Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest addycyjne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego, szczególnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii lub wrodzonym wydłużeniu QT. Dodatkowo może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z zawrotami głowy i omdleniem.

Mechanizm

Amisulpryd wydłuża odstęp QT w zależności od dawki i może wywołać torsade de pointes. Wardenafil również wydłuża odstęp QT, dlatego ich działania na repolaryzację komór sumują się. Amisulprydu nie łączy się z lekami, które mogą wydłużyć odstęp QT^[1]. Oba leki obniżają ponadto ciśnienie tętnicze – wardenafil przez rozszerzenie naczyń, a amisulpryd przez blokadę receptorów alfa-adrenergicznych, a jednoczesne stosowanie amisulprydu z lekami obniżającymi ciśnienie wymaga rozwagi^[1]. Nie ma interakcji farmakokinetycznej, ponieważ amisulpryd nie hamuje izoenzymu CYP3A4 odpowiedzialnego za metabolizm wardenafilu^[2].

Monitorować

• EKG z oceną QTc
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ciśnienie tętnicze, w tym w pozycji stojącej
• stężenie prolaktyny przy zaburzeniach erekcji

Bezpieczniejsze alternatywy

tadalafilsyldenafilarypiprazol

Skutek kliniczny

Możliwe dodatkowe wydłużenie odstępu QT ze zwiększonym ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, szczególnie u osób z hipokaliemią, hipomagnezemią, bradykardią lub chorobą serca. Ryzyko złośliwych arytmii rośnie przy jednoczesnym stosowaniu leków wywołujących hipokaliemię lub hipomagnezemię^[2].

Mechanizm

Cytalopram wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki, a wardenafil również należy do leków o udokumentowanym, choć umiarkowanym wpływie na odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór może się sumować. ChPL cytalopramu przeciwwskazuje jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QT i wskazuje, że nie można wykluczyć efektu addytywnego^[2]. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ wardenafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 z udziałem CYP3A5 i CYP2C, a ChPL wardenafilu nie wymienia cytalopramu wśród leków wpływających na jego stężenie^[3].

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

tadalafilsildenafilawanafilsertralina

Skutek kliniczny

Łączenie obu leków zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i ciężkich zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu komorowego, migotania komór i torsade de pointes.^[1] Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii i wrodzonym wydłużeniu QT.^[1]

Mechanizm

Cyzapryd nie może być łączony z lekami wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes.^[1] Wardenafil również wydłuża odstęp QT, więc oba leki sumują swój wpływ na repolaryzację komór. Wardenafil nie hamuje istotnie CYP3A4, dlatego interakcja nie wynika ze zwiększenia stężenia cyzaprydu, tylko z nakładania się działania na serce.

Monitorować

• EKG z oceną QTc, jeśli doszło do jednoczesnego przyjęcia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• kołatania serca, omdlenia, zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

tadalafilawanafilitopryd

Skutek kliniczny

Wzrasta ryzyko wydłużenia QTc, komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, oraz niedociśnienia ortostatycznego z omdleniem. Ryzyko jest największe przy hipokaliemii, bradykardii, chorobie serca i dużych dawkach haloperydolu.

Mechanizm

Haloperydol wydłuża odstęp QTc i nie łączy się go z innymi lekami wydłużającymi QT^[1]. Wardenafil również wydłuża odstęp QT, choć jego działanie jest słabsze, więc oba leki sumują wpływ na repolaryzację komór. Dodatkowo haloperydol blokuje receptory α1-adrenergiczne, a wardenafil rozszerza naczynia. Z tego powodu oba leki mogą wspólnie obniżać ciśnienie tętnicze. Wardenafil nasila spadek ciśnienia po lekach blokujących receptory α-adrenergiczne^[2]. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, bo haloperydol nie hamuje istotnie CYP3A4, czyli głównego szlaku metabolizmu wardenafilu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Bezpieczniejsze alternatywy

tadalafilaripiprazol

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, które mogą objawiać się kołataniem serca, omdleniem lub nagłym zatrzymaniem krążenia. Dodatkowo mogą sumować się zawroty głowy i senność po hydroksyzynie z obniżeniem ciśnienia po wardenafilu.

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór sumuje się. Hydroksyzyny nie łączy się z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub wywołują torsade de pointes.^[1] Wardenafil wydłuża odstęp QT w zależności od dawki, choć w mniejszym stopniu niż klasyczne leki z listy wysokiego ryzyka. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo hydroksyzyna hamuje CYP3A4 dopiero w stężeniach znacznie większych niż maksymalne stężenia w osoczu.^[1]

Monitorować

• EKG z oceną QTc, jeśli połączenia nie da się uniknąć
• stężenie potasu i magnezu
• objawy kołatania serca, omdlenia, zawrotów głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

tadalafilsildenafilawanafil

Skutek kliniczny

Nasilenie i wydłużenie działania inhibitora PDE5 z ryzykiem ciężkiego niedociśnienia, zawrotów głowy, omdlenia, zaburzeń widzenia, bólu głowy, zaczerwienienia twarzy oraz przedłużonego, bolesnego wzwodu (priapizmu). Przy wardenafilu skojarzonym z sakwinawirem dochodzi ryzyko addycyjnego wydłużenia odstępu QT. Skutek dotyczy wszystkich par obu grup, a różnice w kwalifikacji wynikają z wrażliwości poszczególnych inhibitorów PDE5 i ze wskazania, w którym są stosowane.

