Skutek kliniczny

Należy spodziewać się wyraźnego wzrostu stężenia olaparybu i nasilenia jego działań niepożądanych, przede wszystkim hematologicznych – niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Mielosupresja obu leków się sumuje, co zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń i krwawień.

Mechanizm

Duwelisyb i jego główny metabolit IPI-656 są silnymi inhibitorami CYP3A4.^[1] Olaparyb jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, a silny inhibitor CYP3A (itrakonazol) zwiększał jego średnie AUC o 170% i Cmax o 42%.^[2] Do interakcji farmakokinetycznej dochodzi sumowanie działania mielosupresyjnego, ponieważ skojarzenie olaparybu z innymi lekami przeciwnowotworowymi nasila i wydłuża mielosupresję.^[2] Słabe hamowanie CYP3A przez olaparyb nie powinno istotnie zmieniać ekspozycji na duwelisyb, skoro nawet umiarkowane inhibitory CYP3A4 nie mają na nią istotnego klinicznie wpływu.^[1]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi, hemoglobina)
• objawy zakażenia, w tym gorączka
• objawy krwawienia i łatwe powstawanie siniaków
• objawy niedokrwistości – zmęczenie, duszność, bladość
• nudności i wymioty

Bezpieczniejsze alternatywy

niraparyb

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to ciężkie, także śmiertelne zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze, w tym zakażenia oportunistyczne i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia przy natalizumabie i belatacepcie. Możliwe jest też nasilenie limfopenii i neutropenii, uszkodzenie wątroby (szczególnie z leflunomidem, teriflunomidem i tofacytynibem) oraz nasilenie działań niepożądanych tofacytynibu wskutek wzrostu jego stężenia przy idelalizybie. Interakcja dotyczy w podobnym stopniu wszystkich leków grupy A z idelalizybem i duwelisybem, z wyjątkiem apremilastu i nerandomilastu, a alpelisyb po stronie grupy B jej nie wykazuje w istotnym stopniu.

Mechanizm

Podstawą interakcji jest addycja działania immunosupresyjnego. Idelalizyb i duwelisyb hamują izoformy delta (oraz gamma w przypadku duwelisybu) kinazy PI3K, kluczowe dla sygnalizacji limfocytów B i T, co samo w sobie zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii i reaktywacji CMV. Leki grupy A osłabiają odporność innymi drogami – przez sekwestrację limfocytów w węzłach chłonnych (fingolimod, ozanimod, ponesimod), hamowanie proliferacji limfocytów (leflunomid, teriflunomid, mykofenolan mofetyl, kwas mykofenolowy), blokadę kostymulacji (abatacept, belatacept), hamowanie kinaz JAK (tofacytynib) lub BTK (tolebrutynib), blokadę migracji limfocytów do tkanek (natalizumab), deplecję limfocytów (immunoglobulina przeciw limfocytom T, inebilizumab), hamowanie dopełniacza (rawulizumab) albo obniżanie stężenia przeciwciał IgG (efgartigimod alfa, imlifidaza). Nakładanie się tych mechanizmów pogłębia niedobór odporności. Dodatkowo idelalizyb przez swój główny metabolit jest silnym inhibitorem CYP3A4, a duwelisyb umiarkowanym, co może zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4 z grupy A, przede wszystkim tofacytynib i tolebrutynib. Leflunomid, teriflunomid, tofacytynib i inhibitory PI3K mogą też sumować działanie hepatotoksyczne.

Monitorować

• objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność
• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba limfocytów i neutrofili
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• wiremia CMV
• objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię przy natalizumabie i belatacepcie
• biegunka i objawy zapalenia jelita grubego
• objawy zapalenia płuc

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, reaktywacji cytomegalowirusa, reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, gruźlicy i zakażeń grzybiczych, które mogą prowadzić do sepsy i zgonu. Możliwe jest także nasilenie neutropenii oraz utrudnione rozpoznanie zakażenia, ponieważ inhibitory TNF tłumią gorączkę i objawy zapalne. Idelalizyb i duwelisyb same wywołują ciężkie działania niepożądane o podłożu immunologicznym, takie jak zapalenie jelita grubego, zapalenie płuc i uszkodzenie wątroby, a jednoczesne stosowanie leku biologicznego może zaciemniać ich obraz kliniczny.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania immunosupresyjnego. Inhibitory TNF blokują kluczową cytokinę odpowiedzi zapalnej i obrony przed patogenami wewnątrzkomórkowymi, w tym prątkami gruźlicy, grzybami i wirusami. Idelalizyb i duwelisyb hamują izoformy delta i gamma kinazy PI3K obecne w limfocytach B i T oraz komórkach mieloidalnych, co upośledza odporność komórkową i humoralną oraz sprzyja neutropenii. Nie występuje interakcja farmakokinetyczna, ponieważ przeciwciała monoklonalne i białko fuzyjne są eliminowane drogą katabolizmu białek, a nie przez enzymy cytochromu P450. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich inhibitorów TNF, w tym certolizumabu pegol i adalimumabu, dla których brak wpisów w bazie wynika z braku danych, a nie z odmiennej farmakologii.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili
• objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność i zmiany skórne
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• badania w kierunku reaktywacji cytomegalowirusa u pacjentów seropozytywnych
• markery zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B przed leczeniem i w jego trakcie
• badania przesiewowe w kierunku gruźlicy przed leczeniem
• biegunka i objawy zapalenia jelita grubego
• objawy ze strony układu oddechowego mogące wskazywać na zapalenie płuc

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest osłabienie działania przeciwnowotworowego inhibitora kinazy PI3K, co grozi brakiem odpowiedzi lub progresją choroby nowotworowej. Przy idelalizybie możliwy jest też wzrost stężenia antyandrogenu i nasilenie jego działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, nadciśnienie czy obniżenie progu drgawkowego przy enzalutamidzie. W praktyce takie połączenie jest rzadkie, ponieważ leki obu grup stosuje się zwykle w różnych nowotworach.

Mechanizm

Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4 i innych enzymów oraz białek transportowych, co przyspiesza metabolizm inhibitorów kinazy PI3K i obniża ich stężenie we krwi. Idelalizyb i duwelisyb są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc indukcja silnie zmniejsza ich ekspozycję. Alpelisyb jest eliminowany przede wszystkim przez hydrolizę, a CYP3A4 ma w jego metabolizmie mniejszy udział, dlatego spadek jego stężenia jest prawdopodobnie mniejszy i słabiej udokumentowany. Jednocześnie idelalizyb, a w mniejszym stopniu duwelisyb, hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie enzalutamidu i apalutamidu, jednak w praktyce przeważa efekt indukcji. Efekt indukcyjny narasta stopniowo i utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po odstawieniu antyandrogenu. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy A – dotyczy enzalutamidu i apalutamidu, a nie bikalutamidu, flutamidu ani darolutamidu.

Monitorować

• skuteczność leczenia inhibitorem kinazy PI3K – objawy kliniczne, morfologia krwi, badania obrazowe zgodnie z planem onkologicznym
• działania niepożądane antyandrogenu przy jednoczesnym stosowaniu idelalizybu – zmęczenie, ciśnienie tętnicze, objawy neurologiczne
• aktywność aminotransferaz i bilirubina – oba rodzaje leków mogą obciążać wątrobę
• glikemia przy stosowaniu alpelisybu

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest osłabienie skuteczności leczenia przeciwnowotworowego z ryzykiem progresji choroby. Gdy barbituran zostanie odstawiony w trakcie terapii, stężenie inhibitora kinazy PI3K stopniowo rośnie, co może nasilić jego działania niepożądane. Przy idelalizybie i duwelisybie są to ciężka biegunka i zapalenie jelita grubego, uszkodzenie wątroby, zapalenie płuc, ciężkie zakażenia i reakcje skórne. Przy alpelisybie najważniejsza jest hiperglikemia.

Mechanizm

Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się częściowo w fenobarbital, są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, zwłaszcza CYP3A4, a także glikoproteiny P. Idelalizyb i duwelisyb są metabolizowane głównie przez CYP3A4, dlatego barbituran przyspiesza ich eliminację i wyraźnie obniża ich stężenie we krwi. Alpelisyb zależy od CYP3A4 w mniejszym stopniu, więc spadek jego stężenia jest prawdopodobnie słabszy. Indukcja narasta stopniowo przez około dwa tygodnie od włączenia barbituranu i utrzymuje się kilka tygodni po jego odstawieniu.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe (ocena kliniczna, badania obrazowe, parametry hematologiczne)
• aktywność ALT, AST i stężenie bilirubiny, zwłaszcza po odstawieniu barbituranu
• stolce i objawy zapalenia jelita grubego przy idelalizybie i duwelisybie
• objawy zakażenia i zapalenia płuc
• glikemia przy alpelisybie, szczególnie po odstawieniu barbituranu
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leczenia przeciwpadaczkowego

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora kinazy Brutona zwiększa ryzyko jego typowych działań niepożądanych, w tym krwawień, migotania przedsionków i innych zaburzeń rytmu, nadciśnienia, cytopenii i zakażeń. Nakładają się na to działania niepożądane inhibitora PI3K, przede wszystkim ciężka biegunka i zapalenie jelita grubego, hepatotoksyczność, zapalenie płuc, ciężkie reakcje skórne oraz zakażenia oportunistyczne. Połączenie nie jest standardowym schematem leczenia, a jednoczesne stosowanie najczęściej wynika z nakładania się terapii przy zmianie leczenia.

Mechanizm

Inhibitory kinazy Brutona są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i ich ekspozycja silnie zależy od aktywności tego enzymu. Idelalizyb, poprzez swój główny metabolit, jest silnym inhibitorem CYP3A4, a duwelisyb hamuje ten enzym w umiarkowanym stopniu, dlatego oba leki podnoszą stężenie ibrutynibu, akalabrutynibu i zanubrutynibu. Dodatkowo obie grupy hamują sygnalizację receptora limfocytów B i mają nakładające się działania niepożądane, takie jak zakażenia, neutropenia, biegunka, uszkodzenie wątroby i odczyny skórne, co prowadzi do addycji toksyczności niezależnie od interakcji farmakokinetycznej.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili i płytek krwi
• aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny
• objawy zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych i reaktywacji CMV
• nasilenie biegunki i objawy zapalenia jelita grubego
• objawy krwawienia
• rytm serca i ciśnienie tętnicze, w razie objawów EKG
• objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na zapalenie płuc
• zmiany skórne

Skutek kliniczny

Wzrost stężeń inhibitora ALK zwiększa ryzyko jego działań toksycznych zależnych od dawki. W przypadku kryzotynibu i cerytynibu są to bradykardia i wydłużenie odstępu QT, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i uszkodzenie wątroby. Przy brygatynibie chodzi o wczesne powikłania płucne i nadciśnienie, a przy lorlatynibie o zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego i hiperlipidemię. Wzrost stężeń duwelisybu nasila ryzyko ciężkiej biegunki, zapalenia jelita grubego, zakażeń, zmian skórnych i zapalenia płuc. Spadek stężeń duwelisybu wywołany przez lorlatynib może osłabić jego skuteczność. Niezależnie od zmian stężeń sumuje się ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności i śródmiąższowego zapalenia płuc, które cechują obie grupy.

Mechanizm

Główny mechanizm to zahamowanie CYP3A4. Idelalizyb, przez swój główny metabolit, jest silnym inhibitorem CYP3A4. Hamuje metabolizm kryzotynibu, cerytynibu, brygatynibu i lorlatynibu, które są wrażliwymi substratami tego enzymu, i zwiększa ich stężenia. Mechanizm działa także w przeciwnym kierunku. Duwelisyb jest substratem CYP3A4, więc cerytynib jako silny inhibitor CYP3A4 i kryzotynib jako umiarkowany inhibitor zwiększają jego ekspozycję. Duwelisyb jest też umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może podnosić stężenia inhibitorów ALK. Lorlatynib indukuje CYP3A4 i może obniżać stężenia duwelisybu, a w mniejszym stopniu idelalizybu. Na to nakłada się addycja działań niepożądanych obu grup, czyli hepatotoksyczności, śródmiąższowego zapalenia płuc, ciężkiej biegunki i zapalenia jelita grubego oraz zaburzeń metabolicznych. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy przede wszystkim idelalizybu i duwelisybu w połączeniu z inhibitorami ALK metabolizowanymi przez CYP3A4. Alektynib i alpelisyb stanowią wyjątki.

