Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobach serca i stosowaniu kolejnych leków wydłużających QT. Apomorfina może też powodować niedociśnienie i omdlenia, co utrudnia ocenę objawów arytmii.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działania na repolaryzację komór sumują się. Apomorfiny należy unikać z innymi lekami o znanych właściwościach wydłużających odstęp QT.^[1] Gilterytynib wydłuża odstęp QT, a jego stężenie dodatkowo rośnie przy silnych inhibitorach CYP3A, P-gp i BCRP.^[2] Apomorfina nie jest istotnym substratem CYP3A ani P-gp, dlatego interakcja farmakokinetyczna między tymi lekami jest mało prawdopodobna.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ciśnienie tętnicze, w tym ortostatyczne
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Bezpieczniejsze alternatywy

lewodopa z karbidopąrotygotynapramipeksol

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Możliwe jest też nasilenie cytopenii, zwłaszcza neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór się sumuje. Hydroksychlorochinę ostrożnie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT ze względu na zwiększone ryzyko arytmii komorowych^[1]. Gilterytynib wydłuża odstęp QT i silnie hamuje czynność szpiku, a hydroksychlorochiny, jeśli to możliwe, nie łączy się z lekami hemotoksycznymi ze względu na działanie addytywne^[1]. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo gilterytynib nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4 in vivo^[2], a hydroksychlorochina hamuje glikoproteinę P jedynie w wysokich stężeniach^[1].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed skojarzeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatania, omdlenia)

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, zwłaszcza przy bradykardii i hipokaliemii. Jednoczesne wystąpienie hipokaliemii i bradykardii predysponuje do ciężkich arytmii, szczególnie u pacjentów z wydłużonym odstępem QT wrodzonym lub polekowym^[1].

Mechanizm

Gilterytynib wydłuża odstęp QT, a iwabradyna zwalnia czynność serca, co może nasilać wydłużenie odstępu QT. Należy unikać łączenia iwabradyny z lekami wydłużającymi odstęp QT stosowanymi w chorobach innych układów niż krążenia, a gdy takie skojarzenie jest konieczne, ściśle monitorować czynność serca^[1]. Interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje, ponieważ gilterytynib nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4^[2], a iwabradyna nie wpływa na stężenia innych substratów CYP3A4^[1].

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia
• częstość pracy serca w spoczynku
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy bradykardii i zaburzeń rytmu (zawroty głowy, omdlenia, kołatanie serca)

Skutek kliniczny

Możliwe addycyjne wydłużenie odstępu QTc ze zwiększonym ryzykiem częstoskurczu torsade de pointes oraz możliwy wzrost stężenia relugoliksu z nasileniem jego działań niepożądanych.

Mechanizm

Gilterytynib może zwiększać ekspozycję na relugoliks przez hamowanie P-gp i dodatkowo sumuje się z nim w wydłużaniu odstępu QT. Relugoliks jest substratem P-gp, a doustne inhibitory P-gp zwiększają jego ekspozycję^[1]. Gilterytynib hamuje P-gp, BCRP i OCT1 w warunkach in vitro i nie można wykluczyć, że w dawce terapeutycznej hamuje te transportery także u ludzi^[2]. Gilterytynib nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4 in vivo, więc droga metaboliczna nie ma tu znaczenia^[2]. Deprywacja androgenowa wywołana relugoliksem może wydłużać odstęp QT^[1], a gilterytynib również wydłuża odstęp QT, co daje działanie addycyjne.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• działania niepożądane relugoliksu – uderzenia gorąca, biegunka, zmęczenie
• objawy arytmii – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

leuprorelinagoserelinatriptorelinadegareliks

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia gilterytynibu i osłabienie kontroli białaczki, gdy oba leki przyjęto razem. Przy powtarzanym stosowaniu oleju rycynowego możliwe odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe i wzrost ryzyka zaburzeń rytmu serca związanych z wydłużeniem QT.

Mechanizm

Olej rycynowy silnie przyspiesza pasaż jelitowy, co może skrócić czas kontaktu tabletki gilterytynibu z błoną śluzową jelita i zmniejszyć jego wchłanianie. Oleju rycynowego nie przyjmuje się jednocześnie z innymi lekami ze względu na jego działanie przeczyszczające^[1]. Dodatkowo biegunka wywołana olejem rycynowym sumuje się z biegunką, która jest częstym działaniem niepożądanym gilterytynibu, i sprzyja utracie wody, potasu i magnezu. Hipokaliemia i hipomagnezemia zwiększają ryzyko wydłużenia odstępu QT, które może wywołać gilterytynib.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• EKG z oceną QTc przy zaburzeniach elektrolitowych
• liczba i nasilenie wypróżnień
• objawy odwodnienia

Bezpieczniejsze alternatywy

laktulozamakrogolglicerol (czopki doodbytnicze)

