W ciężkich przypadkach może dojść do śpiączki i zatrzymania oddechu. Ryzyko jest największe w pierwszych godzinach po podaniu nalbufiny, zwłaszcza dożylnym, oraz u osób starszych, osłabionych i z chorobami płuc.

Mechanizm

Barbiturany i nalbufina hamują ośrodkowy układ nerwowy różnymi drogami, więc ich działanie się sumuje. Barbiturany nasilają hamujące przekaźnictwo GABA-ergiczne. Nalbufina pobudza receptory opioidowe kappa i częściowo blokuje receptory mu. Efektem jest silniejsza sedacja i większe hamowanie ośrodka oddechowego niż przy każdym z leków osobno. Prymidon działa w tej interakcji tak jak fenobarbital, ponieważ w organizmie w dużej części przekształca się w fenobarbital. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Nalbufina ma pułap działania depresyjnego na oddychanie, ale nie chroni to przed sumowaniem się z działaniem barbituranu.

Monitorować

• częstość i głębokość oddechu
• saturacja krwi tętniczej
• stopień sedacji i stan świadomości
• ciśnienie tętnicze i tętno
• obecność innych leków działających depresyjnie na OUN oraz spożycie alkoholu

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie może wywołać głęboką sedację, depresję oddechową, niedociśnienie, śpiączkę, a w skrajnych przypadkach zgon. Ryzyko jest największe na początku leczenia, po zwiększeniu dawki któregokolwiek leku, przy podaniu dożylnym oraz u osób starszych, osłabionych, z chorobami płuc lub bezdechem sennym i u osób pijących alkohol. Benzodiazepiny o długim okresie półtrwania, takie jak diazepam, chlordiazepoksyd, klorazepat i medazepam, mogą nasilać działanie nalbufiny jeszcze długo po ostatniej dawce.

Mechanizm

Benzodiazepiny nasilają hamujące działanie kwasu gamma-aminomasłowego przez receptor GABA-A, a nalbufina działa jako agonista receptora kappa i częściowy antagonista receptora mu, co również hamuje czynność ośrodkowego układu nerwowego. Oba mechanizmy sumują się i wzajemnie wzmacniają, zwłaszcza w zakresie sedacji i hamowania ośrodka oddechowego w pniu mózgu. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie zależy od szlaku metabolizmu, dlatego dotyczy wszystkich benzodiazepin z tej grupy. Brak części par w bazie wynika z luki w danych, a nie z odmiennej farmakologii. Efekt pułapowy nalbufiny w zakresie depresji oddechowej nie chroni przed nasileniem sedacji i depresji oddechowej po dodaniu benzodiazepiny.

Monitorować

• częstość i głębokość oddechu
• saturacja krwi tętniczej (pulsoksymetria)
• poziom świadomości i stopień sedacji
• ciśnienie tętnicze i tętno

Skutek kliniczny

Połączenie może wywołać głęboką sedację, depresję oddechową, niedotlenienie, niedociśnienie, śpiączkę, a nawet zgon. Ryzyko jest największe w pierwszych godzinach po podaniu nalbufiny, zwłaszcza dożylnie, oraz po dołączeniu leku nasennego na noc. Benzodiazepiny o długim okresie półtrwania (nitrazepam, estazolam) mogą przedłużać okres zagrożenia do następnego dnia.

Mechanizm

Benzodiazepiny nasilają hamujące działanie GABA przez receptor GABA-A. Nalbufina pobudza receptory opioidowe kappa i częściowo blokuje receptory mu. Oba mechanizmy hamują ośrodkowy układ nerwowy, w tym ośrodek oddechowy w pniu mózgu, więc ich działanie sumuje się lub wzajemnie się nasila. Nalbufina ma efekt pułapowy depresji oddechowej, ale w połączeniu z benzodiazepiną ten pułap przestaje chronić pacjenta. Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich benzodiazepin nasennych z listy oraz nalbufiny. Nie zależy od szlaku metabolizmu, dlatego dotyczy zarówno midazolamu i remimazolamu, jak i estazolamu, nitrazepamu, lormetazepamu oraz temazepamu.

Monitorować

• stan świadomości i nasilenie sedacji
• częstość i głębokość oddechów
• saturacja krwi tlenem (pulsoksymetria)
• ciśnienie tętnicze i tętno
• objawy depresji oddechowej w nocy i rano po dawce leku nasennego

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko nadmiernej sedacji, zaburzeń świadomości, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Do ciężkich zdarzeń dochodzi częściej u osób, które dopiero rozpoczynają leczenie opioidem, przy zwiększaniu dawki któregokolwiek leku, u osób starszych, w chorobach płuc i bezdechu sennym oraz przy jednoczesnym spożyciu alkoholu lub innych leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy. Częstsze są także upadki, złamania i zachłystowe zapalenie płuc. Ryzyko dotyczy w podobnym stopniu wszystkich par klonazepamu z oksykodonem, morfiną i dihydrokodeiną.

Mechanizm

Klonazepam nasila hamujące działanie GABA przez receptor GABA-A, a naturalne alkaloidy opium pobudzają receptory opioidowe mi w ośrodkowym układzie nerwowym, w tym w ośrodku oddechowym pnia mózgu. Oba mechanizmy hamują napęd oddechowy i czynność ośrodkowego układu nerwowego niezależnymi drogami, dlatego ich skutki sumują się, a w zakresie depresji oddechowej często wzajemnie się wzmacniają. Benzodiazepina osłabia także odruchową odpowiedź na hiperkapnię i niedotlenienie, która zwykle chroni przed skutkami depresji oddechowej wywołanej przez opioid. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla klonazepamu oraz wszystkich leków grupy B, czyli oksykodonu, morfiny i dihydrokodeiny. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie występuje, ponieważ klonazepam nie hamuje ani nie indukuje enzymów metabolizujących te opioidy.

Monitorować

• poziom sedacji i stan świadomości, zwłaszcza na początku leczenia i po każdej zmianie dawki
• częstość i głębokość oddechów
• saturacja krwi tętniczej u pacjentów hospitalizowanych lub z grupy wysokiego ryzyka
• ciśnienie tętnicze
• ryzyko upadków u osób starszych
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie dawki klonazepamu
• objawy nadużywania lub uzależnienia od leków obu grup

Skutek kliniczny

Nasilona sedacja, depresja oddechowa aż do bezdechu, hipotensja i bradykardia, a w skrajnych przypadkach śpiączka i zgon. Ryzyko jest największe przy podaniu bolusów, w okresie wybudzania i we wczesnym okresie pooperacyjnym, gdy chory nie jest już wentylowany mechanicznie. Działanie klonazepamu utrzymuje się długo, więc może nasilać depresję oddechową także po ustąpieniu działania krótko działającego opioidu.

Mechanizm

Benzodiazepiny przeciwpadaczkowe nasilają hamujące działanie GABA przez receptor GABA-A, a opioidy anestetyczne pobudzają receptory opioidowe mi w ośrodkowym układzie nerwowym. Oba mechanizmy hamują ośrodek oddechowy w pniu mózgu i działają sedująco, a ich połączenie daje efekt silniejszy niż suma działań pojedynczych leków. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo wynika z działania farmakodynamicznego, a nie z metabolizmu. Klonazepam nie hamuje istotnie enzymów rozkładających sufentanyl, a remifentanyl jest rozkładany przez esterazy krwi i tkanek, więc składowa farmakokinetyczna nie ma znaczenia klinicznego.

Monitorować

• częstość oddechów i saturacja (pulsoksymetria), najlepiej z kapnografią
• stopień sedacji w skali (np. RASS lub POSS)
• ciśnienie tętnicze i tętno
• czas i jakość wybudzenia po znieczuleniu
• obserwacja w okresie pooperacyjnym przed przeniesieniem na oddział ogólny