Monitorować

• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny co 1–2 tygodnie w pierwszych miesiącach skojarzenia
• EKG z oceną odstępu QT i częstości rytmu serca przy kryzotynibie i cerytynibie
• objawy ze strony układu oddechowego, takie jak kaszel, duszność i gorączka, w kierunku śródmiąższowego zapalenia płuc
• liczba i charakter wypróżnień w kierunku biegunki i zapalenia jelita grubego
• glikemia na czczo i HbA1c, zwłaszcza przy alpelisybie, cerytynibie, brygatynibie i lorlatynibie
• lipidogram przy lorlatynibie
• ciśnienie tętnicze przy brygatynibie
• morfologia krwi z rozmazem i objawy zakażeń przy idelalizybie i duwelisybie
• objawy neurologiczne i psychiczne przy lorlatynibie

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to spadek stężenia inhibitora PI3K i utrata kontroli nad chorobą nowotworową, czyli przewlekłą białaczką limfocytową, chłoniakiem grudkowym lub rakiem piersi. Ryzyko jest największe przy karbamazepinie, mniejsze przy okskarbazepinie i eslikarbazepinie, a najmniejsze przy rufinamidzie. Przy karbamazepinie łączonej z idelalizybem lub duwelisybem może dodatkowo dojść do wzrostu stężenia karbamazepiny. Objawami są zawroty głowy, podwójne widzenie, niezborność ruchów, senność i hiponatremia.

Mechanizm

Pochodne karboksamidu indukują CYP3A4 w różnym stopniu. Karbamazepina jest silnym induktorem. Okskarbazepina i eslikarbazepina działają słabiej i zależnie od dawki, a rufinamid najsłabiej. Idelalizyb i duwelisyb są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża ich stężenie we krwi. Interakcja działa też w drugą stronę, ale tylko dla karbamazepiny. Idelalizyb silnie, a duwelisyb umiarkowanie hamuje CYP3A4, przez co może rosnąć stężenie karbamazepiny, która jest substratem tego enzymu. Okskarbazepina, eslikarbazepina i rufinamid są eliminowane bez istotnego udziału CYP3A4, dlatego hamowanie przez inhibitory PI3K nie ma dla nich znaczenia.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe (morfologia z rozmazem, liczba limfocytów, badania obrazowe według planu onkologicznego)
• stężenie karbamazepiny w surowicy przy łączeniu z idelalizybem lub duwelisybem oraz po ich odstawieniu
• objawy toksyczności karbamazepiny: zawroty głowy, podwójne widzenie, niezborność, senność
• stężenie sodu w surowicy
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leku przeciwpadaczkowego

Skutek kliniczny

Po szczepionkach nieżywych należy spodziewać się słabszej i krócej utrzymującej się ochrony przed półpaścem lub ospą prawdziwą. Po szczepionce żywej istnieje ryzyko ciężkiego, rozsianego zakażenia wirusem szczepionkowym z zajęciem skóry, płuc, wątroby lub ośrodkowego układu nerwowego. Choroba podstawowa, najczęściej przewlekła białaczka limfocytowa lub chłoniak, sama dodatkowo osłabia odporność.

Mechanizm

Idelalizyb i duwelisyb hamują izoformę delta (duwelisyb także gamma) kinazy PI3K, kluczową dla aktywacji, proliferacji i przeżycia limfocytów B i T. Prowadzi to do osłabienia odpowiedzi humoralnej i komórkowej na antygeny szczepionkowe. W przypadku szczepionek żywych upośledzona odporność komórkowa nie kontroluje namnażania wirusa szczepionkowego, co grozi zakażeniem rozsianym. Szczepionki nieżywe, takie jak rekombinowana szczepionka przeciw półpaścowi i niereplikująca szczepionka przeciw ospie prawdziwej oparta na zmodyfikowanym wirusie krowianki Ankara, nie mogą wywołać zakażenia, ale mogą dać słabszą ochronę.

Monitorować

• objawy zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (pęcherzykowa wysypka, gorączka) po przypadkowym podaniu szczepionki żywej
• w razie potrzeby oznaczenie przeciwciał po szczepieniu u chorych z grupy wysokiego ryzyka
• ustalenie, którą szczepionkę przeciw ospie prawdziwej zastosowano (niereplikująca czy replikująca)

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, reaktywacji wirusa cytomegalii, półpaśca i reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B. Możliwa nasilona neutropenia i limfopenia oraz addycyjna hepatotoksyczność ze wzrostem aminotransferaz. Przy upadacytynibie dodatkowo większa ekspozycja na lek i nasilenie jego działań niepożądanych zależnych od dawki.

Mechanizm

Inhibitory kinaz janusowych i inhibitory kinazy PI3K-delta (idelalizyb, duwelisyb) hamują przekazywanie sygnału w limfocytach i innych komórkach odpornościowych, więc ich działanie immunosupresyjne się sumuje. Obie grupy mogą też powodować neutropenię, limfopenię i uszkodzenie wątroby, co zwiększa ryzyko tych działań przy łączeniu. Mechanizm farmakodynamiczny jest wspólny dla wszystkich inhibitorów kinaz janusowych. Słabszy jest prawdopodobnie przy deukrawacytynibie, który selektywnie hamuje TYK2 i rzadziej wpływa na morfologię, ale nie jest pozbawiony działania immunosupresyjnego. Dodatkowo idelalizyb (przez swój metabolit) silnie, a duwelisyb umiarkowanie hamują CYP3A4, co zwiększa stężenie upadacytynibu, a w mniejszym stopniu ritlecytynibu. Barycytynib (wydalany głównie przez nerki), filgotynib (metabolizowany przez karboksyloesterazy) i deukrawacytynib nie są istotnie narażeni na tę interakcję farmakokinetyczną. Ritlecytynib sam umiarkowanie hamuje CYP3A4 i może nieco zwiększać stężenie duwelisybu i idelalizybu.

Monitorować

• morfologia z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofili i limfocytów
• aminotransferazy i bilirubina
• objawy zakażenia, gorączka, kaszel i duszność
• DNA wirusa cytomegalii we krwi u pacjentów z grupy ryzyka
• markery wirusowego zapalenia wątroby typu B przed i w trakcie leczenia
• zmiany skórne sugerujące półpasiec

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie duwelisybu lub idelalizybu zwiększa ryzyko ich typowych, potencjalnie ciężkich działań niepożądanych. Należą do nich hepatotoksyczność z wzrostem aminotransferaz, ciężka biegunka i zapalenie jelita grubego, zapalenie płuc, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia i zakażenia. Większa ekspozycja na triazol może nasilić jego toksyczność, czyli uszkodzenie wątroby, wydłużenie odstępu QT oraz w przypadku worykonazolu zaburzenia widzenia i objawy neurologiczne. Interakcja jest najsilniejsza dla duwelisybu w połączeniu z itrakonazolem, pozakonazolem lub worykonazolem. Słabsza jest przy izawukonazolu i flukonazolu oraz przy idelalizybie.

Mechanizm

Triazole hamują CYP3A4 z różną siłą. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol hamują go silnie, a izawukonazol i flukonazol umiarkowanie. Duwelisyb i idelalizyb są metabolizowane przez CYP3A4, dlatego triazole zwiększają ich stężenie. Najsilniej dotyczy to duwelisybu, którego eliminacja w dużej mierze zależy od CYP3A4. Idelalizyb jest rozkładany także przez oksydazę aldehydową, więc jego ekspozycja rośnie słabiej. Zależność działa też w drugą stronę. Główny metabolit idelalizybu silnie hamuje CYP3A4, a duwelisyb hamuje go umiarkowanie. Oba mogą więc zwiększać stężenie triazoli zależnych od CYP3A4, czyli itrakonazolu, izawukonazolu i w mniejszym stopniu worykonazolu. Do tego dochodzi addycja hepatotoksyczności, ponieważ uszkodzenie wątroby mogą wywoływać zarówno triazole, jak i idelalizyb oraz duwelisyb.

Monitorować

• aminotransferazy (ALT, AspAT) i bilirubina – na początku leczenia skojarzonego i regularnie w jego trakcie
• częstość i charakter stolców – biegunka, krew w stolcu, objawy zapalenia jelita grubego
• objawy ze strony układu oddechowego – kaszel, duszność, objawy zapalenia płuc
• zmiany skórne – wysypka, pęcherze, nadżerki błon śluzowych
• morfologia krwi z rozmazem – neutropenia
• stężenie worykonazolu, pozakonazolu lub itrakonazolu we krwi, gdy jest dostępne
• EKG z oceną odstępu QT u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia iwabradyny grozi nadmierną bradykardią, zaburzeniami przewodzenia i wydłużeniem odstępu QT, a także nasileniem zaburzeń widzenia (fosfenów). Wzrost stężenia ranolazyny zwiększa ryzyko wydłużenia QT, zawrotów głowy, nudności, zaparć i omdleń. Wzrost stężenia mawakamtenu może nadmiernie obniżyć frakcję wyrzutową lewej komory i wywołać niewydolność serca, szczególnie u osób wolno metabolizujących przez CYP2C19.

Mechanizm

Idelalizyb (przez swój główny metabolit) silnie hamuje CYP3A4, a duwelisyb hamuje ten enzym umiarkowanie. Iwabradyna, ranolazyna i mawakamten są metabolizowane głównie przez CYP3A4, dlatego przy równoczesnym stosowaniu ich stężenie we krwi rośnie, a działanie i działania niepożądane nasilają się. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – dotyczy tylko leków nasercowych zależnych od CYP3A4 i tylko tych inhibitorów PI3K, które hamują ten enzym. Pozostałe leki grupy nasercowej oraz alpelisyb nie biorą udziału w tym mechanizmie.

Monitorować

• częstość rytmu serca (spoczynkowa i w EKG)
• odstęp QTc w EKG
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii (mawakamten)
• objawy niewydolności serca
• stężenie potasu i magnezu w surowicy

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora BCR-ABL nasila jego zależną od dawki toksyczność. Przy nilotynibie i dazatynibie zwiększa się ryzyko wydłużenia odstępu QT, przy dazatynibie także ryzyko wysięku opłucnowego i krwawień, przy ponatynibie ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i nadciśnienia, a przy bosutynibie ryzyko biegunki i uszkodzenia wątroby. Addycyjne działanie obu grup zwiększa ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby, ciężkiej biegunki lub zapalenia jelita grubego, cytopenii i zakażeń oportunistycznych.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BCR-ABL (dazatynib, imatynib, bosutynib, nilotynib, ponatynib) są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Idelalizyb, poprzez swój główny metabolit, jest silnym inhibitorem CYP3A4, a duwelisyb jest inhibitorem umiarkowanym. Hamowanie CYP3A4 zmniejsza klirens inhibitora BCR-ABL i zwiększa jego stężenie we krwi. Najbardziej wrażliwy na to zjawisko jest bosutynib, a silnie zależne od CYP3A4 są też dazatynib, nilotynib i ponatynib. Imatynib jest mniej wrażliwy, ponieważ częściowo hamuje własny metabolizm i ma dodatkowe drogi przemian. Do tego dochodzi nakładanie się działań niepożądanych obu grup, takich jak hepatotoksyczność, mielosupresja, biegunka i zapalenie jelit oraz zwiększona podatność na zakażenia.

Monitorować

• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• morfologia krwi z rozmazem
• EKG z oceną odstępu QTc (szczególnie przy nilotynibie i dazatynibie)
• stężenie potasu i magnezu
• liczba i charakter stolców, objawy zapalenia jelita grubego
• objawy zakażenia, w tym zapalenia płuc
• ciśnienie tętnicze i objawy zakrzepicy (przy ponatynibie)
• objawy zatrzymania płynów i duszność (przy dazatynibie i bosutynibie)

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie fenytoiny obniża stężenie inhibitora PI3K i może osłabić skuteczność leczenia przeciwnowotworowego. Skutkiem może być brak odpowiedzi albo progresja choroby. Po odstawieniu fenytoiny indukcja wygasa stopniowo przez kilka tygodni, a stężenie inhibitora PI3K rośnie, co może nasilić jego działania niepożądane, takie jak biegunka, zapalenie jelita grubego, uszkodzenie wątroby, wysypka czy hiperglikemia przy alpelisybie.

Mechanizm

Fenytoina jest silnym induktorem CYP3A4 i innych enzymów oraz białek transportowych w wątrobie i jelicie. Idelalizyb i duwelisyb są metabolizowane głównie przez CYP3A4, dlatego indukcja wyraźnie przyspiesza ich eliminację i obniża stężenie we krwi. Alpelisyb jest przekształcany głównie na drodze hydrolizy, a CYP3A4 ma w jego metabolizmie mniejszy udział. Mimo to silna indukcja także obniża jego ekspozycję, więc kierunek interakcji jest wspólny dla całej grupy. Interakcja dotyczy wszystkich leków obu grup i nie ma wśród nich wyjątków.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe (ocena kliniczna i obrazowa, morfologia przy idelalizybie i duwelisybie)
• kontrola napadów padaczkowych i stężenie fenytoiny podczas zmiany leku przeciwpadaczkowego
• aminotransferazy i bilirubina
• biegunka, objawy zapalenia jelita grubego, zmiany skórne po odstawieniu fenytoiny
• glikemia przy stosowaniu alpelisybu

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko krwawień, zwłaszcza z przewodu pokarmowego. Największy wzrost stężenia leku przeciwkrzepliwego jest spodziewany przy łączeniu idelalizybu lub duwelisybu z rywaroksabanem albo apiksabanem. Ryzyko rośnie dodatkowo przy małopłytkowości, zapaleniu jelita grubego, uszkodzeniu wątroby lub niewydolności nerek. Takie stany są częste u chorych leczonych z powodu nowotworów krwi.

Mechanizm

Ryzyko krwawienia rośnie przy każdym połączeniu leku z obu grup, ale z różnych powodów. Inhibitory kinazy PI3K mogą uszkadzać błonę śluzową jelit (biegunka, zapalenie jelita grubego, owrzodzenia), a idelalizyb i duwelisyb także obniżają liczbę płytek krwi i uszkadzają wątrobę. To uszkodzenie nakłada się na działanie przeciwkrzepliwe inhibitora czynnika Xa. Idelalizyb, przez swój główny metabolit, silnie hamuje CYP3A4, a duwelisyb hamuje ten enzym umiarkowanie. Oba mogą też hamować glikoproteinę P. Dlatego zwiększają stężenie rywaroksabanu i apiksabanu, które są metabolizowane przez CYP3A4 i transportowane przez glikoproteinę P. Edoksaban jest metabolizowany przez CYP3A4 tylko w niewielkim stopniu, więc hamowanie tego enzymu ma dla niego mniejsze znaczenie. Hamowanie glikoproteiny P może jednak nadal zwiększać jego stężenie. Alpelisyb nie jest istotnym inhibitorem CYP3A4. Może jednak hamować transportery błonowe, w tym glikoproteinę P i BCRP, dlatego może zwiększać stężenie edoksabanu i pozostałych inhibitorów czynnika Xa. Interakcja dotyczy całej klasy, a różni się tylko siłą składowej farmakokinetycznej.

Monitorować

• objawy krwawienia, zwłaszcza z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, krew w stolcu)
• morfologia krwi z liczbą płytek i stężeniem hemoglobiny
• czynność nerek (kreatynina, eGFR)
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• biegunka i objawy zapalenia jelita grubego

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to nasilona, odwadniająca biegunka i hepatotoksyczność z wzrostem aminotransferaz i bilirubiny, z możliwym ciężkim polekowym uszkodzeniem wątroby. Najgroźniejsze są połączenia neratynibu lub lapatynibu z idelalizybem, w których wzrost ekspozycji na inhibitor HER2 nakłada się na wysokie ryzyko biegunki, zapalenia jelita grubego i hepatotoksyczności idelalizybu. Przy lapatynibie wyższe stężenia zwiększają dodatkowo ryzyko wydłużenia odstępu QT i spadku frakcji wyrzutowej lewej komory. Przy tukatynibie z duwelisybem rośnie ekspozycja na duwelisyb, a z nią ryzyko biegunki, zapalenia jelita grubego, ciężkich reakcji skórnych, zapalenia płuc i zakażeń.

Mechanizm

Interakcja w tej klasie ma dwa składniki. Pierwszy to składnik farmakokinetyczny związany z CYP3A4 i glikoproteiną P. Idelalizyb (przez swój główny metabolit) silnie hamuje CYP3A4, a duwelisyb hamuje go umiarkowanie. Oba podnoszą więc stężenia lapatynibu i neratynibu, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 i glikoproteiny P. Tukatynib działa w odwrotnym kierunku. Jako silny inhibitor CYP3A4 podnosi stężenie duwelisybu, który jest substratem CYP3A4, i w mniejszym stopniu idelalizybu. Sam tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, dlatego inhibitory PI3K w małym stopniu zmieniają jego stężenie. Drugi składnik jest farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup. Oba typy leków często wywołują biegunkę i uszkodzenie wątroby, a ich działania toksyczne sumują się. Wspólna dla całej klasy jest addycja toksyczności. Kierunek i siła interakcji farmakokinetycznej zależą od konkretnej pary, a przy alpelisybie interakcja farmakokinetyczna praktycznie nie występuje.

Monitorować

• aminotransferazy (AlAT, AspAT) i bilirubina przed włączeniem, regularnie w pierwszych miesiącach i przy każdym objawie uszkodzenia wątroby
• liczba i nasilenie wypróżnień, objawy odwodnienia
• elektrolity (potas, magnez) i kreatynina przy nasilonej biegunce
• EKG z oceną odstępu QT przy lapatynibie
• frakcja wyrzutowa lewej komory przy lapatynibie
• objawy zapalenia jelita grubego, zapalenia płuc i ciężkich reakcji skórnych przy idelalizybie i duwelisybie

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia leku przeciwmuskarynowego nasila działania przeciwcholinergiczne: suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu, zaburzenia widzenia, przyspieszenie akcji serca, a u osób starszych zawroty głowy, senność i splątanie. Przy solifenacynie i tolterodynie duża ekspozycja może wydłużać odstęp QT. Ryzyko jest największe przy idelalizybie, mniejsze przy duwelisybie. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby skutki kumulują się, ponieważ upośledzona jest także alternatywna droga eliminacji leku na pęcherz.

Mechanizm

Idelalizyb (przez swój główny metabolit) jest silnym inhibitorem CYP3A4, a duwelisyb umiarkowanym inhibitorem tego enzymu. Leki przeciwmuskarynowe stosowane w pęcherzu nadreaktywnym – solifenacyna, daryfenacyna, oksybutynina, czynny metabolit fezoterodyny oraz tolterodyna u osób wolno metabolizujących przez CYP2D6 – są w dużej części unieczynniane przez CYP3A4. Zahamowanie tego szlaku zwiększa ich stężenie we krwi i wydłuża działanie. Mechanizm dotyczy idelalizybu i duwelisybu, natomiast nie dotyczy alpelisybu. Po stronie leków na pęcherz najsilniej narażone są leki zależne głównie od CYP3A4 (daryfenacyna, solifenacyna, oksybutynina), a beta-3-mimetyki mirabegron i wibegron są narażone w niewielkim stopniu. Inhibitory kinazy PI3K nie są ofiarą tej interakcji.

Monitorować

• suchość w ustach, zaparcia, trudności w oddawaniu moczu i zaleganie moczu
• zaburzenia widzenia, senność, zawroty głowy i splątanie, zwłaszcza u osób starszych
• częstość akcji serca oraz EKG z oceną odstępu QT u pacjentów z czynnikami ryzyka przy solifenacynie lub tolterodynie
• czynność nerek i wątroby przed włączeniem i w trakcie leczenia
• skuteczność i tolerancja leku na pęcherz po każdej zmianie dawki lub odstawieniu inhibitora kinazy PI3K

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i inhibitora kinazy PI3K może znacznie obniżyć stężenie leku przeciwnowotworowego. Grozi to utratą skuteczności leczenia, czyli progresją przewlekłej białaczki limfocytowej, chłoniaka lub raka piersi. Po odstawieniu ryfampicyny indukcja stopniowo wygasa i stężenie inhibitora PI3K rośnie. W tym okresie mogą nasilić się jego działania niepożądane. Obie grupy leków mogą też uszkadzać wątrobę, co ma znaczenie zwłaszcza przy idelalizybie i duwelisybie.

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 oraz białek transportowych, takich jak glikoproteina P. Wszystkie inhibitory kinazy PI3K dostępne w Polsce są w istotnym stopniu metabolizowane przez CYP3A4. W przypadku idelalizybu udział ma także oksydaza aldehydowa, a duwelisyb jest dodatkowo substratem transporterów wypływu. Indukcja przyspiesza eliminację tych leków i zmniejsza ich stężenie we krwi. Alpelisyb jest metabolizowany głównie na drodze hydrolizy, a przez CYP3A4 w mniejszym stopniu. Spadek jego ekspozycji jest więc słabszy niż w przypadku idelalizybu i duwelisybu, ale nadal klinicznie istotny. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe (morfologia krwi, ocena progresji choroby)
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• działania niepożądane inhibitora PI3K po odstawieniu ryfampicyny (biegunka, zapalenie jelita grubego, wysypka, zakażenia)
• glikemia u pacjentów leczonych alpelisybem po odstawieniu ryfampicyny

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na duwelisyb i w mniejszym stopniu na idelalizyb zwiększa ryzyko ich typowych, potencjalnie ciężkich działań toksycznych. Należą do nich ciężka biegunka i zapalenie jelita grubego, uszkodzenie wątroby ze wzrostem aminotransferaz, ciężkie reakcje skórne, zapalenie płuc oraz zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii i reaktywacja CMV, a także neutropenia. Przy idelalizybie rośnie dodatkowo ekspozycja na inhibitor proteazy, co może nasilać jego działania niepożądane, takie jak zaburzenia przewodzenia w sercu, hiperbilirubinemia przy atazanawirze i hepatotoksyczność. Skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego nie jest zagrożona.

Mechanizm

Inhibitory proteazy HIV silnie hamują CYP3A4, zwłaszcza gdy są wzmacniane rytonawirem albo kobicystatem, i hamują też glikoproteinę P. Duwelisyb jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, dlatego jego stężenie w osoczu wyraźnie rośnie. Idelalizyb jest metabolizowany głównie przez oksydazę aldehydową i w mniejszym stopniu przez CYP3A4, więc jego stężenie rośnie umiarkowanie. Jednocześnie główny metabolit idelalizybu silnie hamuje CYP3A4, przez co rosną stężenia inhibitorów proteazy, co może nasilać ich działania niepożądane, w tym wydłużenie odstępu QT i PR przy sakwinawirze i atazanawirze. Do tego dochodzi addycja działania hepatotoksycznego, szczególnie przy typranawirze. Fosamprenawir stosowany bez rytonawiru hamuje CYP3A4 słabiej, ale w praktyce prawie zawsze podaje się go z rytonawirem.