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to addycyjne wydłużenie odstępu QT z możliwością arytmii komorowych, w tym torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobach serca, bradykardii i stosowaniu innych leków wydłużających QT, co u chorych na ostrą białaczkę szpikową zdarza się często, na przykład z powodu leków przeciwgrzybiczych i przeciwwymiotnych. Dodatkowo możliwe jest słabsze działanie amitryptyliny.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór się sumuje. Leki wydłużające odstęp QT zwiększają prawdopodobieństwo arytmii komorowych podczas stosowania z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi.^[1] Gilterytynib może też zmniejszać działanie leków wiążących się z receptorem 5-HT2B lub z nieswoistym receptorem sigma.^[2] Amitryptylina działa w układzie serotoninergicznym, dlatego osłabienie jej działania przeciwdepresyjnego jest teoretycznie możliwe, ale nie zostało potwierdzone klinicznie. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo gilterytynib nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4 in vivo.^[2]

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia skojarzonego
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy arytmii: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• skuteczność amitryptyliny (nastrój, kontrola bólu)

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to addytywne wydłużenie odstępu QT z możliwością zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, szczególnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii częstych u chorych na AML. Możliwe jest też osłabienie kontroli objawów psychiatrycznych, choć opiera się to wyłącznie na danych in vitro.

Mechanizm

Połączenie wymaga kontroli EKG i elektrolitów, bo oba leki mogą wydłużać odstęp QT. Arypiprazol należy stosować ostrożnie z lekami wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi zaburzenia elektrolitowe^[1]. Gilterytynib sam wydłuża odstęp QT, więc działania obu leków na przewodzenie w sercu mogą się sumować. Dodatkowo gilterytynib na podstawie danych in vitro może osłabiać działanie leków wiążących się z receptorem 5-HT2B lub nieswoistym receptorem sigma i takich połączeń należy unikać, chyba że są niezbędne^[2]. Arypiprazol ma duże powinowactwo do receptora 5-HT2B, więc teoretycznie jego działanie przeciwpsychotyczne może być słabsze. Interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje, bo gilterytynib nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4 in vivo^[2], a arypiprazol nie wpływa istotnie na metabolizm substratów CYP3A4^[1].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• kontrola objawów psychiatrycznych i skuteczności arypiprazolu
• kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Zmniejszenie ekspozycji na gilterytynib może osłabić jego działanie przeciwbiałaczkowe i zwiększyć ryzyko niepowodzenia leczenia nawrotowej lub opornej AML z mutacją FLT3. Po odstawieniu karbamazepiny indukcja stopniowo wygasa i stężenie gilterytynibu wraca do wyższych wartości.

Mechanizm

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4 i przyspiesza metabolizm leków przez niego rozkładanych^[2]. Gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a silne induktory CYP3A/P-gp zmniejszają jego stężenie w osoczu^[1]. Ryfampicyna, silny induktor CYP3A/P-gp, zmniejszyła średnie Cmax gilterytynibu o 27%, a średnie AUCinf o 70%^[1]. Podobnego efektu należy oczekiwać po karbamazepinie. Gilterytynib nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A4 in vivo, więc nie zmienia istotnie stężenia karbamazepiny^[1].

Monitorować

• odpowiedź na leczenie białaczki (morfologia krwi z rozmazem, odsetek blastów)
• kontrola napadów lub dolegliwości po zamianie karbamazepiny na inny lek
• działania niepożądane gilterytynibu po odstawieniu karbamazepiny

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidgabapentynapregabalina

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to addycyjne wydłużenie odstępu QTc z możliwością wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, szczególnie przy bradykardii, hipokaliemii lub hipomagnezemii. Teoretycznie możliwe jest osłabienie części działania donepezylu.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QTc, więc ich działanie na repolaryzację komór sumuje się. Donepezyl wiąże się z tym ryzykiem z przypadkami wydłużenia QTc i częstoskurczu typu torsade de pointes^[1]. Gilterytynib również wydłuża odstęp QTc. Donepezyl działa ponadto wagotonicznie i może zwalniać rytm serca, a bradykardia sprzyja arytmiom w przebiegu wydłużonego QT. Gilterytynib może zmniejszać działanie leków wiążących się z nieswoistym receptorem sigma^[2]. Donepezyl wiąże się z receptorem sigma-1, ale znaczenie tego dla jego działania prokognitywnego jest niepewne i ma charakter teoretyczny. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, bo gilterytynib nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4^[2].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed i w trakcie leczenia
• częstość rytmu serca
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• omdlenia, kołatania serca, zawroty głowy

Skutek kliniczny

Zmniejszenie ekspozycji na gilterytynib może osłabić skuteczność leczenia ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3 i zwiększyć ryzyko braku odpowiedzi lub nawrotu.^[1] Możliwe są również wahania stężenia fenytoiny z ryzykiem utraty kontroli napadów albo objawów toksyczności.^[2]

Mechanizm

Fenytoina jest silnym induktorem CYP3A i P-gp, a gilterytynib jest metabolizowany przez CYP3A i jest substratem P-gp, dlatego fenytoina przyspiesza jego eliminację i zmniejsza jego stężenie w osoczu.^[1] U zdrowych osób silny induktor CYP3A/P-gp (ryfampicyna 600 mg w stanie stacjonarnym) zmniejszył Cmax pojedynczej dawki 20 mg gilterytynibu o 27%, a AUCinf o 70%.^[1] Fenytoina osłabia także ogólnie działanie leków przeciwnowotworowych, a leki przeciwnowotworowe mogą w nieprzewidywalny sposób zwiększać lub zmniejszać stężenie fenytoiny.^[2]

Monitorować

• odpowiedź na leczenie białaczki (morfologia krwi, odsetek blastów)
• stężenie fenytoiny w surowicy
• kontrola napadów padaczkowych
• objawy toksyczności fenytoiny (oczopląs, ataksja, senność)

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamid

Skutek kliniczny

Znaczne zmniejszenie ekspozycji na gilterytynib może osłabić leczenie ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3 i zwiększyć ryzyko braku odpowiedzi lub nawrotu. Po odstawieniu prymidonu indukcja wygasa stopniowo, a stężenie gilterytynibu rośnie, co może nasilić jego działania niepożądane.

Mechanizm

Gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a silne induktory CYP3A/P-gp zmniejszają jego stężenie w osoczu.^[1] Prymidon zwiększa aktywność wątrobowych enzymów mikrosomalnych, a jego aktywny metabolit fenobarbital jest silnym induktorem CYP3A.^[2] U zdrowych osób silny induktor CYP3A/P-gp ryfampicyna zmniejszył Cmax gilterytynibu o 27%, a AUCinf o 70%.^[1] Podobnego kierunku i rzędu wielkości efektu należy się spodziewać przy prymidonie.

Monitorować

• odpowiedź hematologiczna na leczenie gilterytynibem (morfologia krwi, ocena szpiku)
• kontrola napadów padaczkowych w trakcie zamiany leku przeciwpadaczkowego
• działania niepożądane gilterytynibu, w tym EKG i aktywność enzymów wątrobowych, w tygodniach po odstawieniu prymidonu

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidgabapentyna

Skutek kliniczny

Spadek ekspozycji na gilterytynib grozi utratą kontroli nad ostrą białaczką szpikową z mutacją FLT3, w tym brakiem odpowiedzi lub nawrotem choroby. Po odstawieniu ryfampicyny stężenie gilterytynibu stopniowo wraca do wyjściowego poziomu.

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A i P-gp, a gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A.^[1] Indukcja przyspiesza eliminację gilterytynibu i zmniejsza jego stężenie w osoczu. U zdrowych osób ryfampicyna w dawce 600 mg podawana do stanu stacjonarnego zmniejszyła Cmax pojedynczej dawki 20 mg gilterytynibu o 27%, a AUCinf o 70%.^[1] Ryfampicyna przyspiesza metabolizm leków przeciwnowotworowych metabolizowanych przez cytochrom P450, co może wymagać zmiany ich dawkowania po rozpoczęciu lub zakończeniu jej podawania.^[2]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i odsetek blastów
• ocena odpowiedzi na leczenie białaczki
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie działania przeciwdepresyjnego i przeciwlękowego sertraliny z ryzykiem nawrotu lub pogorszenia objawów depresji. Możliwe nasilenie ryzyka wydłużenia odstępu QTc i zaburzeń rytmu serca.

Mechanizm

Gilterytynib może osłabiać działanie leków wiążących się z receptorem 5-HT2B lub nieswoistym receptorem sigma, w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, takich jak sertralina.^[1] Wniosek ten opiera się na danych in vitro.^[1] Dodatkowo sertralina zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QTc i arytmii komorowych przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QTc.^[2] Gilterytynib również może wydłużać odstęp QTc, co daje addycję tego działania. Gilterytynib nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4 in vivo, dlatego nie należy oczekiwać wzrostu stężenia sertraliny tą drogą.^[1]

Monitorować

• nastrój i nasilenie objawów depresji lub lęku
• EKG z oceną odstępu QTc
• stężenie potasu i magnezu

Skutek kliniczny

Zwiększa się ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy dużych dawkach tyzanidyny, hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii i chorobach serca. Wydłużenie QT jest też objawem przedawkowania tyzanidyny^[1].

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działania na repolaryzację serca mogą się sumować. Tyzanidyna wydłuża odstęp QT zwłaszcza przy zwiększonym stężeniu w osoczu, a dużych dawek tyzanidyny nie łączy się z innymi lekami wydłużającymi QT(c)^[1]. Gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A i nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A4 in vivo^[2]. Nie ma danych klinicznych wskazujących, że gilterytynib zwiększa stężenie tyzanidyny.

Monitorować

• EKG z oceną QTc
• stężenie potasu w osoczu
• stężenie magnezu w osoczu
• częstość akcji serca
• ciśnienie tętnicze

Bezpieczniejsze alternatywy

baklofentolperyzon

Skutek kliniczny

Możliwe jest zwiększenie ryzyka wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza przy zaburzeniach elektrolitowych częstych w leczeniu ostrej białaczki szpikowej. Możliwe jest także osłabienie skuteczności leczenia przeciwdepresyjnego.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca może się sumować. Wenlafaksyny należy unikać z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT, a lista takich leków nie jest zamknięta^[1]. Gilterytynib może osłabiać działanie leków wiążących się z receptorem 5-HT2B lub nieswoistym receptorem sigma, w tym leków hamujących wychwyt zwrotny serotoniny, i takich połączeń należy unikać, chyba że są niezbędne dla pacjenta^[2]. Wenlafaksyna również hamuje wychwyt zwrotny serotoniny, dlatego nie można wykluczyć osłabienia jej działania przeciwdepresyjnego, choć dane dotyczą badań in vitro i leków z grupy SSRI. Gilterytynib nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4^[2], a wenlafaksyna nie hamuje CYP3A, więc istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem gilterytynibu i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• nastrój i skuteczność leczenia przeciwdepresyjnego
• kołatania serca, zasłabnięcia, omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

duloksetyna

Skutek kliniczny

Możliwe jest osłabienie działania przeciwdepresyjnego wortioksetyny i nawrót lub pogłębienie objawów depresji. Dodatkowo lek serotoninergiczny może nasilać skłonność do krwawień u chorego z małopłytkowością związaną z białaczką i jej leczeniem.