Mechanizm

Inhibitory proteazy HIV, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem, silnie hamują izoenzym CYP3A4 w wątrobie i ścianie jelita. Wszystkie inhibitory fosfodiesterazy typu 5 są metabolizowane głównie przez CYP3A4, dlatego ich stężenie we krwi wyraźnie rośnie, a okres półtrwania się wydłuża. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy. Typranawir sam indukuje część enzymów, ale stosowany jest zawsze z rytonawirem, więc wypadkowym efektem jest hamowanie metabolizmu inhibitora PDE5. Fosamprenawir działa przez swój aktywny metabolit amprenawir i również jest wzmacniany rytonawirem.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, zwłaszcza po pierwszej dawce inhibitora PDE5
• objawy niedociśnienia ortostatycznego i omdlenia
• zaburzenia widzenia
• przedłużony lub bolesny wzwód
• EKG i odstęp QT przy skojarzeniu sakwinawiru z wardenafilem
• tolerancja wysiłku i objawy niewydolności prawej komory u pacjentów z nadciśnieniem płucnym

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to ciężka neutropenia lub agranulocytoza z ryzykiem zakażeń, w tym posocznicy zagrażającej życiu. Spadek neutrofili w trakcie chemioterapii utrudnia ustalenie, który lek go wywołał, co może prowadzić do niepotrzebnego trwałego odstawienia klozapiny albo do opóźnienia chemioterapii. Możliwe jest też nasilenie uszkodzenia mięśnia sercowego z niewydolnością serca.

Mechanizm

Oba leki uszkadzają szpik kostny, więc ich działanie mielosupresyjne się sumuje. Doksorubicyna jako lek cytotoksyczny hamuje czynność szpiku i wywołuje neutropenię, a klozapina może powodować neutropenię i agranulocytozę o podłożu idiosynkratycznym. ChPL klozapiny zalicza środki cytotoksyczne do leków o działaniu hamującym czynność szpiku kostnego, których nie wolno stosować jednocześnie z klozapiną^[1]. Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać mięsień sercowy – doksorubicyna przez kardiotoksyczność zależną od dawki skumulowanej, a klozapina przez zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatię, co stwarza ryzyko addycji działania kardiotoksycznego. Nie ma przesłanek do klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględna liczba neutrofilów częściej niż w standardowym schemacie dla klozapiny, w tym w okresie spodziewanego nadiru po każdym cyklu
• temperatura ciała i objawy zakażenia
• czynność serca – EKG z oceną QTc, echokardiografia z frakcją wyrzutową lewej komory, troponina przy objawach
• stan psychiczny pacjenta przy zmianie lub odstawieniu klozapiny

Bezpieczniejsze alternatywy

arypiprazolrisperidonolanzapina

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym posocznicy, reaktywacji wirusów opryszczki i zapalenia wątroby typu B oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), a także głębokiej i przedłużonej cytopenii. Najpoważniejsze znaczenie ma sekwencja mitoksantron i natalizumab, ponieważ wcześniejsze leczenie immunosupresyjne jest uznanym czynnikiem ryzyka PML^[1]. Przy teriflunomidzie i leflunomidzie dochodzi ryzyko uszkodzenia wątroby, a przy modulatorach receptora S1P możliwe jest nasilenie zaburzeń rytmu i przewodzenia u pacjentów z kardiotoksycznością poantracyklinową. Długotrwała immunosupresja może też teoretycznie zwiększać ryzyko wtórnych nowotworów, w tym białaczki związanej z leczeniem.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania immunosupresyjnego. Antracykliny oraz pokrewne im mitoksantron i piksantron uszkadzają dzielące się komórki szpiku i wywołują neutropenię, limfopenię i małopłytkowość, a leki immunosupresyjne dodatkowo hamują liczbę lub czynność limfocytów, przekaźnictwo cytokin, dopełniacz albo poziom przeciwciał. Skutkiem jest głębsze i dłuższe upośledzenie odporności niż przy każdym leku osobno. Efekt może utrzymywać się długo po odstawieniu leku, ponieważ mitoksantron powoduje przedłużoną immunosupresję, teriflunomid i leflunomid pozostają w organizmie przez wiele miesięcy, a po modulatorach receptora S1P (fingolimod, ozanimod, ponesimod) oraz lekach biologicznych (natalizumab, inebilizumab, abatacept) odnowa limfocytów trwa tygodnie do miesięcy. Dodatkowo teriflunomid i leflunomid sumują się z antracyklinami w działaniu hepatotoksycznym, a modulatory receptora S1P mogą nakładać się na kardiotoksyczność antracyklin poprzez bradykardię i zaburzenia przewodzenia. Interakcja nie wynika ze zmian stężeń leków.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba neutrofilów i limfocytów
• objawy zakażenia, w tym gorączka i stany podgorączkowe
• nowe objawy neurologiczne sugerujące PML przy natalizumabie, modulatorach receptora S1P i po mitoksantronie
• aktywność aminotransferaz i bilirubina przy teriflunomidzie i leflunomidzie
• EKG oraz frakcja wyrzutowa lewej komory przy modulatorach receptora S1P
• markery zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia