Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii i agranulocytozy z groźnymi zakażeniami, a dodatkowo może nasilać niedokrwistość i małopłytkowość u pacjentów z mielofibrozą, którzy często już mają obniżone parametry morfologii.

Mechanizm

Deferypron może wywołać neutropenię i agranulocytozę o nieznanym mechanizmie, dlatego jego ChPL zabrania łączenia go z innymi lekami, o których wiadomo, że mogą wywołać neutropenię lub agranulocytozę.^[1] Ten sam zakaz zawiera charakterystyka deferypronu w postaci tabletek powlekanych.^[2] Fedratynib jako inhibitor kinazy JAK2 działa mielosupresyjnie i może powodować neutropenię, a także niedokrwistość i małopłytkowość, więc należy do grupy leków objętej tym przeciwwskazaniem. Interakcja polega na sumowaniu działania hamującego szpik, a nie na wpływie na stężenia leków. ChPL fedratynibu nie wymienia deferypronu ani leków chelatujących żelazo.^[3]

Monitorować

• bezwzględna liczba neutrofili
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia – gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej

Bezpieczniejsze alternatywy

deferazyroksdeferoksamina

Skutek kliniczny

Połączenie grozi ciężką neutropenią lub agranulocytozą z ryzykiem zagrażających życiu zakażeń i posocznicy. Przy objawach zakażenia nie da się szybko ustalić, który z leków odpowiada za uszkodzenie szpiku, co utrudnia dalsze leczenie obu chorób.

Mechanizm

Klozapina i deferypron mogą niezależnie od siebie wywołać neutropenię i agranulocytozę, a ich łączne stosowanie sumuje to ryzyko. Mechanizm neutropenii wywołanej deferypronem nie jest znany, dlatego ChPL deferypronu zabrania przyjmowania innych leków, o których wiadomo, że mogą wywołać neutropenię lub agranulocytozę^[3]. ChPL klozapiny zabrania stosowania z substancjami o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego i zakazuje rozpoczynania leczenia klozapiną u pacjentów przyjmujących substancje o znacznym ryzyku agranulocytozy^[4]. Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofilów
• objawy zakażenia – gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej

Bezpieczniejsze alternatywy

deferoksaminadeferazyroks

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), która jest przeciwwskazaniem do natalizumabu.^[1] Dodatkowo ChPL natalizumabu przeciwwskazuje jego stosowanie u pacjentów z potwierdzonym aktywnym procesem nowotworowym, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, a ruksolitynib stosuje się głównie w nowotworach mieloproliferacyjnych.^[1]

Mechanizm

Natalizumabu nie wolno łączyć z ruksolitynibem, bo oba leki osłabiają odporność i ich działanie się sumuje. Natalizumab blokuje przechodzenie limfocytów przez barierę krew–mózg, a ruksolitynib jako inhibitor kinaz JAK hamuje przekazywanie sygnałów cytokin i działa immunosupresyjnie oraz mielosupresyjnie. ChPL natalizumabu przeciwwskazuje stosowanie u pacjentów z upośledzeniem odporności, w tym u pacjentów aktualnie leczonych lekami immunosupresyjnymi lub z upośledzoną odpornością po wcześniejszej terapii.^[1][2] Interakcja farmakokinetyczna nie jest spodziewana, ponieważ natalizumab jako przeciwciało monoklonalne nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, a ChPL ruksolitynibu opisuje interakcje głównie przez CYP3A4, CYP2C9, glikoproteinę P i BCRP.^[3]

Monitorować

• nowe lub nasilające się objawy neurologiczne, poznawcze i psychiczne sugerujące PML
• objawy zakażeń, w tym oportunistycznych
• morfologia krwi z rozmazem

Skutek kliniczny

Możliwe jest pogłębienie neutropenii aż do agranulocytozy oraz ciężkie, także oportunistyczne zakażenia, które u pacjenta immunosupresyjnego mogą przebiegać skąpoobjawowo i szybko się uogólniać. Przy leflunomidzie lub teriflunomidzie z deferazyroksem dochodzi ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działań niepożądanych. Deferypron może wywołać neutropenię i agranulocytozę, a deferazyroks cytopenie oraz uszkodzenie wątroby i nerek^[1]. Selektywne leki immunosupresyjne osłabiają odporność, a część z nich działa dodatkowo mielotoksycznie (mykofenolan mofetyl, kwas mykofenolowy, leflunomid, teriflunomid, tofacytynib) albo hepatotoksycznie (leflunomid, teriflunomid). W efekcie spada liczba granulocytów lub limfocytów i rośnie ryzyko ciężkiego zakażenia, a przy leflunomidzie i teriflunomidzie z deferazyroksem także ryzyko uszkodzenia wątroby. Interakcja nie dotyczy w tym samym stopniu wszystkich leków obu grup. Najsilniej wyrażona jest dla deferypronu w połączeniu z lekami mielotoksycznymi, a nie dotyczy deferoksaminy i apremilastu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza bezwzględna liczba neutrofilów
• objawy zakażenia, w tym gorączka, ból gardła i owrzodzenia jamy ustnej
• aminotransferazy i bilirubina przy leflunomidzie lub teriflunomidzie z deferazyroksem
• stężenie kreatyniny przy stosowaniu deferazyroksu
• liczba limfocytów przy fingolimodzie, ozanimodzie, ponesimodzie i tofacytynibie

Skutek kliniczny

Połączenie grozi ciężką, przedłużoną neutropenią lub agranulocytozą z wysokim ryzykiem zakażeń bakteryjnych i grzybiczych, w tym sepsy, która może zagrażać życiu. Możliwe jest też opóźnienie odnowy szpiku po kolejnych cyklach chemioterapii, a w konsekwencji odraczanie lub redukcja dawek leczenia przeciwnowotworowego.

