Skutek kliniczny

Najpoważniejszym możliwym skutkiem jest napad drgawkowy, którego ryzyko rośnie przy większych dawkach bupropionu, piciu dużych ilości alkoholu, a zwłaszcza przy nagłym przerwaniu picia przez osobę uzależnioną. Ryzyko napadu drgawkowego podczas stosowania bupropionu szacuje się na około 0,1% i zależy ono od dawki. Opisywano także niepożądane objawy neuropsychiatryczne oraz zmniejszoną tolerancję alkoholu u pacjentów pijących w czasie leczenia.^[1] Alkohol może ponadto nasilać objawy depresji, co utrudnia ocenę skuteczności terapii.

Mechanizm

Bupropion obniża próg drgawkowy zależnie od dawki. Alkohol działa na ośrodkowy układ nerwowy, a jego nagłe odstawienie u osób pijących przewlekle samo może wywołać napady drgawkowe, dlatego oba czynniki sumują ryzyko napadu. ChPL bupropionu podaje, że brak danych klinicznych o interakcji farmakokinetycznej z alkoholem, ale odnotowano nieliczne doniesienia o niepożądanych objawach neuropsychiatrycznych lub zmniejszonej tolerancji na alkohol u pacjentów pijących w trakcie leczenia.^[1] W badaniach in vitro w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%) bupropion uwalniał się szybciej z tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, co teoretycznie może zwiększać szczytowe stężenie leku. Charakterystyki wszystkich ocenianych produktów bupropionu zgodnie zalecają unikanie lub ograniczenie do minimum picia alkoholu.^[1] W przeciwwskazaniach wymieniają nagłe odstawienie alkoholu w dowolnym momencie leczenia, co dotyczy osób pijących przewlekle lub uzależnionych, a nie samego spożycia alkoholu.^[1]

Monitorować

• ilość i regularność spożywania alkoholu oraz jego nagłe zmiany w trakcie terapii
• objawy odstawienia alkoholu – drżenie, potliwość, niepokój, bezsenność
• niepożądane objawy neuropsychiatryczne – pobudzenie, lęk, splątanie, zmiany nastroju
• nadmierna reakcja na alkohol i zmniejszona jego tolerancja
• nasilenie depresji i myśli samobójcze

Skutek kliniczny

Bupropion może zwiększać stężenie arypiprazolu we krwi i nasilać jego działania niepożądane, przede wszystkim akatyzję, niepokój, objawy pozapiramidowe, senność i zawroty głowy. Jednocześnie sumuje się ryzyko napadów drgawkowych, które dla bupropionu jest zależne od dawki.^[2] Rzadko możliwy jest zespół serotoninowy, ponieważ ChPL arypiprazolu wymienia leki zwiększające jego stężenie jako czynnik sprzyjający.^[1]

Mechanizm

Bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion hamują CYP2D6, a zahamowanie utrzymuje się co najmniej 7 dni po ostatniej dawce bupropionu.^[2] Arypiprazol jest metabolizowany między innymi przez CYP2D6, a silny inhibitor tego enzymu (chinidyna) zwiększył AUC arypiprazolu o 107% przy zmniejszeniu AUC dehydroarypiprazolu o 32%.^[1] Dodatkowo oba leki obniżają próg drgawkowy, a ChPL obu leków opisuje przypadki zespołu serotoninowego przy łączeniu z lekami serotoninergicznymi lub zwiększającymi stężenie arypiprazolu.^[1]

Monitorować

• akatyzja i niepokój ruchowy
• objawy pozapiramidowe (drżenie, sztywność)
• nadmierna senność i zawroty głowy
• napady drgawkowe i czynniki je ułatwiające
• objawy zespołu serotoninowego
• odpowiedź kliniczna po zmianie dawki lub odstawieniu bupropionu

Bezpieczniejsze alternatywy

kwetiapinalurazydon

Skutek kliniczny

Najważniejsze ryzyko to napad drgawkowy wynikający z addycji działania obu leków obniżających próg drgawkowy^[2]. Możliwy jest wzrost stężenia escytalopramu i nasilenie jego działań niepożądanych zależnych od dawki, co sugeruje analogia z cytalopramem^[1]. Rzadko może wystąpić zespół serotoninowy, stan potencjalnie zagrażający życiu^[1].