Monitorować

• aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny przed leczeniem i regularnie w trakcie
• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili
• liczba i charakter stolców, objawy zapalenia jelita grubego
• zmiany skórne i objawy ciężkich reakcji skórnych
• objawy zakażeń, w tym zapalenia płuc i reaktywacji CMV
• objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na nieinfekcyjne zapalenie płuc
• EKG (odstęp QT i PR) przy sakwinawirze i atazanawirze

Skutek kliniczny

Wyższe i dłużej utrzymujące się stężenie inhibitora fosfodiesterazy typu 5 nasila jego działania niepożądane. Mogą wystąpić niedociśnienie, zawroty głowy, omdlenia, silne bóle głowy, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia widzenia oraz przedłużony, bolesny wzwód. Ryzyko jest największe przy idelalizybie, przy wysokich lub codziennych dawkach inhibitora fosfodiesterazy typu 5 oraz u osób starszych, odwodnionych lub osłabionych chorobą nowotworową i leczeniem przeciwnowotworowym.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (syldenafil, tadalafil, wardenafil, awanafil) są metabolizowane głównie przez CYP3A4 w wątrobie i ścianie jelita. Idelalizyb, przez swój główny metabolit, silnie i trwale hamuje CYP3A4. Duwelisyb hamuje ten enzym umiarkowanie. Spowolniony metabolizm zwiększa stężenie i wydłuża działanie inhibitora fosfodiesterazy typu 5. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków grupy A, a po stronie grupy B dotyczy idelalizybu i duwelisybu, ale nie alpelisybu. Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 nie wpływają istotnie na stężenia inhibitorów kinazy PI3K.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, w tym spadki ortostatyczne
• zawroty głowy i omdlenia
• bóle głowy i zaczerwienienie twarzy
• zaburzenia widzenia i słuchu
• przedłużony lub bolesny wzwód
• u chorych z nadciśnieniem płucnym tolerancja wysiłku i objawy niedociśnienia

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia alfa-adrenolityku może nasilać jego działania niepożądane, przede wszystkim hipotonię ortostatyczną, zawroty głowy, omdlenia i upadki, a także kołatanie serca, bóle głowy i zaburzenia ejakulacji. Ryzyko jest największe po włączeniu idelalizybu u pacjenta przyjmującego alfuzosynę lub sylodosynę oraz u osób starszych, odwodnionych lub przyjmujących inne leki obniżające ciśnienie. U pacjentów onkologicznych z niedokrwistością, biegunką lub osłabieniem upadek i omdlenie mają szczególnie poważne konsekwencje.

Mechanizm

Tamsulosyna, sylodosyna i alfuzosyna są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4 (tamsulosyna także przez CYP2D6, sylodosyna dodatkowo przez UGT2B7 i jest substratem glikoproteiny P). Idelalizyb, poprzez swój główny metabolit, jest silnym inhibitorem CYP3A4, a duwelisyb – inhibitorem umiarkowanym. Hamowanie CYP3A4 zmniejsza klirens wątrobowy i efekt pierwszego przejścia alfa-adrenolityku, co zwiększa jego stężenie w osoczu i nasila blokadę receptorów alfa1 w naczyniach. Siła interakcji zależy więc od siły hamowania CYP3A4 przez lek z grupy B (największa dla idelalizybu) i od udziału CYP3A4 w eliminacji alfa-adrenolityku (największy dla alfuzosyny i sylodosyny).

Monitorować

• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej (hipotonia ortostatyczna)
• zawroty głowy, omdlenia, upadki
• częstość akcji serca, kołatanie serca
• stan nawodnienia (biegunka w trakcie leczenia idelalizybem lub duwelisybem nasila hipotonię)
• inne stosowane leki obniżające ciśnienie i inhibitory CYP3A4

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia neuroleptyku nasila jego działania zależne od dawki: senność, zawroty głowy, niedociśnienie ortostatyczne z ryzykiem upadków, tachykardię, wydłużenie odstępu QT, zaparcia i działanie antycholinergiczne. Przy klozapinie dochodzi ryzyko drgawek i sumowania się działania mielotoksycznego, które może prowadzić do ciężkiej neutropenii z zakażeniami. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Najistotniejsza jest dla kwetiapiny i klozapiny w połączeniu z idelalizybem lub duwelisybem, a nie dotyczy w istotnym stopniu olanzapiny, asenapiny ani alpelisybu.

Mechanizm

Idelalizyb, a dokładnie jego główny metabolit, jest silnym inhibitorem CYP3A4. Duwelisyb hamuje CYP3A4 umiarkowanie. Oba leki zmniejszają metabolizm neuroleptyków, które są substratami CYP3A4. Najsilniej dotyczy to kwetiapiny, której eliminacja zależy niemal wyłącznie od CYP3A4. W mniejszym stopniu dotyczy klozapiny i loksapiny, metabolizowanych także przez CYP1A2 i CYP2D6. Do tego dochodzi addycja farmakodynamiczna. Idelalizyb i duwelisyb często powodują neutropenię, a klozapina może wywołać agranulocytozę. Leki obu grup mogą też uszkadzać wątrobę, a alpelisyb i część neuroleptyków podnoszą stężenie glukozy we krwi.

Monitorować

• nasilenie senności i zawrotów głowy
• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej oraz tętno
• EKG z oceną odstępu QTc na początku i po kilku dniach leczenia skojarzonego
• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza bezwzględna liczba neutrofili przy klozapinie
• stężenie klozapiny w surowicy, jeśli jest dostępne
• aktywność aminotransferaz
• glikemia, zwłaszcza przy połączeniu alpelisybu z olanzapiną, klozapiną lub kwetiapiną

Skutek kliniczny

Przy tikagrelorze rośnie ryzyko krwawień, w tym ciężkich i z przewodu pokarmowego. Przy cylostazolu nasilają się działania niepożądane, takie jak ból głowy, kołatanie serca, tachykardia, biegunka oraz skłonność do krwawień. Przy seleksypagu możliwe jest nasilenie bólu głowy, zaczerwienienia twarzy, bólu szczęki i nudności. U pacjentów z małopłytkowością ryzyko krwawienia jest dodatkowo większe.

Mechanizm

Idelalizyb za pośrednictwem swojego głównego metabolitu silnie i długotrwale hamuje CYP3A4, a duwelisyb hamuje ten enzym umiarkowanie. Tikagrelor i cylostazol są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4, więc ich stężenie i działanie rosną. Seleksypag jest metabolizowany przez CYP3A4 tylko w niewielkiej części, dlatego wzrost ekspozycji dotyczy głównie leku macierzystego i ma mniejsze znaczenie. Dodatkowo idelalizyb i duwelisyb mogą powodować małopłytkowość, która sumuje się z działaniem przeciwpłytkowym. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – dotyczy głównie tikagreloru i cylostazolu w połączeniu z idelalizybem lub duwelisybem.

Monitorować

• objawy krwawienia (z przewodu pokarmowego, z dróg moczowych, z nosa i dziąseł, krwiaki)
• morfologia krwi z liczbą płytek i stężeniem hemoglobiny
• tętno, kołatanie serca i ból głowy przy cylostazolu
• tolerancja seleksypagu (ból głowy, zaczerwienienie twarzy, ból szczęki, nudności)

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora kinaz zależnych od cyklin nasila jego typową toksyczność, czyli neutropenię i zakażenia, uszkodzenie wątroby, biegunkę (szczególnie abemacyklib) oraz wydłużenie odstępu QT z ryzykiem arytmii (szczególnie rybocyklib). Sumowanie hepatotoksyczności i toksyczności jelitowej obu grup zwiększa ryzyko ciężkiego zapalenia wątroby, ciężkiej biegunki lub zapalenia jelita grubego oraz zakażeń oportunistycznych. Połączenie jest kliniczne nietypowe, bo leki obu grup stosuje się w innych nowotworach, więc zwykle pojawia się u pacjenta z dwoma równoległymi chorobami nowotworowymi.

Mechanizm

Palbocyklib, abemacyklib i rybocyklib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc ich ekspozycja silnie zależy od aktywności tego enzymu. Idelalizyb, a ściślej jego główny metabolit, jest silnym inhibitorem CYP3A4 i znacznie zwiększa stężenie wszystkich trzech inhibitorów kinaz zależnych od cyklin. Duwelisyb jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i działa w tym samym kierunku, ale słabiej. Kierunek odwrotny dotyczy rybocyklibu, który sam hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie duwelisybu oraz idelalizybu, będących substratami tego enzymu. Niezależnie od farmakokinetyki obie grupy mają nakładające się działania niepożądane, czyli hepatotoksyczność, biegunkę, ryzyko zakażeń, a w przypadku rybocyklibu także wydłużenie odstępu QT. Interakcja farmakokinetyczna dotyczy wszystkich leków grupy a, a po stronie grupy b dotyczy idelalizybu i duwelisybu, ale nie alpelisybu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili
• aminotransferazy i bilirubina
• EKG z oceną QTc oraz stężenie potasu, magnezu i wapnia przy rybocyklibie
• liczba i charakter stolców, odwodnienie
• objawy zakażenia, w tym zapalenia płuc
• glikemia przy alpelisybie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich działań niepożądanych typowych dla obu grup – niezakaźnego zapalenia płuc, zakażeń oportunistycznych (w tym CMV i Pneumocystis jirovecii), neutropenii, hiperglikemii, zapalenia jamy ustnej, biegunki i zapalenia jelita grubego, wysypki oraz hepatotoksyczności. Przy idelalizybie i duwelisybie dochodzi do tego wzrost stężenia ewerolimusu lub syrolimusu, co dodatkowo nasila toksyczność inhibitora mTOR.

Mechanizm

Ewerolimus i temsyrolimus (wraz z jego aktywnym metabolitem syrolimusem) są substratami CYP3A4. Idelalizyb poprzez swój główny metabolit jest silnym inhibitorem CYP3A4, a duwelisyb hamuje CYP3A4 w stopniu umiarkowanym. Oba zwiększają ekspozycję na inhibitory mTOR, przy czym efekt idelalizybu jest wyraźnie silniejszy. Niezależnie od farmakokinetyki wszystkie leki obu grup hamują ten sam szlak sygnałowy PI3K/AKT/mTOR, więc ich działania niepożądane sumują się. Składnik farmakodynamiczny dotyczy całej klasy, składnik farmakokinetyczny dotyczy idelalizybu i duwelisybu, a nie alpelisybu.

Monitorować

• stężenie ewerolimusu w krwi pełnej po włączeniu lub odstawieniu idelalizybu albo duwelisybu
• glikemia na czczo i HbA1c
• morfologia krwi z rozmazem (neutropenia)
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• objawy niezakaźnego zapalenia płuc – kaszel, duszność, spadek saturacji
• objawy zakażeń, w tym CMV i zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii
• biegunka i objawy zapalenia jelita grubego
• zapalenie jamy ustnej i zmiany skórne
• lipidogram

Skutek kliniczny

Wspólnym skutkiem dla całej klasy jest sumowanie się toksyczności – cięższa biegunka z ryzykiem odwodnienia, wzrost aktywności aminotransferaz, nasilone zmiany skórne i ryzyko niezakaźnego zapalenia płuc. Przy połączeniu kobimetynibu lub selumetynibu z idelalizybem lub duwelisybem dochodzi dodatkowo wzrost ekspozycji na inhibitor MEK, który może nasilać jego typowe działania niepożądane, takie jak zaburzenia widzenia (retinopatia surowicza), spadek frakcji wyrzutowej lewej komory, wzrost aktywności kinazy kreatynowej i krwawienia. Połączenia inhibitora MEK z inhibitorem PI3K w badaniach klinicznych były słabo tolerowane i nie są standardowym leczeniem.

Mechanizm

Idelalizyb (przez swój główny metabolit) jest silnym inhibitorem CYP3A4, a duwelisyb umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Kobimetynib i selumetynib są w dużej mierze eliminowane przez CYP3A4, dlatego ich stężenie w osoczu rośnie, a wraz z nim ryzyko toksyczności zależnej od dawki. Niezależnie od farmakokinetyki inhibitory kinazy MEK i inhibitory kinazy PI3K mają nakładający się profil działań niepożądanych – biegunkę i zapalenie jelita grubego, uszkodzenie wątroby, odczyny skórne oraz zapalenie płuc, co dotyczy wszystkich par z obu grup.

Monitorować

• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed leczeniem i regularnie w trakcie
• liczba i charakter stolców, objawy odwodnienia, elektrolity i kreatynina przy biegunce
• zmiany skórne i błon śluzowych
• nowe lub nasilające się objawy oddechowe (kaszel, duszność) – w kierunku zapalenia płuc
• przy kobimetynibie i selumetynibie: badanie okulistyczne, frakcja wyrzutowa lewej komory, kinaza kreatynowa
• przy alpelisybie: glikemia na czczo i HbA1c

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia sonidegibu zwiększa ryzyko toksyczności mięśniowej – bólów i skurczów mięśni, wzrostu aktywności kinazy kreatynowej, a w skrajnych przypadkach rabdomiolizy. Wzrost stężenia glasdegibu zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca oraz nasila typowe działania niepożądane, takie jak skurcze mięśni, zmęczenie i zaburzenia smaku. Silniejszy efekt należy spodziewać się przy idelalizybie niż przy duwelisybie.

Mechanizm

Idelalizyb, a właściwie jego główny metabolit, jest silnym inhibitorem CYP3A4, a duwelisyb hamuje CYP3A4 w umiarkowanym stopniu. Sonidegib i glasdegib są eliminowane głównie przez CYP3A4, więc zahamowanie tego enzymu zwiększa ich stężenie w osoczu i wydłuża ekspozycję. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – nie dotyczy wismodegibu, który w małym stopniu zależy od CYP3A4, ani alpelisybu, który nie hamuje istotnie CYP3A4. Długi okres półtrwania sonidegibu sprawia, że jego kumulacja narasta powoli i utrzymuje się długo.

Monitorować

• aktywność kinazy kreatynowej (CK) przed leczeniem i okresowo w trakcie
• objawy mięśniowe – ból, osłabienie, skurcze
• EKG z oceną QTc przy glasdegibie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• parametry czynności nerek przy podejrzeniu rabdomiolizy

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora BRAF może nasilać jego działania niepożądane, w tym wydłużenie odstępu QT przy enkorafenibie i wemurafenibie, zmiany skórne, gorączkę i hepatotoksyczność. Spadek stężenia idelalizybu lub duwelisybu pod wpływem indukcji może osłabić skuteczność leczenia nowotworu krwi. Sumowanie się hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych i biegunki zwiększa ryzyko odstawienia jednego z leków lub hospitalizacji.

Mechanizm

Interakcja jest dwukierunkowa i dotyczy szlaku CYP3A4. Idelalizyb, przez swój główny metabolit, jest silnym inhibitorem CYP3A4, a duwelisyb inhibitorem umiarkowanym, więc zwiększają stężenie inhibitorów BRAF metabolizowanych przez CYP3A4, czyli enkorafenibu, wemurafenibu i w części dabrafenibu. Jednocześnie dabrafenib jest silnym, a enkorafenib i wemurafenib słabszymi induktorami CYP3A4, co może obniżać stężenie idelalizybu i duwelisybu, które są substratami tego enzymu. Do tego dochodzi nakładanie się toksyczności obu grup, w tym uszkodzenia wątroby, ciężkich reakcji skórnych i biegunki.

Monitorować

• aminotransferazy i bilirubina przed włączeniem i regularnie w trakcie leczenia
• EKG z oceną odstępu QT oraz stężenie potasu i magnezu przy enkorafenibie i wemurafenibie
• zmiany skórne, w tym objawy ciężkich reakcji pęcherzowych
• biegunka i objawy zapalenia jelita grubego
• odpowiedź na leczenie nowotworu krwi przy idelalizybie i duwelisybie
• gorączka i objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Większe stężenie naloksegolu lub naldemedyny nasila działania niepożądane z przewodu pokarmowego, takie jak ból brzucha, biegunka i nudności. Przy dużej ekspozycji mogą pojawić się objawy odstawienia opioidów i osłabienie działania przeciwbólowego. Biegunka wywołana antagonistą nakłada się na biegunkę i zapalenie jelita grubego, które same mogą powodować idelalizyb i duwelisyb, co utrudnia ocenę przyczyny i może opóźnić rozpoznanie ciężkiego powikłania jelitowego.

Mechanizm

Naloksegol i naldemedyna są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Idelalizyb, przez swój główny metabolit, jest silnym inhibitorem CYP3A4, a duwelisyb hamuje CYP3A4 umiarkowanie. Hamowanie tego enzymu zmniejsza klirens antagonisty i zwiększa jego stężenie we krwi. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – nie dotyczy metylonaltreksonu, który praktycznie nie zależy od CYP3A4, ani alpelisybu, który nie hamuje istotnie CYP3A4.

Monitorować

• częstość i charakter wypróżnień, nowa lub nasilająca się biegunka
• ból brzucha, nudności, wymioty
• objawy odstawienia opioidów (pocenie, dreszcze, niepokój, ziewanie, rozszerzenie źrenic)
• skuteczność leczenia przeciwbólowego
• objawy ciężkiego powikłania jelitowego (silny ból brzucha, krew w stolcu, gorączka)

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkiej mielosupresji, czyli neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości. Rośnie też ryzyko zakażeń, w tym gorączki neutropenicznej i zakażeń oportunistycznych. Przy olaparybie łączonym z idelalizybem albo duwelisybem toksyczność olaparybu może się dodatkowo nasilić, na przykład niedokrwistość, nudności i zmęczenie, przez wzrost jego stężenia.

Mechanizm

Wspólnym elementem dla wszystkich par jest addycja działań niepożądanych. Inhibitory PARP hamują szpik kostny i wywołują niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenię. Inhibitory kinazy PI3K, zwłaszcza idelalizyb i duwelisyb, powodują neutropenię i osłabiają odporność komórkową, co zwiększa podatność na ciężkie i oportunistyczne zakażenia. Alpelisyb hamuje szpik słabiej, ale też może dokładać się do toksyczności. W parach olaparybu z idelalizybem i duwelisybem dochodzi składnik farmakokinetyczny. Hamowanie CYP3A4 przez lek z grupy PI3K zmniejsza metabolizm olaparybu, zwiększa jego stężenie i nasila jego toksyczność zależną od dawki.

Monitorować

• Morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi, hemoglobina) przed rozpoczęciem połączenia i regularnie w trakcie, częściej w pierwszych miesiącach.
• Objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność i objawy zakażeń oportunistycznych przy idelalizybie i duwelisybie.
• Objawy krwawienia i niedokrwistości (siniaki, krwawienia, bladość, męczliwość).
• Przy olaparybie z idelalizybem lub duwelisybem tolerancja olaparybu (nudności, wymioty, zmęczenie, spadek hemoglobiny) po każdej zmianie leczenia.

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie statyny zwiększa ryzyko miopatii, a w skrajnych przypadkach rabdomiolizy z ostrym uszkodzeniem nerek. Największe ryzyko występuje przy symwastatynie i lowastatynie z idelalizybem. To połączenie należy traktować jak przeciwwskazane. Przy atorwastatynie oraz przy duwelisybie ryzyko jest mniejsze, ale wymaga ograniczenia dawki statyny. Dodatkowo rośnie ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby, które przy idelalizybie i duwelisybie może być ciężkie.

Mechanizm

Idelalizyb, a dokładnie jego główny metabolit, jest silnym inhibitorem CYP3A4. Duwelisyb hamuje CYP3A4 umiarkowanie. Oba leki zmniejszają w ten sposób metabolizm statyn zależnych od CYP3A4, czyli symwastatyny, lowastatyny i w mniejszym stopniu atorwastatyny, co prowadzi do wzrostu ich stężenia we krwi. Idelalizyb hamuje dodatkowo transportery wychwytu wątrobowego i wypływu (OATP1B1, OATP1B3, glikoproteinę P, BCRP), co może słabiej zwiększać ekspozycję także na statyny niezależne od CYP3A4. Do tego dochodzi addycja hepatotoksyczności, ponieważ idelalizyb i duwelisyb często uszkadzają wątrobę, a statyny mogą podnosić aktywność aminotransferaz. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Najsilniej dotyczy połączeń symwastatyny i lowastatyny z idelalizybem, słabiej atorwastatyny i duwelisybu, a w niewielkim stopniu rozuwastatyny, pitawastatyny i alpelisybu.

Monitorować

• objawy mięśniowe – ból, tkliwość, osłabienie mięśni
• aktywność kinazy kreatynowej (CK) przy objawach mięśniowych
• aminotransferazy (ALT, AST) i bilirubina, zgodnie z harmonogramem kontroli dla inhibitora PI3K
• kreatynina i barwa moczu przy podejrzeniu rabdomiolizy
• glikemia przy alpelisybie

Skutek kliniczny

Zwiększone stężenie inhibitora FGFR nasila jego typowe działania niepożądane – hiperfosfatemię, zaburzenia oka z odwarstwieniem siatkówki w surowiczym zapaleniu, zapalenie jamy ustnej, biegunkę, zmiany paznokci i skóry oraz wzrost aktywności aminotransferaz. Addycyjna toksyczność żołądkowo-jelitowa i wątrobowa może prowadzić do odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych i przerwania leczenia przeciwnowotworowego.

Mechanizm

Inhibitory FGFR (pemigatynib, erdafitynib, futibatynib) są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a erdafitynib także przez CYP2C9. Idelalizyb, poprzez swój główny metabolit, jest silnym nieodwracalnym inhibitorem CYP3A4, a duwelisyb hamuje CYP3A4 w umiarkowanym stopniu. Hamowanie CYP3A4 zmniejsza klirens inhibitora FGFR i zwiększa jego ekspozycję. Najsilniej dotyczy to pemigatynibu i futibatynibu, słabiej erdafitynibu, który ma alternatywną drogę przez CYP2C9. Dodatkowo oba rodzaje leków wywołują biegunkę, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i uszkodzenie wątroby, więc toksyczności sumują się niezależnie od farmakokinetyki.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy
• badanie okulistyczne z oceną siatkówki
• AST, ALT i bilirubina
• częstość i nasilenie biegunki, nawodnienie, elektrolity
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
• zmiany paznokci i skóry

Skutek kliniczny

U osoby z immunosupresją wywołaną inhibitorem kinazy PI3K żywy wirus szczepionkowy może wywołać przedłużającą się lub ciężką biegunkę z odwodnieniem. Wirus może być też dłużej wydalany z kałem. Odpowiedź na szczepienie może być słaba, a ochrona przed zakażeniem rotawirusem niepełna. W praktyce połączenie u jednej osoby jest mało prawdopodobne, bo szczepionkę podaje się niemowlętom, a idelalizyb i duwelisyb stosuje się u dorosłych. Częstszy scenariusz to kontakt domowy chorego leczonego inhibitorem PI3K z niedawno zaszczepionym niemowlęciem, które wydala wirus szczepionkowy z kałem.

Mechanizm

Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywy, osłabiony wirus, który namnaża się w przewodzie pokarmowym. Idelalizyb i duwelisyb hamują izoformę delta (duwelisyb także gamma) kinazy PI3K w limfocytach. Upośledzają przez to odporność komórkową i humoralną. Osłabiony układ odpornościowy może nie opanować namnażania wirusa szczepionkowego i słabiej wytwarza przeciwciała ochronne. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy B, bo alpelisyb nie działa immunosupresyjnie.

Monitorować

• objawy zakażenia przewodu pokarmowego po ewentualnym podaniu szczepionki (biegunka, wymioty, gorączka)
• stan nawodnienia
• objawy zakażenia u chorego leczonego idelalizybem lub duwelisybem, który ma kontakt z niedawno zaszczepionym niemowlęciem

Skutek kliniczny

Pogłębienie limfopenii i immunosupresji ze wzrostem ryzyka ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych. Dotyczy to między innymi reaktywacji CMV, zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, zakażeń herpeswirusami i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Przy siponimodzie łączonym z idelalizybem lub duwelisybem wyższe stężenie siponimodu może nasilać jego działania niepożądane, takie jak bradykardia, zaburzenia przewodzenia, wzrost aminotransferaz i obrzęk plamki. Możliwe jest też addytywne uszkodzenie wątroby.

Mechanizm

Wspólnym mechanizmem całej klasy jest sumowanie się działania immunosupresyjnego. Modulatory receptora S1P zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i wywołują limfopenię. Inhibitory PI3K delta i gamma (idelalizyb, duwelisyb) hamują przekazywanie sygnału w limfocytach B i T. Oba mechanizmy osłabiają odporność komórkową i zwiększają ryzyko ciężkich zakażeń, także oportunistycznych. Dla siponimodu dochodzi interakcja farmakokinetyczna. Siponimod jest metabolizowany głównie przez CYP2C9, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Idelalizyb (przez swój główny metabolit) silnie hamuje CYP3A4, a duwelisyb hamuje CYP3A4 umiarkowanie lub silnie. Oba mogą więc zwiększać ekspozycję na siponimod, co ma największe znaczenie u osób ze zmniejszoną aktywnością CYP2C9. Etrasymod jest metabolizowany kilkoma drogami (CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4), dlatego hamowanie samego CYP3A4 zmienia jego stężenie w niewielkim stopniu. U etrasymodu dominuje zatem składowa farmakodynamiczna. Dodatkowo siponimod, idelalizyb i duwelisyb mogą uszkadzać wątrobę, co sumuje ryzyko hepatotoksyczności.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza bezwzględna liczba limfocytów
• objawy zakażeń, w tym gorączka, kaszel i duszność
• obecność wiremii CMV u pacjentów seropozytywnych
• aminotransferazy i bilirubina
• częstość akcji serca i EKG przy siponimodzie łączonym z idelalizybem lub duwelisybem
• nowe objawy neurologiczne mogące wskazywać na PML
• zaburzenia widzenia mogące wskazywać na obrzęk plamki

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest głęboka i przedłużona immunosupresja z ciężkimi, także śmiertelnymi zakażeniami oportunistycznymi oraz nasiloną neutropenią i małopłytkowością. Przy połączeniu tiopuryn z idelalizybem lub duwelisybem rośnie ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby. Skutki mogą wystąpić tygodnie lub miesiące po rozpoczęciu leczenia, bo limfopenia po kladrybinie i fludarabinie utrzymuje się długo po odstawieniu leku.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich analogów puryn oraz inhibitorów PI3K delta i gamma (idelalizyb, duwelisyb). Analogi puryn (kladrybina, fludarabina, klofarabina, nelarabina, merkaptopuryna, tioguanina) uszkadzają dzielące się komórki szpiku i limfocyty. Wywołują długotrwałą limfopenię, zwłaszcza limfocytów T CD4, oraz neutropenię. Idelalizyb i duwelisyb hamują sygnalizację w limfocytach B i T, osłabiają odporność komórkową i same powodują neutropenię. Działania obu grup sumują się. Rośnie ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, takich jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, reaktywacja CMV czy zakażenia grzybicze. Dodatkowo tiopuryny (merkaptopuryna, tioguanina), idelalizyb i duwelisyb mogą uszkadzać wątrobę, więc przy tych połączeniach sumuje się też hepatotoksyczność. Idelalizyb silnie hamuje CYP3A4, ale analogi puryn nie są metabolizowane przez ten enzym i interakcja farmakokinetyczna nie ma tu znaczenia.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba neutrofili i limfocytów, przed włączeniem i regularnie w trakcie leczenia
• liczba limfocytów T CD4 po kladrybinie, fludarabinie lub klofarabinie
• objawy zakażenia, zwłaszcza gorączka, kaszel i duszność
• kontrola zakażenia CMV przy idelalizybie i duwelisybie
• aminotransferazy (AlAT, AspAT) i bilirubina, szczególnie przy tiopurynach
• biegunka i objawy zapalenia jelita grubego przy idelalizybie i duwelisybie

Skutek kliniczny

Najgroźniejszym skutkiem jest ciężka neutropenia lub agranulocytoza z zakażeniem zagrażającym życiu, zwłaszcza przy połączeniu deferypronu z idelalizybem lub duwelisybem. Przy deferazyroksie dochodzi ryzyko nasilonego uszkodzenia wątroby oraz powikłań ze strony przewodu pokarmowego, w tym biegunki, zapalenia jelita i krwawienia.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działań niepożądanych, a nie na zmianie stężeń leków. Deferypron może wywołać neutropenię i agranulocytozę, a deferazyroks cytopenie, uszkodzenie wątroby i zmiany zapalne lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Idelalizyb i duwelisyb, hamujące izoformę delta PI3K, często powodują neutropenię, ciężkie zakażenia, hepatotoksyczność oraz biegunkę i zapalenie jelita grubego. Interakcja nie jest wspólna dla wszystkich leków obu grup – dotyczy głównie deferypronu i deferazyroksu w połączeniu z idelalizybem lub duwelisybem, a deferoksamina i alpelisyb stanowią wyjątki.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofili, przy deferypronie co tydzień
• aminotransferazy (AlAT, AspAT) i bilirubina
• objawy zakażenia, zwłaszcza gorączka
• biegunka, ból brzucha, krew w stolcu
• kreatynina przy stosowaniu deferazyroksu

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko toksyczności kolchicyny. Objawia się ona ciężką biegunką, wymiotami, bólem brzucha, miopatią i rabdomiolizą, neuropatią oraz zahamowaniem czynności szpiku. W skrajnych przypadkach dochodzi do niewydolności wielonarządowej. Ryzyko jest największe przy niewydolności nerek lub wątroby oraz przy dawkach kolchicyny stosowanych w leczeniu napadu dny. Biegunka wywołana kolchicyną może też maskować lub nasilać zapalenie jelita grubego typowe dla idelalizybu i duwelisybu.

Mechanizm

Kolchicyna jest metabolizowana przez CYP3A4 i usuwana z komórek przez glikoproteinę P. Ma przy tym bardzo wąski indeks terapeutyczny. Idelalizyb, a dokładniej jego główny metabolit, silnie hamuje CYP3A4, a duwelisyb hamuje ten enzym umiarkowanie. Oba leki zmniejszają więc eliminację kolchicyny i zwiększają jej stężenie w osoczu oraz w tkankach. Dodatkowo kolchicyna i inhibitory PI3K mogą powodować biegunkę, zapalenie jelita i mielosupresję, więc ich działania toksyczne mogą się sumować.

Monitorować

• objawy żołądkowo-jelitowe (biegunka, wymioty, ból brzucha)
• morfologia krwi z rozmazem
• aktywność CK oraz bóle i osłabienie mięśni
• kreatynina i eGFR
• aminotransferazy
• objawy neuropatii obwodowej

Skutek kliniczny

Zwiększone stężenie guanfacyny może prowadzić do nadmiernego spadku ciśnienia tętniczego, niedociśnienia ortostatycznego, bradykardii, omdleń oraz nasilonej senności i sedacji. Ryzyko jest większe przy idelalizybie niż przy duwelisybie ze względu na silniejsze hamowanie CYP3A4. Po odstawieniu inhibitora PI3K stężenie guanfacyny spada, co może osłabić jej działanie.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy guanfacyny, która jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, w połączeniu z idelalizybem, silnym inhibitorem CYP3A4 działającym przez swój główny metabolit, oraz z duwelisybem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Zahamowanie metabolizmu guanfacyny zwiększa jej stężenie we krwi i nasila działanie farmakologiczne. Moksonidyna, rylmenidyna i klonidyna nie zależą od CYP3A4, a alpelisyb nie hamuje tego enzymu w istotnym stopniu, dlatego pozostałe pary nie podlegają temu mechanizmowi.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, w tym pomiar w pozycji stojącej
• tętno i objawy bradykardii
• senność, zawroty głowy, omdlenia
• skuteczność guanfacyny po odstawieniu inhibitora PI3K

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia eplerenonu lub finerenonu zwiększa ryzyko hiperkaliemii, która może prowadzić do groźnych zaburzeń rytmu serca, a także ryzyko niedociśnienia i pogorszenia czynności nerek. Biegunka i odwodnienie, częste przy idelalizybie i duwelisybie, dodatkowo sprzyjają zaburzeniom elektrolitowym i ostremu uszkodzeniu nerek.

Mechanizm

Idelalizyb, poprzez swój główny metabolit, jest silnym inhibitorem CYP3A4, a duwelisyb jest inhibitorem umiarkowanym. Eplerenon i finerenon są eliminowane głównie przez CYP3A4, dlatego ich stężenie w osoczu i działanie oszczędzające potas wyraźnie rosną. Spironolakton, kanrenon i alpelisyb nie uczestniczą w tym mechanizmie, więc interakcja nie jest wspólna dla całej klasy.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przed włączeniem inhibitora PI3K, po kilku dniach i regularnie w trakcie leczenia
• kreatynina i eGFR
• ciśnienie tętnicze
• EKG przy hiperkaliemii
• nasilenie biegunki i stan nawodnienia

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora kalcyneuryny może prowadzić do jego toksyczności – ostrego uszkodzenia nerek, hiperkaliemii, nadciśnienia, drżenia, zaburzeń neurologicznych i hiperglikemii. Sumowanie immunosupresji zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii i reaktywacji CMV. Po odstawieniu inhibitora PI3K stężenie inhibitora kalcyneuryny spada, co u pacjenta po przeszczepieniu grozi odrzuceniem narządu.

Mechanizm

Takrolimus, cyklosporyna i woklosporyna są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Idelalizyb, przez swój główny metabolit, silnie hamuje CYP3A4, a duwelisyb hamuje ten enzym umiarkowanie, co zmniejsza klirens inhibitorów kalcyneuryny i podnosi ich stężenie we krwi. Cyklosporyna jako inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P może z kolei w pewnym stopniu zwiększać ekspozycję na duwelisyb. Niezależnie od farmakokinetyki obie grupy hamują odporność komórkową, więc ich działanie immunosupresyjne się sumuje. Interakcja farmakokinetyczna dotyczy wszystkich inhibitorów kalcyneuryny z idelalizybem i duwelisybem, a alpelisyb zachowuje się inaczej.

Monitorować

• stężenie minimalne takrolimusu lub cyklosporyny we krwi po włączeniu i po odstawieniu inhibitora PI3K
• kreatynina i eGFR
• stężenie potasu i magnezu
• ciśnienie tętnicze
• glikemia, szczególnie przy alpelisybie
• aktywność AST i ALT
• objawy neurotoksyczności, np. drżenie i bóle głowy
• objawy zakażenia, gorączka, kaszel, duszność
• wiremia CMV

Skutek kliniczny

Wzrost ogólnoustrojowej ekspozycji na glikokortykosteroid może prowadzić do jatrogennego zespołu Cushinga i zahamowania osi podwzgórze–przysadka–nadnercza. Po odstawieniu inhibitora albo glikokortykosteroidu może wystąpić niewydolność kory nadnerczy. Możliwe są też hiperglikemia, nadciśnienie, osteoporoza, miopatia oraz nasilenie podatności na zakażenia, i tak zwiększonej w trakcie leczenia inhibitorem kinazy PI3K. Ryzyko jest największe przy flutykazonie i budezonidzie w dużych dawkach stosowanych przez wiele tygodni z idelalizybem.

Mechanizm

Idelalizyb, a w mniejszym stopniu duwelisyb, hamuje CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Budezonid i flutykazon, a także aktywny metabolit cyklezonidu, są w dużej mierze inaktywowane przez CYP3A4 podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. Zahamowanie tej drogi zwiększa ilość glikokortykosteroidu, która po wchłonięciu z płuc i przewodu pokarmowego trafia do krążenia ogólnego, oraz wydłuża jego okres półtrwania. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – nie dotyczy beklometazonu, rozkładanego głównie przez esterazy, ani alpelisybu, który nie hamuje CYP3A4.

Monitorować

• objawy zespołu Cushinga (twarz księżycowata, przyrost masy ciała, rozstępy, łatwe powstawanie siniaków)
• objawy niewydolności kory nadnerczy przy odstawianiu lub zmianie leczenia
• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• objawy zakażenia, w tym zapalenia płuc
• w razie podejrzenia – poranny kortyzol w surowicy

Skutek kliniczny

Zwiększone i przedłużone działanie oksykodonu, w mniejszym stopniu dihydrokodeiny. Objawia się nasiloną sennością, zawrotami głowy, nudnościami, zaparciami, niedociśnieniem, a w skrajnych przypadkach depresją oddechową. Ryzyko jest największe przy idelalizybie. Odstawienie inhibitora PI3K u pacjenta ze stabilną dawką opioidu może z kolei obniżyć stężenie opioidu i spowodować nawrót bólu lub objawy odstawienne.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy połączeń opioidów rozkładanych przez CYP3A4 z inhibitorami PI3K hamującymi ten enzym. Idelalizyb, poprzez swój główny metabolit, jest silnym inhibitorem CYP3A4. Duwelisyb hamuje CYP3A4 umiarkowanie. Oksykodon jest w dużej mierze metabolizowany przez CYP3A4 do noroksykodonu, więc zahamowanie tego szlaku zwiększa ekspozycję na oksykodon i wydłuża jego działanie. Dihydrokodeina jest rozkładana częściowo przez CYP3A4, a częściowo przez CYP2D6 i glukuronidację. Wzrost jej stężenia jest mniejszy, ale możliwy. Morfina i alpelisyb nie uczestniczą w tym mechanizmie w istotnym stopniu. Inhibitory PI3K nie działają depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, więc nie ma tu składowej farmakodynamicznej.

Monitorować

• stopień sedacji
• częstość i głębokość oddechu
• saturacja krwi
• ciśnienie tętnicze
• zaparcia i nudności
• kontrola bólu i objawy odstawienne po odstawieniu inhibitora PI3K

Skutek kliniczny

Nasilone i wydłużone działanie fentanylu z nadmierną sennością, splątaniem, zawrotami głowy, zaparciem i hipotonią. Najgroźniejsza jest depresja oddechowa, która może zagrażać życiu, zwłaszcza u pacjentów nieprzyzwyczajonych do opioidów, starszych, wyniszczonych lub przyjmujących inne leki działające depresyjnie na OUN. Po odstawieniu inhibitora stężenie fentanylu spada, co może dać nawrót bólu i objawy odstawienia opioidu.

Mechanizm

Fentanyl jest metabolizowany prawie wyłącznie przez CYP3A4 do nieaktywnego norfentanylu. Idelalizyb, a ściślej jego główny metabolit, silnie hamuje CYP3A4, a duwelisyb hamuje ten enzym umiarkowanie. Zahamowanie CYP3A4 zmniejsza klirens fentanylu, zwiększa jego stężenie we krwi i wydłuża działanie. Interakcja dotyczy inhibitorów PI3K hamujących CYP3A4, a nie całej grupy – alpelisyb nie ma takiego działania w istotnym klinicznie stopniu.

Monitorować

• częstość i głębokość oddechów
• saturacja krwi tlenem
• stopień sedacji i stan świadomości
• ciśnienie tętnicze
• nasilenie bólu i objawy odstawienia opioidu po zakończeniu leczenia inhibitorem PI3K

Skutek kliniczny

Wzrost ekspozycji na alkaloid barwinka nasila jego toksyczność zależną od dawki. Przy winkrystynie dominuje ciężka neuropatia obwodowa, porażenna niedrożność jelit, ciężkie zaparcia, ból szczęki, porażenia nerwów czaszkowych i hiponatremia w przebiegu SIADH. Przy winorelbinie i winfluninie dominuje głęboka neutropenia z ryzykiem gorączki neutropenicznej i ciężkich zakażeń, a także zaparcia i niedrożność jelit. Skutek jest najsilniejszy przy idelalizybie, słabszy przy duwelisybie.

Mechanizm

Alkaloidy barwinka (winorelbina, winkrystyna, winflunina) są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i są substratami glikoproteiny P. Idelalizyb, a dokładniej jego główny metabolit, silnie hamuje CYP3A4, a duwelisyb hamuje ten enzym w stopniu umiarkowanym. Hamowanie CYP3A4 zmniejsza klirens alkaloidu barwinka i zwiększa jego stężenie oraz czas działania. Do tego dochodzi addycja działań niepożądanych, bo idelalizyb i duwelisyb same powodują neutropenię i uszkodzenie wątroby, a alkaloidy barwinka są mielotoksyczne (winorelbina, winflunina) lub neurotoksyczne (winkrystyna). Mechanizm farmakokinetyczny dotyczy wszystkich trzech alkaloidów barwinka, natomiast po stronie inhibitorów PI3K dotyczy idelalizybu i duwelisybu, a nie alpelisybu.

Monitorować

• objawy neuropatii obwodowej (drętwienie, mrowienie, osłabienie siły mięśniowej, ból szczęki)
• rytm wypróżnień, zaparcia i objawy niedrożności porażennej jelit
• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofilów przed każdym podaniem
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• stężenie sodu w surowicy (przy winkrystynie)
• objawy zakażenia i gorączka

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie ruksolitynibu lub fedratynibu zwiększa ryzyko ich działań toksycznych. Dotyczy to trombocytopenii, niedokrwistości i neutropenii, a przy fedratynibie także biegunki, wymiotów, wzrostu aktywności enzymów wątrobowych i trzustkowych oraz encefalopatii Wernickego. Sumowanie immunosupresji zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń, w tym zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, reaktywacji CMV, półpaśca i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Przy łączeniu z idelalizybem lub duwelisybem rośnie też ryzyko hepatotoksyczności.

Mechanizm

Ruksolitynib i fedratynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Idelalizyb, przez swój główny metabolit, silnie i długotrwale hamuje CYP3A4. Duwelisyb hamuje CYP3A4 umiarkowanie. Oba leki zwiększają więc ekspozycję na inhibitor kinaz janusowych. Fedratynib sam umiarkowanie hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie duwelisybu, który też jest substratem tego enzymu. Do tego dochodzi addycja farmakodynamiczna. Obie grupy hamują hematopoezę i odporność komórkową, co sumuje ryzyko cytopenii i zakażeń oportunistycznych. Idelalizyb, duwelisyb i fedratynib mogą też uszkadzać wątrobę.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i płytkami – częściej w pierwszych tygodniach skojarzenia i po każdej zmianie dawki
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• amylaza i lipaza przy fedratynibie
• stężenie tiaminy i objawy neurologiczne przy fedratynibie
• objawy zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, oraz wiremia CMV
• biegunka i objawy zapalenia jelita grubego przy idelalizybie i duwelisybie

Skutek kliniczny

Większe stężenie osilodrostatu może nadmiernie obniżyć kortyzol i wywołać niedoczynność kory nadnerczy. Jej objawy to osłabienie, nudności, wymioty, hipotonia i hiponatremia. Może też nasilić wydłużenie odstępu QT, zwłaszcza przy hipokaliemii lub hipomagnezemii. Odstawienie inhibitora CYP3A4 u pacjenta z dawką osilodrostatu ustaloną w czasie leczenia skojarzonego może obniżyć stężenie osilodrostatu i spowodować nawrót hiperkortyzolemii.

Mechanizm

Idelalizyb, a dokładniej jego główny metabolit, jest silnym inhibitorem CYP3A4. Duwelisyb jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Osilodrostat jest metabolizowany kilkoma szlakami, w tym przez CYP3A4, dlatego zahamowanie tego enzymu może zwiększyć jego stężenie we krwi. Osilodrostat sam słabo hamuje CYP3A4, co może nieznacznie zwiększyć ekspozycję na duwelisyb i idelalizyb, ale ten kierunek ma mniejsze znaczenie kliniczne. Interakcja nie dotyczy całej grupy inhibitorów PI3K, ponieważ alpelisyb nie hamuje CYP3A4 w istotnym stopniu.

Monitorować

• kortyzol w surowicy lub wolny kortyzol w moczu po włączeniu i po odstawieniu inhibitora PI3K
• objawy niedoczynności kory nadnerczy (osłabienie, nudności, wymioty, spadki ciśnienia)
• EKG z oceną QTc przed leczeniem skojarzonym i po jego rozpoczęciu
• stężenie potasu, magnezu i sodu
• ciśnienie tętnicze

Skutek kliniczny

Nasilona i przedłużona sedacja, senność i spowolnienie psychoruchowe następnego dnia, zaburzenia koordynacji, zwiększone ryzyko upadków i złamań, zaburzenia pamięci oraz złożone zachowania podczas snu. U pacjentów starszych, osłabionych lub przyjmujących inne leki działające depresyjnie na OUN, zwłaszcza opioidy, możliwa depresja oddechowa.

Mechanizm

Zolpidem, zopiklon i eszopiklon są w dużej części metabolizowane przez CYP3A4. Idelalizyb, a ściślej jego główny metabolit, jest silnym inhibitorem CYP3A4, a duwelisyb hamuje ten enzym umiarkowanie. Zahamowanie CYP3A4 zmniejsza klirens leku nasennego, zwiększa jego stężenie we krwi i wydłuża czas działania. Wpływ na zolpidem jest mniejszy niż na zopiklon i eszopiklon, bo zolpidem jest częściowo metabolizowany także przez inne izoenzymy CYP. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – nie dotyczy w istotnym stopniu alpelisybu (brak klinicznie istotnego hamowania CYP3A4) ani zaleplonu (metabolizm głównie przez oksydazę aldehydową).

Monitorować

• senność i spowolnienie psychomotoryczne rano i w ciągu dnia
• zaburzenia równowagi i upadki, zwłaszcza u osób starszych
• zaburzenia pamięci i złożone zachowania podczas snu
• częstość i głębokość oddechów u pacjentów przyjmujących opioidy lub inne leki depresyjne na OUN
• skuteczność leczenia bezsenności po odstawieniu inhibitora PI3K

Skutek kliniczny

Wzrost ogólnoustrojowego stężenia salmeterolu może powodować tachykardię, kołatania serca, drżenie mięśni, hipokaliemię i wydłużenie odstępu QT z ryzykiem zaburzeń rytmu serca. Ryzyko jest największe przy idelalizybie, u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, zaburzeniami rytmu, wydłużonym QT w wywiadzie, hipokaliemią lub przyjmujących inne leki wydłużające QT albo obniżające potas. Jeśli salmeterol jest podawany w preparacie złożonym z flutykazonem, zahamowanie CYP3A4 zwiększa też ogólnoustrojową ekspozycję na flutykazon, co grozi objawami nadmiaru kortykosteroidu i zahamowaniem osi podwzgórze–przysadka–nadnercza.

Mechanizm

Salmeterol jest metabolizowany niemal wyłącznie przez CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Główny metabolit idelalizybu jest silnym inhibitorem CYP3A4, a duwelisyb hamuje CYP3A4 umiarkowanie. Zahamowanie CYP3A4 zmniejsza klirens salmeterolu, który wchłonął się do krążenia z płuc i przewodu pokarmowego, co zwiększa jego stężenie ogólnoustrojowe i nasila działania pozapłucne beta2-mimetyku. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – dotyczy salmeterolu w połączeniu z idelalizybem i w mniejszym stopniu z duwelisybem. Pozostałe beta2-mimetyki wziewne z listy są eliminowane innymi szlakami albo mają szeroki margines bezpieczeństwa, a alpelisyb nie hamuje CYP3A4 w sposób istotny klinicznie.

Monitorować

• częstość i rytm serca, zgłaszane kołatania serca
• EKG z oceną odstępu QT u pacjentów z chorobą serca lub przyjmujących inne leki wydłużające QT
• stężenie potasu w surowicy
• drżenie mięśni i niepokój
• przy preparacie z flutykazonem objawy nadmiaru kortykosteroidu i niewydolności kory nadnerczy

Skutek kliniczny

Przy idelalizybie, a w mniejszym stopniu przy duwelisybie, stężenie syrolimusa może wzrosnąć do wartości toksycznych. Grozi to nasileniem mielosupresji, hiperlipidemii, zaburzeń czynności nerek i ciężkich zakażeń. Przy wszystkich inhibitorach PI3K rośnie ryzyko addycyjnej toksyczności. Obejmuje ona zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis i reaktywację CMV, a także niezakaźne zapalenie płuc, hiperglikemię oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Po odstawieniu idelalizybu lub duwelisybu stężenie syrolimusa spada, co grozi utratą skuteczności immunosupresji i odrzuceniem przeszczepu.

Mechanizm

Syrolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P o wąskim indeksie terapeutycznym. Idelalizyb, przez swój główny metabolit, jest silnym inhibitorem CYP3A4. Duwelisyb hamuje CYP3A4 umiarkowanie. Oba leki zmniejszają więc metabolizm syrolimusa i zwiększają jego stężenie we krwi. Niezależnie od tego leki obu grup działają na ten sam szlak sygnałowy PI3K/AKT/mTOR. Dlatego sumują się ich działania niepożądane: immunosupresja z ryzykiem zakażeń oportunistycznych, niezakaźne zapalenie płuc, hiperglikemia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i biegunka. Składowa farmakodynamiczna jest wspólna dla całej klasy. Składowa farmakokinetyczna dotyczy idelalizybu i duwelisybu, a nie alpelisybu.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu inhibitora PI3K
• glikemia na czczo i HbA1c
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażeń, w tym zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis i reaktywacji CMV
• objawy niezakaźnego zapalenia płuc (kaszel, duszność, gorączka)
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i biegunka
• kreatynina, aminotransferazy i lipidogram

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii z gorączką i zakażeniami, ciężkiej biegunki z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi oraz zapalenia jelita grubego. Możliwe jest też nasilenie uszkodzenia wątroby i śródmiąższowego zapalenia płuc. Największe ryzyko dotyczy irynotekanu z idelalizybem lub duwelisybem, gdzie do sumowania toksyczności dochodzi wzrost stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu. Powikłania mogą zagrażać życiu, szczególnie u osób starszych i z gorszą wydolnością ogólną.

Mechanizm

Interakcja wspólna dla całej klasy polega na sumowaniu się toksyczności. Inhibitory topoizomerazy I silnie uszkadzają szpik i błonę śluzową przewodu pokarmowego. Inhibitory kinazy PI3K powodują biegunkę i zapalenie jelita grubego, zakażenia, uszkodzenie wątroby, zapalenie płuc, a idelalizyb i duwelisyb także neutropenię. Przy irynotekanie dochodzi składnik farmakokinetyczny. Irynotekan jest częściowo unieczynniany przez CYP3A4, więc hamowanie tego enzymu kieruje więcej leku w stronę aktywnego metabolitu (SN-38). Idelalizyb przez swój główny metabolit silnie hamuje CYP3A4, a duwelisyb hamuje go umiarkowanie, co zwiększa ekspozycję na irynotekan i SN-38. Alpelisyb nie hamuje istotnie CYP3A4, a topotekan nie jest metabolizowany przez CYP3A4 i jest wydalany głównie przez nerki. W tych parach przeważa sumowanie toksyczności, a ewentualny wpływ na transportery (BCRP, P-gp) ma niepewne znaczenie kliniczne.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i w okresie spodziewanego nadiru
• temperatura ciała i objawy zakażenia
• liczba i charakter wypróżnień, nawodnienie, elektrolity
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• objawy ze strony układu oddechowego (kaszel, duszność)
• stężenie glukozy we krwi przy alpelisybie

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie tryptanu nasila jego działania niepożądane, przede wszystkim skurcz naczyń. Objawia się on bólem lub uciskiem w klatce piersiowej, wzrostem ciśnienia tętniczego, a rzadko niedokrwieniem mięśnia sercowego lub innych narządów. Mogą się też nasilić zawroty głowy, senność, uczucie gorąca, mrowienie i osłabienie. Ryzyko jest największe przy połączeniu eletryptanu z idelalizybem oraz u osób z chorobą serca lub naczyń.

Mechanizm

Idelalizyb, a dokładniej jego główny metabolit, silnie hamuje CYP3A4, a duwelisyb hamuje ten enzym umiarkowanie. Eletryptan jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc jego stężenie we krwi i czas działania mogą wyraźnie wzrosnąć. Almotryptan jest rozkładany przez CYP3A4 tylko częściowo, obok monoaminooksydazy A i CYP2D6, dlatego wzrost jego ekspozycji jest mniejszy. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Nie dotyczy tryptanów eliminowanych głównie przez monoaminooksydazę A lub CYP1A2 (sumatryptan, ryzatryptan, zolmitryptan), lasmidytanu ani alpelisybu, który nie hamuje istotnie CYP3A4.

Monitorować

• ból, ucisk lub pieczenie w klatce piersiowej, szyi albo żuchwie po dawce tryptanu
• ciśnienie tętnicze i tętno
• objawy niedokrwienia narządów, w tym nagły ból brzucha i zaburzenia neurologiczne
• nasilenie zawrotów głowy, senności i uczucia osłabienia
• liczba dawek tryptanu przyjmowanych na dobę i w miesiącu

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia aksytynibu nasila jego działania niepożądane zależne od dawki – nadciśnienie tętnicze, biegunkę, zmęczenie, zespół ręka–stopa, białkomocz i uszkodzenie wątroby. Biegunka i zapalenie jelita grubego oraz hepatotoksyczność idelalizybu i duwelisybu mogą się dodatkowo sumować z toksycznością inhibitora VEGFR.

Mechanizm

Idelalizyb, a dokładniej jego główny metabolit, jest silnym inhibitorem CYP3A4, a duwelisyb hamuje ten enzym umiarkowanie. Aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, dlatego jego stężenie we krwi rośnie przy jednoczesnym podawaniu tych inhibitorów PI3K. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – nie dotyczy tiwozanibu i frukwintynibu, których ekspozycja nie zależy istotnie od hamowania CYP3A4, ani alpelisybu, który nie hamuje CYP3A4 w stopniu klinicznie istotnym. Niezależnie od farmakokinetyki leki obu grup mogą sumować działania niepożądane, zwłaszcza biegunkę i hepatotoksyczność.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• częstość i nasilenie biegunki
• białkomocz
• objawy zespołu ręka–stopa i zmęczenie

Skutek kliniczny

Zwiększenie ekspozycji na taksan może nasilić jego toksyczność, przede wszystkim neutropenię, w tym gorączkę neutropeniczną, a także zapalenie błon śluzowych, biegunkę, neuropatię obwodową i zatrzymanie płynów. Sumowanie się działań obu grup zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych, niezakaźnego zapalenia płuc oraz hepatotoksyczności. Interakcja nie jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Najsilniej dotyczy połączenia docetakselu lub kabazytakselu z idelalizybem, słabiej połączeń z duwelisybem i połączeń z paklitakselem, a alpelisyb nie nasila ekspozycji na taksany.

Mechanizm

Idelalizyb, a dokładniej jego główny metabolit, silnie hamuje CYP3A4. Duwelisyb hamuje CYP3A4 w stopniu umiarkowanym. Docetaksel i kabazytaksel są eliminowane głównie przez CYP3A4, dlatego hamowanie tego enzymu zmniejsza ich klirens i zwiększa ekspozycję. Paklitaksel jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, a CYP3A4 ma w jego eliminacji mniejszy udział, więc wzrost jego stężenia jest prawdopodobnie mniejszy. Idelalizyb hamuje także glikoproteinę P, której substratami są taksany, co może dodatkowo zmniejszać ich wydalanie. Niezależnie od farmakokinetyki obie grupy mogą sumować działanie mielosupresyjne, ryzyko ciężkich zakażeń, zapalenia płuc oraz uszkodzenia wątroby.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili przed każdym cyklem i w okresie spodziewanego nadiru
• aminotransferazy i bilirubina
• temperatura ciała i objawy zakażenia
• objawy ze strony układu oddechowego (kaszel, duszność) w kierunku zapalenia płuc
• biegunka i zapalenie błon śluzowych
• objawy neuropatii obwodowej
• obrzęki i masa ciała

Skutek kliniczny

Najważniejszym zagrożeniem jest opóźnione rozpoznanie ciężkiego zapalenia jelita grubego wywołanego idelalizybem lub duwelisybem, które może prowadzić do odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych, a nawet perforacji jelita. Zwiększone stężenie loperamidu może powodować uporczywe zaparcie, wzdęcie, niedrożność porażenną jelit oraz senność. Przy dużych dawkach loperamidu rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca, szczególnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii wywołanej biegunką.

Mechanizm

Loperamid jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C8. Główny metabolit idelalizybu silnie hamuje CYP3A4, a duwelisyb hamuje ten enzym w stopniu umiarkowanym, więc oba leki zwiększają stężenie loperamidu we krwi. Wyższe stężenie loperamidu nasila jego działanie na jelita i zwiększa ryzyko działań ośrodkowych oraz kardiotoksycznych. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy, bo alpelisyb nie hamuje CYP3A4. Wspólnym problemem jest natomiast to, że inhibitory PI3K często wywołują biegunkę, a przy idelalizybie i duwelisybie bywa ona objawem ciężkiego immunologicznego zapalenia jelita grubego, którego rozpoznanie loperamid może opóźnić.

Monitorować

• liczba i charakter stolców, obecność krwi lub śluzu
• ból brzucha, gorączka, objawy odwodnienia
• zaparcie, wzdęcie, zatrzymanie gazów
• senność i zaburzenia świadomości
• stężenie potasu i magnezu przy przewlekłej biegunce
• EKG z oceną odstępu QT przy czynnikach ryzyka zaburzeń rytmu

Skutek kliniczny

Większe stężenie tolwaptanu nasila akwarezę i może prowadzić do odwodnienia, hipotonii, hipernatremii oraz zbyt szybkiego wyrównania hiponatremii z ryzykiem zespołu osmotycznej demielinizacji. Rośnie także ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby, zwłaszcza że idelalizyb i duwelisyb same mogą wywoływać ciężką hepatotoksyczność. Po odstawieniu inhibitora stężenie tolwaptanu spada, co może osłabić jego działanie.

Mechanizm

Tolwaptan jest wrażliwym substratem CYP3A4 i jego ekspozycja rośnie wielokrotnie pod wpływem inhibitorów tego enzymu. Idelalizyb, a dokładniej jego główny metabolit, jest silnym inhibitorem CYP3A4. Duwelisyb hamuje CYP3A4 umiarkowanie. Oba leki zwiększają więc stężenie tolwaptanu w osoczu, przy czym idelalizyb działa wyraźnie silniej. Alpelisyb nie ma tej właściwości. Dodatkowo tolwaptan, idelalizyb i duwelisyb mogą uszkadzać wątrobę, więc ich działanie hepatotoksyczne może się sumować. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – dotyczy inhibitorów kinazy PI3K hamujących CYP3A4.

Monitorować

• stężenie sodu w surowicy – często w pierwszych dniach leczenia lub po zmianie dawki
• objawy odwodnienia, masa ciała, ciśnienie tętnicze
• aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny
• objawy neurologiczne wskazujące na zbyt szybką korekcję natremii

Skutek kliniczny

Połączenie może powodować nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego, w tym niedociśnienie ortostatyczne, odruchową tachykardię, bóle i zawroty głowy, zaczerwienienie twarzy oraz obrzęki obwodowe, zwłaszcza w okolicy kostek. U chorych z krwotokiem podpajęczynówkowym leczonych nimodypiną spadek ciśnienia może pogorszyć perfuzję mózgu. Ryzyko jest największe przy idelalizybie i lekach z dużym efektem pierwszego przejścia, mniejsze przy duwelisybie i amlodypinie.

Mechanizm

Wszystkie pochodne dihydropirydyny są metabolizowane głównie przez CYP3A4 w jelicie i wątrobie, a większość z nich ma silny efekt pierwszego przejścia. Idelalizyb, przez swój główny metabolit, jest silnym inhibitorem CYP3A4, a duwelisyb hamuje ten enzym w stopniu umiarkowanym. Zahamowanie CYP3A4 zmniejsza klirens i efekt pierwszego przejścia blokera kanału wapniowego, co podnosi jego stężenie we krwi i nasila działanie. Najsilniej rośnie stężenie leków o niskiej biodostępności (lerkanidypina, felodypina, nimodypina, nitrendypina, lacydypina, barnidypina), słabiej amlodypiny, która ma wysoką biodostępność i długi okres półtrwania. Sama interakcja dotyczy całej grupy dihydropirydyn, a po stronie inhibitorów PI3K – idelalizybu i duwelisybu.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej
• częstość akcji serca
• obrzęki obwodowe
• zawroty głowy, omdlenia i upadki
• u chorych na nimodypinie – stan neurologiczny

Skutek kliniczny

Nasilona i przedłużona sedacja, senność w ciągu dnia, zaburzenia koordynacji i pamięci, zwiększone ryzyko upadków, a przy dużych dawkach lub podaniu dożylnym depresja oddechowa.

Mechanizm

Idelalizyb (przez swój główny metabolit) silnie, a duwelisyb umiarkowanie hamuje CYP3A4. Midazolam i estazolam są eliminowane głównie przez CYP3A4, więc ich stężenie we krwi rośnie, a okres półtrwania się wydłuża. Przy midazolamie podanym doustnie dochodzi dodatkowo zahamowanie efektu pierwszego przejścia w jelicie i wątrobie, przez co wzrost ekspozycji jest największy. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – nie dotyczy benzodiazepin unieczynnianych przez glukuronidację lub esterazy (temazepam, lormetazepam, remimazolam) ani w praktyce nitrazepamu, a po stronie inhibitorów PI3K nie dotyczy alpelisybu.

Monitorować

• stopień sedacji i senność w ciągu dnia
• częstość oddechów i saturacja przy podaniu dożylnym
• zaburzenia równowagi i ryzyko upadków, zwłaszcza u osób starszych
• zaburzenia pamięci i splątanie