Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko istotnego wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobach serca oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT lub leków zwiększających stężenie gilterytynibu.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komórek mięśnia sercowego się sumuje. Amisulpryd wydłuża odstęp QT zależnie od dawki i nie łączy się go z innymi lekami, które mogą wydłużyć odstęp QT^[1]. Gilterytynib również powoduje wydłużenie odstępu QT, co wymaga kontroli EKG w trakcie leczenia.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

arypiprazolkariprazynabrekspiprazol

Skutek kliniczny

Grozi pogłębienie mielosupresji aż do aplazji szpiku, z ciężkimi zakażeniami i krwawieniami u pacjenta z już upośledzoną odpornością. Przy podaniu ogólnoustrojowym możliwy jest także wzrost stężenia gilterytynibu i nasilenie jego działań niepożądanych.

Mechanizm

Chloramfenikol uszkadza szpik kostny i hamuje hemopoezę, a gilterytynib stosuje się wyłącznie u chorych na ostrą białaczkę szpikową, u których hemopoeza jest z definicji zaburzona i którzy często mają cytopenie. Chloramfenikolu nie stosuje się u pacjentów z chorobami szpiku kostnego, zaburzeniami hemopoezy lub nieprawidłowym składem krwi w wywiadzie^[1]. Chloramfenikol znacznie nasila toksyczne działanie innych leków na układ krwiotwórczy^[1]. Dodatkowo chloramfenikol jest inhibitorem wielu enzymów mikrosomalnych wątroby i przedłuża działanie leków metabolizowanych w wątrobie^[1]. Gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a inhibitory CYP3A mogą zwiększać jego stężenie w osoczu^[2]. Przy podaniu ogólnoustrojowym chloramfenikolu można więc oczekiwać wzrostu ekspozycji na gilterytynib.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• liczba neutrofili i płytek krwi
• objawy zakażenia i gorączka
• objawy krwawienia

Bezpieczniejsze alternatywy

mupirocynakwas fusydowy

Skutek kliniczny

Sumowanie wydłużenia odstępu QT zwiększa ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Możliwe jest też osłabienie działania przeciwdepresyjnego cytalopramu.

Mechanizm

Cytalopramu nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT, ponieważ nie można wykluczyć addytywnego wydłużenia QT^[1]. Gilterytynib należy do leków wydłużających odstęp QT, więc oba leki sumują wpływ na repolaryzację komór. Dodatkowo gilterytynib na podstawie danych in vitro może osłabiać działanie leków wiążących się z receptorem 5-HT2B lub receptorem sigma, w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny^[4].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• nasilenie objawów depresji po zmianie leczenia
• objawy odstawienne po wycofaniu cytalopramu

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i ciężkich zaburzeń rytmu komorowego, w tym częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, migotania komór i nagłego zgonu sercowego^[1]. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii i hipomagnezemii, które u chorych na ostrą białaczkę szpikową są częste z powodu wymiotów, biegunki i leczenia wspomagającego.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór sumuje się. Cyzaprydu nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes^[1]. Gilterytynib wydłuża odstęp QT. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ gilterytynib nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4 in vivo, a ekspozycja na midazolam przy jego stosowaniu zwiększyła się tylko o około 10%^[2].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia gilterytynibem
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu – kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

itopryd

Skutek kliniczny

Działanie androgenne danazolu może osłabiać hormonalne leczenie raka gruczołu krokowego i sprzyjać progresji choroby. Indukcja enzymów przez enzalutamid może dodatkowo zmniejszać skuteczność danazolu we wskazaniu, w którym go włączono.

Mechanizm

Danazol i enzalutamid działają przeciwstawnie na receptor androgenowy. Danazol jest pochodną etisteronu o działaniu androgennym, a enzalutamid ten receptor blokuje. Danazolu nie stosuje się w nowotworze zależnym od hormonów androgennych^[1]. Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i zmniejsza stężenie leków metabolizowanych przez ten enzym^[2]. Danazol jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc jego stężenie i działanie mogą się zmniejszyć. CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu, więc istotny wpływ danazolu na jego stężenie jest mało prawdopodobny^[2].