Mechanizm

Gilterytynib może osłabiać działanie leków, które wiążą się z receptorem 5-HT2B lub z nieswoistym receptorem sigma, w tym leków hamujących wychwyt zwrotny serotoniny. Wniosek ten opiera się na danych in vitro.^[1] Wortioksetyna hamuje transporter serotoniny i modyfikuje aktywność kilku receptorów serotoninowych, dlatego należy ją traktować jak lek z tej grupy, choć nie jest klasycznym SSRI. Interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje. Gilterytynib nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4 in vivo^[1], a wortioksetyna jest metabolizowana głównie przez CYP2D6.^[2]

Monitorować

• nastrój i objawy depresji po włączeniu gilterytynibu
• myśli samobójcze
• objawy krwawienia
• liczba płytek krwi

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to osłabienie lub utrata skuteczności gilterytynibu w leczeniu ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3. Pełna indukcja rozwija się w ciągu około miesiąca od rozpoczęcia enzalutamidu i może utrzymywać się miesiąc lub dłużej po jego odstawieniu^[2].

Mechanizm

Enzalutamid przyspiesza rozkład gilterytynibu w wątrobie i jelitach, co może znacznie obniżyć jego stężenie we krwi. Gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A^[1]. Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i zmniejsza AUC midazolamu, czułego substratu CYP3A4, o 86%^[2]. Ryfampicyna, inny silny induktor CYP3A, zmniejszyła AUC gilterytynibu o 70%, a Cmax o 27%^[1]. Gilterytynib nie indukuje ani nie hamuje CYP3A4, więc nie zmienia ekspozycji na enzalutamid^[1].

Monitorować

• odpowiedź na leczenie białaczki (morfologia krwi z rozmazem, odsetek blastów w szpiku i krwi)
• objawy nawrotu lub progresji ostrej białaczki szpikowej
• czas od włączenia lub odstawienia enzalutamidu (indukcja narasta przez około miesiąc i utrzymuje się miesiąc lub dłużej po odstawieniu)

Bezpieczniejsze alternatywy

darolutamidabirateron

Skutek kliniczny

Możliwe jest osłabienie działania przeciwdepresyjnego fluoksetyny i nawrót objawów depresji lub lęku. Dodatkowo rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, zwłaszcza przy hipokaliemii lub hipomagnezemii.

Mechanizm

Gilterytynib może osłabiać działanie leków wiążących się z receptorem 5-HT2B lub nieswoistym receptorem sigma, w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, takich jak fluoksetyna. Wniosek ten opiera się na danych in vitro.^[1] Oba leki mogą też wydłużać odstęp QT, a przy łączeniu fluoksetyny z innymi lekami wydłużającymi QT nie można wykluczyć sumowania tego działania.^[2] Gilterytynib nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A4 in vivo, więc nie należy się spodziewać, że zmieni stężenie fluoksetyny przez ten szlak.^[1]

Monitorować

• nasilenie objawów depresji i lęku
• EKG z oceną QTc
• stężenie potasu i magnezu w surowicy

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie działania przeciwdepresyjnego i przeciwlękowego fluwoksaminy z ryzykiem nawrotu lub zaostrzenia objawów choroby psychicznej.^[1] Wzrost ekspozycji na gilterytynib przez słabe hamowanie CYP3A4 jest możliwy, ale prawdopodobnie mniejszy niż w przypadku silnych inhibitorów CYP3A, które zwiększały AUC gilterytynibu około 2,2-krotnie u zdrowych osób i około 1,5-krotnie u pacjentów z AML.^[1]

Mechanizm

Gilterytynib łączy się z receptorem 5-HT2B i nieswoistym receptorem sigma i na tej podstawie może osłabiać działanie leków z grupy SSRI, do której należy fluwoksamina.^[1] Dane o tym antagonizmie pochodzą wyłącznie z badań in vitro.^[1] Dodatkowo gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a fluwoksamina hamuje CYP3A4 w mniejszym stopniu niż CYP1A2 i CYP2C19, więc może nieznacznie zwiększać stężenie gilterytynibu.^[1][2]

Monitorować

• skuteczność leczenia przeciwdepresyjnego lub przeciwlękowego (nastrój, lęk, objawy natręctw)
• działania niepożądane gilterytynibu

Skutek kliniczny

Połączenie może nasilać neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość oraz zwiększać ryzyko ciężkich zakażeń i krwawień. Ewentualny wzrost ekspozycji na paklitaksel może dodatkowo nasilić jego toksyczność, w tym neuropatię obwodową i zapalenie błon śluzowych.