Mechanizm

Połączenie wymaga ostrożnego dawkowania i obserwacji pacjenta, bo nakładają się na siebie trzy mechanizmy. Bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion hamują CYP2D6, a zahamowanie utrzymuje się co najmniej 7 dni po ostatniej dawce bupropionu^[1]. Escytalopram jest metabolizowany głównie przez CYP2C19, ale CYP2D6 również przyczynia się do jego metabolizmu, a metabolizm głównego metabolitu S-DCT jest częściowo katalizowany przez CYP2D6^[2]. W badaniu z racemicznym cytalopramem bupropion zwiększył Cmax o 30% i AUC o 40%, mimo że cytalopram nie jest metabolizowany głównie przez CYP2D6^[1]. Farmakodynamicznie oba leki obniżają próg drgawkowy, a ChPL escytalopramu wymienia bupropion wśród leków, przy których łączeniu należy zachować ostrożność z tego powodu^[2]. Ponadto po wprowadzeniu bupropionu do obrotu zgłaszano zespół serotoninowy przy jednoczesnym stosowaniu z lekami z grupy SSRI^[1].

Monitorować

• Objawy zespołu serotoninowego, takie jak pobudzenie, drżenie, gorączka, wzmożona potliwość i biegunka.
• Czynniki ryzyka napadów drgawkowych oraz ewentualne napady w trakcie leczenia.
• Nasilenie działań niepożądanych escytalopramu po dołączeniu bupropionu lub zwiększeniu jego dawki.

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest zwiększone ryzyko napadu drgawkowego, szczególnie przy dużych dawkach bupropionu i u pacjentów z innymi czynnikami obniżającymi próg drgawkowy. Możliwe są także nasilone objawy neuropsychiatryczne, takie jak niepokój, bezsenność, pobudzenie lub splątanie. Połączenie bywa stosowane celowo, ponieważ kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu była badana jako leczenie wspomagające u pacjentów z depresją przyjmujących między innymi bupropion^[2].

Mechanizm

Połączenie jest dopuszczalne, ale wymaga kontroli, ponieważ oba leki działają na ośrodkowy układ nerwowy i mogą obniżać próg drgawkowy. Ryzyko napadów drgawkowych po bupropionie zależy od dawki^[1]. Kwetiapina jako lek przeciwpsychotyczny również może obniżać próg drgawkowy, a jej charakterystyka zaleca ostrożność przy łączeniu z innymi lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy^[2]. Istotna interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ kwetiapina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4^[2], a bupropion hamuje przede wszystkim CYP2D6^[1]. Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmienia się znacząco nawet przy jednoczesnym stosowaniu innych inhibitorów CYP2D6, takich jak imipramina czy fluoksetyna^[2].

Monitorować

• objawy neurologiczne – drgawki, mioklonie, zaburzenia świadomości
• objawy neuropsychiatryczne – pobudzenie, bezsenność, splątanie, myśli samobójcze
• dawka dobowa bupropionu w odniesieniu do maksymalnej dawki zalecanej
• spożycie alkoholu i odstawianie benzodiazepin

Skutek kliniczny

Najważniejsze zagrożenia to zespół serotoninowy, nasilenie działań niepożądanych duloksetyny wskutek wyższego stężenia, wzrost ciśnienia tętniczego i tętna oraz obniżenie progu drgawkowego. Zespół serotoninowy jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu^[1]. Duloksetyna jest przeciwwskazana do rozpoczynania leczenia u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym ze względu na ryzyko przełomu nadciśnieniowego^[2], a dołożenie bupropionu może ten problem nasilić.

Mechanizm

Bupropion zwiększa ekspozycję na duloksetynę i dodaje własne działanie pobudzające, dlatego połączenie wymaga ostrożnego dawkowania i obserwacji pacjenta. Bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion hamują szlak metaboliczny z udziałem CYP2D6, co w badaniu z dezypraminą zwiększyło jej Cmax i AUC od 2 do 5 razy, a zahamowanie utrzymywało się co najmniej 7 dni po ostatniej dawce bupropionu^[1]. Duloksetyna jest metabolizowana przez CYP1A2^[2], a w mniejszym stopniu także przez CYP2D6, więc bupropion może podwyższać jej stężenie. Farmakodynamicznie po wprowadzeniu bupropionu do obrotu zgłaszano zespół serotoninowy przy jednoczesnym stosowaniu z SNRI^[1]. Oba leki działają noradrenergicznie, co sumuje ich wpływ na ciśnienie tętnicze i tętno, a ryzyko napadów drgawkowych po bupropionie zależy od dawki^[1].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze i tętno
• objawy zespołu serotoninowego (pobudzenie, drżenie, gorączka, biegunka, wzmożone odruchy)
• działania niepożądane duloksetyny (nudności, zawroty głowy, bezsenność, potliwość)
• objawy obniżenia progu drgawkowego

Skutek kliniczny

Możliwy jest wzrost ciśnienia tętniczego i przyspieszenie akcji serca. Mogą się nasilić bezsenność, niepokój, drażliwość, drżenie i utrata łaknienia. Teoretycznie rośnie ryzyko napadów drgawkowych, zwłaszcza przy dużych dawkach bupropionu i przy innych czynnikach ryzyka. Możliwe jest też nasilenie objawów psychicznych.

Mechanizm

Oba leki hamują wychwyt zwrotny dopaminy i noradrenaliny, więc sumuje się ich pobudzające działanie na ośrodkowy układ nerwowy i układ krążenia. Metylofenidat zwiększa zewnątrzkomórkowe stężenie dopaminy, dlatego może wchodzić w interakcje farmakodynamiczne z pośrednimi agonistami dopaminy, a do tej grupy należy bupropion^[1]. Metylofenidat łączy się ostrożnie z innymi lekami, które mogą podwyższać ciśnienie tętnicze^[1]. Ryzyko napadów drgawkowych po bupropionie zależy od dawki^[2]. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo metylofenidat nie jest w istotnym klinicznie stopniu metabolizowany przez cytochrom P450 i nie hamuje znacząco CYP2D6^[1].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• tętno
• sen i poziom niepokoju
• nastrój i myśli samobójcze
• łaknienie i masa ciała
• objawy napadów drgawkowych

Bezpieczniejsze alternatywy

mirtazapinawortioksetyna

Skutek kliniczny

U zdrowych osób bupropion w dawce 150 mg dwa razy na dobę zwiększył AUC wortioksetyny (10 mg/dobę) 2,3-krotnie^[1]. Działania niepożądane występowały częściej, gdy bupropion dołączano do trwającego leczenia wortioksetyną, niż w odwrotnej kolejności^[1]. Wzrasta też ryzyko napadów drgawkowych i zespołu serotoninowego^[2].

Mechanizm

Bupropion i jego metabolit hydroksybupropion silnie hamują CYP2D6, który jest głównym szlakiem oksydacji wortioksetyny, co zwiększa jej ekspozycję^[1]. Hamowanie CYP2D6 utrzymuje się co najmniej 7 dni po ostatniej dawce bupropionu^[2]. Oba leki obniżają próg drgawkowy, a połączenie bupropionu z lekami serotoninergicznymi wiąże się z ryzykiem zespołu serotoninowego^[2][1].

Monitorować

• nudności, wymioty, zawroty głowy i inne działania niepożądane wortioksetyny w pierwszych tygodniach skojarzenia
• objawy zespołu serotoninowego (pobudzenie, drżenie, gorączka, biegunka, przyspieszone tętno)
• napady drgawkowe i czynniki ryzyka drgawek
• skuteczność przeciwdepresyjna po zmianie dawki lub odstawieniu bupropionu

Bezpieczniejsze alternatywy

escytalopramsertralina