Monitorować

• PSA i objawy progresji raka gruczołu krokowego, jeśli oba leki były już przyjmowane razem
• kontrola choroby, z powodu której włączono danazol, po jego zamianie na inny lek

Bezpieczniejsze alternatywy

inhibitor C1-esterazylanadelumabromiplostym

Skutek kliniczny

Danazol podany pacjentowi z porfirią może wywołać lub przedłużyć ostry napad porfirii i osłabić efekt leczenia heminą. Napad porfirii objawia się silnym bólem brzucha, zaburzeniami neurologicznymi i psychicznymi, hiponatremią, a w ciężkich przypadkach porażeniami i niewydolnością oddechową. Przyspieszony metabolizm danazolu może dodatkowo zmniejszyć jego skuteczność.

Mechanizm

Hemina ludzka jest stosowana w leczeniu ostrych napadów porfirii wątrobowej, a porfiria jest przeciwwskazaniem do stosowania danazolu^[1]. Danazol jako pochodna steroidowa o działaniu androgennym może nasilać syntezę porfiryn w wątrobie i w ten sposób działać przeciwnie do heminy, która hamuje ten szlak. Dodatkowo hemina zwiększa aktywność enzymów cytochromu P450 i może przyspieszać metabolizm steroidów, co prowadzi do mniejszej ekspozycji układowej^[2]. Danazol jest pochodną steroidową, więc może dotyczyć go to samo zjawisko.

Monitorować

• objawy napadu porfirii (ból brzucha, wymioty, zaparcia, tachykardia, osłabienie mięśni, zaburzenia psychiczne)
• stężenie sodu w surowicy
• wydalanie porfobilinogenu i kwasu delta-aminolewulinowego z moczem
• skuteczność leczenia choroby podstawowej, jeśli danazol był stosowany przed rozpoznaniem porfirii

Bezpieczniejsze alternatywy

leuprorelinatriptorelinagoserelina

Skutek kliniczny

Najgroźniejszym skutkiem jest nadmierne wydłużenie odstępu QTc z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Dodatkowo indukcja metabolizmu może zmniejszyć ekspozycję na gilterytynib i osłabić skuteczność leczenia ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QTc, więc ich działanie na repolaryzację komór się sumuje. Efawirenzu nie stosuje się jednocześnie z lekami, które mogą wydłużać odstęp QTc lub wywoływać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes^[1]. Efawirenz indukuje in vivo CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1^[1], a gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A^[2]. Silny induktor CYP3A/P-gp ryfampicyna zmniejszył AUC gilterytynibu o 70%^[2]. Efawirenz jest induktorem słabszym, ale można oczekiwać obniżenia stężenia gilterytynibu w mniejszym stopniu. Gilterytynib nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A4 in vivo, więc nie zmienia istotnie stężenia efawirenzu^[2].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• odpowiedź hematologiczna na gilterytynib
• wiremia HIV po zmianie schematu przeciwretrowirusowego

Bezpieczniejsze alternatywy

doravirinadolutegrawirraltegrawir

Skutek kliniczny

Połączenie może zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Może też osłabiać działanie przeciwdepresyjne escytalopramu, co grozi nawrotem lub pogłębieniem depresji u pacjenta w trakcie leczenia ostrej białaczki szpikowej.

Mechanizm

Escytalopramu nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT, ponieważ nie można wykluczyć addytywnego wpływu na repolaryzację komór.^[3] Gilterytynib również wydłuża odstęp QT, więc połączenie należy do tej przeciwwskazanej grupy. Dodatkowo gilterytynib na podstawie danych in vitro może osłabiać działanie leków wiążących się z receptorem 5-HT2B lub nieswoistym receptorem sigma, w tym escytalopramu.^[4] Istotnej interakcji farmakokinetycznej nie należy oczekiwać, ponieważ gilterytynib nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4 in vivo, a escytalopram jest metabolizowany głównie przez CYP2C19.^[4][3]

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy depresji i lęku oraz myśli samobójcze po zmianie leczenia
• objawy odstawienne po redukcji escytalopramu

Bezpieczniejsze alternatywy

bupropion