Mechanizm

Gilterytynib hamuje glikoproteinę P in vitro i nie można wykluczyć, że w dawkach terapeutycznych hamuje ją także u ludzi.^[2] Paklitaksel jest substratem glikoproteiny P, więc jego ekspozycja może wzrosnąć. Gilterytynib nie hamuje i nie indukuje CYP3A4 in vivo, dlatego nie zmienia metabolizmu paklitakselu na tym szlaku.^[2] Oba leki działają mielosupresyjnie, a ich działanie hamujące szpik może się sumować.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym podaniem paklitakselu (neutrofile, płytki krwi, hemoglobina)
• objawy zakażenia i gorączka neutropeniczna
• objawy neuropatii obwodowej
• zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i biegunka
• objawy krwawienia

Skutek kliniczny

Grozi zmniejszenie ekspozycji na gilterytynib i utrata skuteczności leczenia ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3, co może oznaczać brak remisji lub nawrót choroby. Po odstawieniu fenobarbitalu indukcja stopniowo wygasa i stężenie gilterytynibu rośnie, co może nasilić jego działania niepożądane, w tym wydłużenie odstępu QT.

Mechanizm

Należy unikać łączenia gilterytynibu z fenobarbitalem, ponieważ fenobarbital jest silnym induktorem CYP3A i P-gp. Gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a silne induktory CYP3A/P-gp zmniejszają jego stężenie w osoczu.^[1] Fenobarbital indukuje mikrosomalne enzymy wątroby i przyspiesza metabolizm wielu leków, przez co osłabia ich działanie.^[2] U zdrowych osób ryfampicyna (600 mg) podawana do stanu stacjonarnego zmniejszyła Cmax gilterytynibu o 27%, a AUCinf o 70%.^[1] Podobnego kierunku i rzędu wielkości zmian należy się spodziewać przy fenobarbitalu.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie białaczki (morfologia krwi, odsetek blastów w szpiku i krwi)
• EKG z oceną odstępu QTc po odstawieniu fenobarbitalu
• aktywność enzymów wątrobowych
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leczenia przeciwpadaczkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamgabapentynapregabalina

Skutek kliniczny

Zmniejszenie ekspozycji na gilterytynib może osłabić skuteczność leczenia ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3 i sprzyjać niepowodzeniu terapii.

Mechanizm

Dziurawiec indukuje CYP3A i glikoproteinę P, a gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A, dlatego jego stężenie w osoczu się zmniejsza.^[1] Systematyczne przyjmowanie dziurawca aktywuje cytochrom P450 i może osłabiać działanie innych leków.^[2] U zdrowych osób silny induktor CYP3A/P-gp (ryfampicyna 600 mg) zmniejszył średnie Cmax gilterytynibu o 27%, a średnie AUC o 70%.^[1]

Monitorować

• odpowiedź na leczenie białaczki – morfologia krwi i odsetek blastów
• wywiad w kierunku ziół i suplementów zawierających dziurawiec, także w mieszankach ziołowych

Skutek kliniczny

Większe ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsades de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, wrodzonym zespole długiego QT i jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komórek mięśnia sercowego sumuje się. Oksytocynę uznaje się za lek potencjalnie arytmogenny, szczególnie u pacjentek przyjmujących inne leki wydłużające odstęp QT^[1]. Gilterytynib wydłuża odstęp QT w sposób zależny od stężenia.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed podaniem oksytocyny i w trakcie wlewu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• monitorowanie rytmu serca w trakcie i po podaniu oksytocyny

Bezpieczniejsze alternatywy

metylergometrynamizoprostol

Skutek kliniczny

Spadek stężenia gilterytynibu może osłabić lub znieść jego działanie przeciwbiałaczkowe i zwiększyć ryzyko niepowodzenia leczenia AML z mutacją FLT3. Dodatkowo możliwe jest addycyjne wydłużenie odstępu QT.

Mechanizm

Apalutamid silnie indukuje CYP3A4, a gilterytynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A. Należy więc spodziewać się przyspieszonej eliminacji gilterytynibu i istotnego spadku jego stężenia w osoczu. Apalutamid w badaniu koktajlowym zmniejszył AUC midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A4, o 92%^[2]. Ryfampicyna, silny induktor CYP3A/P-gp, zmniejszyła AUC gilterytynibu o 70% i Cmax o 27%^[1]. Gilterytynib nie wpływa na metabolizm przez CYP3A4 in vivo, więc nie zmienia ekspozycji na apalutamid^[1]. Oba leki mogą też wydłużać odstęp QT, co daje możliwe sumowanie działania na przewodzenie w sercu.

Monitorować

• skuteczność leczenia AML – morfologia krwi, blasty, ocena odpowiedzi
• EKG z oceną QTc na początku i w trakcie leczenia skojarzonego
• stężenie potasu i magnezu
• działania niepożądane gilterytynibu po odstawieniu apalutamidu

Bezpieczniejsze alternatywy

darolutamid

Skutek kliniczny

Najbardziej prawdopodobny jest wzrost stężenia gilterytynibu i nasilenie jego działań niepożądanych, zwłaszcza wydłużenia QT, hepatotoksyczności i zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Mniej pewny jest wzrost ekspozycji na cerytynib zależny od hamowania P-gp. Addycyjne wydłużenie QT zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu.