Mechanizm

Analogi iperytu azotowego alkilują DNA szybko dzielących się komórek, w tym prekursorów szpiku, i powodują zależną od dawki mielosupresję z neutropenią. Deferypron może niezależnie od dawki wywołać neutropenię i agranulocytozę o niewyjaśnionym, prawdopodobnie idiosynkratycznym mechanizmie. Oba działania sumują się w obrębie linii granulocytowej. Mielosupresja po chemioterapii maskuje też wczesne objawy agranulocytozy polekowej i utrudnia ustalenie jej przyczyny. Nie opisano istotnej interakcji farmakokinetycznej. Interakcja jest wspólna dla wszystkich ogólnoustrojowo stosowanych analogów iperytu azotowego, czyli cyklofosfamidu, ifosfamidu, melfalanu, melfalanu flufenamidu, bendamustyny i chlorambucylu. Po stronie chelatorów w pełnym stopniu dotyczy tylko deferypronu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofilów przed każdym cyklem i w okresie spodziewanego nadiru
• liczba płytek krwi i stężenie hemoglobiny
• objawy zakażenia, zwłaszcza gorączka, ból gardła i owrzodzenia jamy ustnej
• czynność nerek przy stosowaniu deferazyroksu z ifosfamidem lub dużymi dawkami cyklofosfamidu albo melfalanu
• aktywność aminotransferaz przy stosowaniu deferazyroksu

Skutek kliniczny

Głęboka neutropenia lub agranulocytoza z ryzykiem ciężkich zakażeń bakteryjnych i grzybiczych, posocznicy oraz zgonu. U chorych z zespołami mielodysplastycznymi i ostrymi białaczkami leczonych azacytydyną, decytabiną lub cytarabiną rezerwa szpikowa jest już ograniczona, więc ryzyko jest szczególnie wysokie.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie polega na zmianie stężeń leków. Deferypron może wywołać neutropenię i agranulocytozę o mechanizmie częściowo idiosynkratycznym, a analogi pirymidyn hamują syntezę DNA w dzielących się komórkach szpiku i powodują zależną od dawki mielosupresję. Oba działania sumują się, co zwiększa ryzyko głębokiej i przedłużonej neutropenii oraz utrudnia ustalenie, który lek ją wywołał. Ze względu na to ChPL deferypronu przeciwwskazuje jego stosowanie razem z lekami, o których wiadomo, że wywołują neutropenię lub agranulocytozę.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofilów
• temperatura ciała i objawy zakażenia
• liczba płytek krwi i stężenie hemoglobiny

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii i agranulocytozy z groźnymi dla życia zakażeniami, w tym posocznicą. Może też pogłębiać niedokrwistość i małopłytkowość. Spadek liczby granulocytów spowodowany przez deferypron trudno odróżnić od mielosupresji wywołanej przez inhibitor PARP, co opóźnia rozpoznanie i utrudnia decyzję, który lek odstawić. Ryzyko jest największe u pacjentów z wyjściowo obniżoną morfologią, po wcześniejszej chemioterapii lub z chorobą hematologiczną.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się toksyczności hematologicznej. Deferypron może wywołać neutropenię i agranulocytozę o mechanizmie idiosynkratycznym, prawdopodobnie immunologicznym. Wszystkie inhibitory PARP (olaparyb, niraparyb, rukaparyb, talazoparyb) hamują szpik zależnie od dawki i powodują niedokrwistość, neutropenię oraz małopłytkowość. Interakcja nie wynika z wpływu na stężenia leków, więc dotyczy jednakowo wszystkich inhibitorów PARP. Po stronie chelatorów jest specyficzna dla deferypronu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofilów przed włączeniem leczenia i regularnie w jego trakcie
• stężenie hemoglobiny
• liczba płytek krwi
• gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej i inne objawy zakażenia
• objawy krwawienia i niedokrwistości

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie deferypronu i inhibitora kinaz zależnych od cyklin grozi ciężką neutropenią lub agranulocytozą z gorączką neutropeniczną, ciężkimi zakażeniami i posocznicą, które mogą zagrażać życiu. Przy neutropenii z dwóch źródeł trudno ustalić, który lek ją wywołał. Utrudnia to decyzję o odstawieniu leku i może prowadzić do przerwania skutecznego leczenia onkologicznego.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu się działania mielotoksycznego. Deferypron może wywoływać neutropenię i agranulocytozę o nieznanym, prawdopodobnie idiosynkratycznym mechanizmie. Palbocyklib, rybocyklib i abemacyklib hamują kinazy CDK4 i CDK6, które odpowiadają za proliferację prekursorów granulocytów w szpiku. Neutropenia jest najczęstszym działaniem niepożądanym tej grupy, nieco rzadsza i łagodniejsza przy abemacyklibie. Leku z grupy inhibitorów kinaz zależnych od cyklin nie łączy się z deferypronem, ponieważ deferypronu nie stosuje się z lekami wywołującymi neutropenię lub agranulocytozę. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej między deferypronem a tą grupą.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględna liczba neutrofilów
• temperatura ciała i objawy zakażenia
• aminotransferazy i bilirubina przy zamianie na deferazyroks
• kreatynina przy zamianie na deferazyroks