Mechanizm

Cerytynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 in vivo, także w sposób zależny od czasu, i zwiększył AUC midazolamu 5,4-krotnie.^[1] Gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a silny inhibitor CYP3A zwiększył jego AUC 2,2-krotnie u osób zdrowych i około 1,5-krotnie u chorych na AML.^[2] Gilterytynib hamuje in vitro P-gp, a cerytynib jest substratem P-gp, dlatego możliwy jest też wzrost stężenia cerytynibu.^[2][1] Oba leki mogą wydłużać odstęp QT i uszkadzać wątrobę, więc ich działania niepożądane mogą się sumować.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed i w trakcie leczenia skojarzonego
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• objawy żołądkowo-jelitowe i odwodnienie
• aktywność lipazy i amylazy

Bezpieczniejsze alternatywy

alektynibbrygatynib

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to zmniejszenie stężenia gilterytynibu i osłabienie kontroli ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3. Dodatkowo możliwe jest addytywne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem zaburzeń rytmu serca. Po odstawieniu enkorafenibu stężenie gilterytynibu może stopniowo wzrastać.

Mechanizm

Enkorafenib silnie indukuje CYP3A4, a gilterytynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A, więc enkorafenib może wyraźnie zmniejszać stężenie gilterytynibu w osoczu.^[2][1] Silny induktor CYP3A/P-gp (ryfampicyna) zmniejszył AUC gilterytynibu o 70%, a Cmax o 27%.^[1] Enkorafenib hamuje też BCRP in vivo i potencjalnie P-gp in vitro, co teoretycznie może częściowo zwiększać ekspozycję na gilterytynib jako substrat tych transporterów, ale przeważającym efektem jest najpewniej indukcja metabolizmu.^[2][1] Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc dochodzi do sumowania tego działania.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie białaczki (morfologia z rozmazem, odsetek blastów)
• EKG z oceną QTc
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• działania niepożądane gilterytynibu po odstawieniu enkorafenibu

Skutek kliniczny

Zmniejszone stężenie gilterytynibu grozi utratą skuteczności w leczeniu ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3, czyli brakiem remisji albo nawrotem choroby. Ryzyko może się utrzymywać także po odstawieniu mitotanu, bo indukcja enzymów prawdopodobnie trwa dłużej niż samo leczenie^[2].

Mechanizm

Mitotanu nie należy łączyć z gilterytynibem, bo przyspiesza jego metabolizm i może osłabić leczenie białaczki. Mitotan indukuje enzymy cytochromu P-450, w szczególności CYP3A4, przez co zmienia stężenia leków metabolizowanych tą drogą^[2]. Gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a silne induktory CYP3A/P-gp zmniejszają jego stężenie w osoczu^[1]. Ryfampicyna, silny induktor CYP3A/P-gp, zmniejszyła u zdrowych osób Cmax gilterytynibu o 27%, a AUCinf o 70%^[1]. Mitotan jest w praktyce klinicznej silnym induktorem CYP3A4, dlatego należy oczekiwać spadku ekspozycji na gilterytynib o podobnym rzędzie wielkości. Indukcja enzymów prawdopodobnie utrzymuje się po zakończeniu leczenia mitotanem^[2].

Monitorować

• odpowiedź na leczenie białaczki – morfologia krwi z rozmazem, odsetek blastów we krwi i szpiku
• objawy nawrotu ostrej białaczki szpikowej
• czas od odstawienia mitotanu przy włączaniu gilterytynibu

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest możliwe zmniejszenie ekspozycji na gilterytynib i osłabienie kontroli białaczki szpikowej z mutacją FLT3. Spadek ekspozycji powinien być mniejszy niż przy silnym induktorze, ale jego wielkość jest nieznana. Lorlatynib zaleca się unikać z substratami CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ może zmniejszać ich stężenie.^[2] Gilterytynib nie jest wymieniony wśród przykładów, ale jako lek przeciwbiałaczkowy o działaniu zależnym od ekspozycji wymaga takiej samej ostrożności.

Mechanizm

Lorlatynib może zmniejszać stężenie gilterytynibu, bo przyspiesza jego rozkład i usuwanie z organizmu. Lorlatynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A, ponieważ zmniejszał AUC midazolamu o 61%.^[2] Jest też umiarkowanym induktorem glikoproteiny P, bo zmniejszał AUC feksofenadyny o 67%.^[2] Gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a silny induktor CYP3A i P-gp (ryfampicyna) zmniejszał jego AUC o 70%.^[1] Gilterytynib nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4 in vivo, więc nie powinien istotnie zmieniać metabolizmu lorlatynibu.^[1]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i odsetek blastów – ocena skuteczności gilterytynibu
• EKG – zwłaszcza po odstawieniu lorlatynibu, gdy ekspozycja na gilterytynib rośnie
• aktywność AlAT, AspAT i bilirubina
• objawy nawrotu białaczki – gorączka, krwawienia, nasilone osłabienie

Bezpieczniejsze alternatywy

alektynib

Skutek kliniczny

Ryzyko nasilonego wydłużenia odstępu QT z możliwością komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Możliwe zwiększenie stężenia panobinostatu i nasilenie jego działań niepożądanych, takich jak biegunka czy małopłytkowość. Sumowanie mielosupresji z ryzykiem ciężkiej neutropenii, małopłytkowości, zakażeń i krwawień.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca się sumuje. Panobinostat wydłuża odstęp QT, a jego łączenie z innymi lekami wydłużającymi QT nie jest zalecane.^[1] Panobinostat jest substratem P-gp.^[1] Gilterytynib hamuje P-gp in vitro i nie można wykluczyć tego działania w dawce terapeutycznej, dlatego przy substratach P-gp zaleca się ostrożność.^[2] Może to zwiększać ekspozycję na panobinostat. Oba leki działają też mielosupresyjnie, co sumuje ryzyko cytopenii.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek
• objawy nasilonej toksyczności panobinostatu, zwłaszcza biegunka i odwodnienie

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest addytywne wydłużenie odstępu QTc z możliwością komorowych zaburzeń rytmu, w tym Torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii i nasilonej biegunce wywołanej wandetanibem. Teoretycznie możliwy jest też umiarkowany wzrost ekspozycji na gilterytynib.

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QTc, więc ich działanie na repolaryzację serca może się sumować. Wandetanib wydłuża odstęp QTc, a zespół Torsade de pointes zgłaszano rzadko.^[1] Gilterytynib również może wydłużać odstęp QTc. Dodatkowo wandetanib hamuje glikoproteinę P, a inhibitory P-gp mogą zwiększać stężenie gilterytynibu w osoczu.^[1][2] Hamowanie P-gp przez wandetanib jest słabe – AUC digoksyny wzrosło o 23%, a Cmax o 29%.^[1] Wpływ farmakokinetyczny na gilterytynib jest więc prawdopodobnie niewielki i nie był badany. Gilterytynib nie wpływa na farmakokinetykę wandetanibu w istotny sposób, bo wandetanib nie jest substratem P-gp ani BCRP.^[1]

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• częstość i nasilenie biegunki
• objawy zaburzeń rytmu serca – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• działania niepożądane gilterytynibu związane z możliwym wzrostem ekspozycji

Skutek kliniczny

Możliwy jest wzrost ekspozycji na wenetoklaks, a w mniejszym stopniu także na gilterytynib. Grozi to nasileniem toksyczności wenetoklaksu, zwłaszcza zespołu rozpadu guza w fazie miareczkowania, oraz głębszą i dłuższą neutropenią, małopłytkowością i niedokrwistością z ryzykiem ciężkich zakażeń i krwawień.

Mechanizm

Gilterytynib hamuje P-gp i BCRP w warunkach in vitro, a hamowania tych transporterów w dawkach terapeutycznych nie można wykluczyć.^[2] Wenetoklaks jest substratem P-gp i BCRP, a inhibitor P-gp zwiększał jego Cmax o 106% i AUC o 78%.^[1] Wenetoklaks również hamuje P-gp i BCRP in vitro, a inhibitory P-gp i BCRP mogą zwiększać stężenie gilterytynibu.^[1][2] Gilterytynib nie hamuje i nie indukuje CYP3A4 in vivo, więc interakcja przez ten enzym nie jest spodziewana.^[2] Dodatkowo oba leki działają mielosupresyjnie, co sumuje ryzyko cytopenii.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi, hemoglobina)
• parametry zespołu rozpadu guza (potas, fosforany, wapń, kwas moczowy, kreatynina) zwłaszcza w fazie miareczkowania wenetoklaksu
• objawy zakażenia i krwawienia
• objawy toksyczności wenetoklaksu (nudności, biegunka, zmęczenie)

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, i omdleń. Objawowa hipokalcemia z mrowieniem, skurczami mięśni i drgawkami może ten efekt nasilać.

Mechanizm

Foskarnetu należy unikać u osób przyjmujących leki wydłużające odstęp QT, ponieważ zwiększa ryzyko wydłużenia QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.^[1] Gilterytynib również wydłuża odstęp QT, więc oba leki sumują to działanie. Foskarnet może dodatkowo obniżać stężenie wapnia w surowicy i zaburzać czynność nerek.^[1] Hipokalcemia oraz towarzyszące leczeniu foskarnetem niedobory potasu i magnezu dodatkowo sprzyjają arytmii u chorego leczonego gilterytynibem. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ foskarnet nie wpływa na CYP3A ani na P-gp i BCRP.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed infuzją i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• stężenie wapnia zjonizowanego
• kreatynina i eGFR
• objawy hipokalcemii (mrowienie wokół ust, objawy Trousseau i Chvostka)

Bezpieczniejsze alternatywy

marybawirgancyklowirwalgancyklowir

Skutek kliniczny

Wypadkowy wpływ na stężenie gilterytynibu jest trudny do przewidzenia – hamowanie BCRP może je zwiększać, a łagodna indukcja CYP3A4 nieznacznie zmniejszać. Istotniejsze klinicznie jest sumowanie ryzyka wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu. Ekspozycja na darolutamid nie powinna się istotnie zmienić.

Mechanizm

Połączenie wymaga kontroli EKG i obserwacji działań niepożądanych gilterytynibu, bo oba leki mogą wpływać na siebie przez transportery błonowe i sumować wpływ na odstęp QT. Darolutamid hamuje białko BCRP oraz OATP1B1 i OATP1B3, a podawania go z substratami BCRP należy unikać, ponieważ może zwiększać ich stężenie w osoczu^[1]. Gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a inhibitory CYP3A, P-gp i/lub BCRP mogą zwiększać jego stężenie w osoczu^[2]. Darolutamid jest jednocześnie łagodnym induktorem CYP3A4 i zmniejszał AUC midazolamu o 29% i Cmax o 32%^[1], co teoretycznie może nieco obniżać ekspozycję na gilterytynib, choć unikania wymagają tylko silne induktory CYP3A/P-gp^[2]. Gilterytynib hamuje in vitro P-gp i BCRP, a darolutamid jest substratem obu tych transporterów^[2], jednak inhibitory P-gp i BCRP nie powodują istotnych klinicznie zmian ekspozycji na darolutamid^[1]. Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, dlatego łączenie darolutamidu z lekami wydłużającymi QT wymaga starannej oceny^[1], a gilterytynib sam w sobie może wydłużać odstęp QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia skojarzonego
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• działania niepożądane gilterytynibu, w tym aktywność aminotransferaz i kinazy kreatynowej

Skutek kliniczny

Spodziewane jest istotne zmniejszenie stężenia gilterytynibu i ryzyko utraty skuteczności leczenia ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3. Po odstawieniu lumakaftoru indukcja stopniowo ustępuje i ekspozycja na gilterytynib może wzrosnąć.

Mechanizm

Lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A, a w leku złożonym z iwakaftorem spodziewanym efektem netto jest silna indukcja CYP3A, która zmniejsza ekspozycję na substraty tego enzymu^[2]. Gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a silne induktory CYP3A/P-gp zmniejszają jego stężenie w osoczu – ryfampicyna obniżyła Cmax gilterytynibu o 27%, a AUC o 70%^[1]. Lumakaftor in vitro może zarówno hamować, jak i indukować P-gp, a także hamuje BCRP^[2]. Gilterytynib hamuje BCRP in vitro, a lumakaftor jest substratem BCRP, więc możliwy jest niewielki wzrost stężenia lumakaftoru^[2][1]. Efekty transportowe są niepewne i przeważać powinna indukcja CYP3A.

Monitorować

• odpowiedź hematologiczna – morfologia krwi z rozmazem, odsetek blastów
• po odstawieniu lumakaftoru – EKG z oceną QTc i działania niepożądane gilterytynibu
• aktywność enzymów wątrobowych

Bezpieczniejsze alternatywy

tezakaftor z iwakaftoremeleksakaftor z tezakaftorem i iwakaftorem

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to zmniejszenie ekspozycji na gilterytynib i utrata kontroli nad białaczką szpikową z mutacją FLT3. Wpływu gilterytynibu na stężenie worasydenibu nie należy się spodziewać, bo gilterytynib nie jest induktorem ani inhibitorem CYP3A4 in vivo^[1].

Mechanizm

Worasydenib może zmniejszać stężenie gilterytynibu i osłabiać jego działanie przeciwbiałaczkowe. Worasydenib jest silnym induktorem enzymów i transporterów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR), w tym CYP3A4^[2]. Gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a silne induktory CYP3A/P-gp zmniejszają jego stężenie w osoczu^[1]. Ryfampicyna zmniejszała u zdrowych osób średnie Cmax gilterytynibu o 27%, a średnie AUCinf o 70%^[1]. Wielkość efektu dla worasydenibu przenosi się z tych danych, bo bezpośredniego badania tej pary nie ma. Worasydenib hamuje BCRP in vitro^[2], co teoretycznie mogłoby nieco zwiększać ekspozycję na gilterytynib, ale wobec indukcji metabolizmu ten efekt raczej nie zrównoważy spadku stężenia.

Monitorować

• odpowiedź białaczki (morfologia z rozmazem, odsetek blastów, ocena szpiku według planu hematologa)
• tolerancja gilterytynibu po odstawieniu worasydenibu

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia gilterytynibu może nasilać jego działania toksyczne, w tym wydłużenie odstępu QTc, a łączne działanie obu leków na QTc zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu serca. Wpływ gilterytynibu na farmakokinetykę adagrazybu jest mało prawdopodobny, ponieważ gilterytynib nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4 in vivo^[2].

Mechanizm

Adagrazyb silnie hamuje CYP3A4, także w sposób zależny od czasu, a in vitro hamuje również P-gp i BCRP^[1]. Gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a silne inhibitory CYP3A, P-gp i/lub BCRP zwiększają jego stężenie w osoczu – itrakonazol zwiększył AUC gilterytynibu 2,2-krotnie u zdrowych osób, a u pacjentów z nawrotową lub oporną AML ekspozycja wzrosła około 1,5-krotnie^[2]. Gilterytynib jest substratem umiarkowanie wrażliwym, dlatego wzrost ekspozycji jest istotny, ale mniejszy niż w przypadku wrażliwych substratów CYP3A. Dodatkowo oba leki mogą wydłużać odstęp QTc, a stosowania adagrazybu z innymi lekami wydłużającymi QTc należy unikać^[1].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aktywność aminotransferaz
• objawy działań niepożądanych gilterytynibu