Skutek kliniczny

Możliwe zaostrzenie padaczki z napadami przełomowymi mimo regularnego przyjmowania eslikarbazepiny. Możliwe nasilenie senności, zawrotów głowy, zaburzeń koordynacji i widzenia, co zwiększa ryzyko upadków i wypadków komunikacyjnych.

Mechanizm

Dimenhydraminy nie stosuje się u chorych na padaczkę, a eslikarbazepina jest lekiem przeciwpadaczkowym, więc pacjent leczony eslikarbazepiną ma przeciwwskazanie do dimenhydraminy^[1][2][3]. Dimenhydramina jest solą difenhydraminy, przeciwhistaminowego leku pierwszej generacji, oraz 8-chloroteofiliny, pochodnej ksantyny – oba składniki mogą obniżać próg drgawkowy i w ten sposób osłabiać ochronę przeciwdrgawkową zapewnianą przez eslikarbazepinę. Dodatkowo oba leki hamują czynność ośrodkowego układu nerwowego, a dimenhydramina potęguje działanie depresyjne innych leków działających ośrodkowo^[1]. Istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa się, ponieważ eslikarbazepina indukuje głównie CYP3A4 i glukuronidację oraz hamuje CYP2C19, a nie są to główne szlaki eliminacji difenhydraminy^[4].

Monitorować

• częstość i charakter napadów padaczkowych
• nasilenie senności i zawrotów głowy
• zaburzenia koordynacji i widzenia

Skutek kliniczny

Największym zagrożeniem jest niepowodzenie leczenia zakażenia z powodu zbyt niskiego stężenia lefamuliny^[1]. Możliwe jest też nasilenie działań toksycznych enkorafenibu^[2] oraz sumowanie się wpływu obu leków na odstęp QT z ryzykiem groźnych zaburzeń rytmu serca.

Mechanizm

Enkorafenib jest silnym induktorem CYP3A4 i przyspiesza metabolizm lefamuliny, co może znacząco obniżyć jej stężenie w osoczu^[2]. Lefamuliny nie łączy się z umiarkowanymi ani silnymi induktorami CYP3A, ponieważ ryfampicyna zmniejszała AUC lefamuliny do około 0,28, a Cmax do około 0,43 wartości wyjściowej^[1]. Jednocześnie lefamulina jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i może zwiększać ekspozycję na enkorafenib, który jest metabolizowany głównie przez CYP3A4^[1]. Umiarkowany inhibitor CYP3A4 diltiazem zwiększał AUC enkorafenibu około dwukrotnie^[2]. Dodatkowo oba leki mogą wydłużać odstęp QT, a lefamuliny nie łączy się z lekami wydłużającymi QT, w tym z substratami CYP3A o takim działaniu^[1].

Monitorować

• skuteczność leczenia zakażenia – gorączka, objawy ze strony układu oddechowego
• EKG z oceną odstępu QTc, jeśli doszło do jednoczesnego podania
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• działania niepożądane enkorafenibu

Bezpieczniejsze alternatywy

amoksycylinaamoksycylina z kwasem klawulanowymcefuroksymceftriakson

Skutek kliniczny

Ryzyko pobudzenia wzrostu lub progresji nowotworu i osłabienia skuteczności leczenia przeciwnowotworowego. Teoretycznie możliwe jest też zmniejszenie stężenia enkorafenibu.

Mechanizm

Enkorafenib jest lekiem przeciwnowotworowym, więc jego stosowanie oznacza czynną chorobę nowotworową i trwające leczenie przeciwnowotworowe. Somapacitanu nie wolno stosować w czynnej chorobie nowotworowej, a leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone przed rozpoczęciem terapii somapacitanem^[1]. Hormon wzrostu może sprzyjać wzrostowi guza i w ten sposób przeciwdziałać leczeniu przeciwnowotworowemu. Dodatkowo hormon wzrostu może zwiększać klirens substancji metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, a znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane^[1]. Enkorafenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4^[2], więc teoretycznie jego ekspozycja mogłaby się zmniejszyć. Somapacitan jako białko nie jest metabolizowany przez CYP3A4, dlatego indukcja tego enzymu przez enkorafenib nie powinna wpływać na jego stężenie.

Monitorować

• aktywność choroby nowotworowej i objawy progresji guza
• pełna lista leków pacjenta pod kątem preparatów hormonu wzrostu po rozpoznaniu nowotworu

Skutek kliniczny

Najbardziej prawdopodobnym skutkiem jest utrata skuteczności lonafarnibu na skutek przyspieszenia jego metabolizmu^[1]. Możliwe jest też zwiększenie ekspozycji na enkorafenib i nasilenie jego działań toksycznych^[2].

Mechanizm

Interakcja działa w obu kierunkach przez CYP3A. Enkorafenib jest silnym induktorem CYP3A4^[2], a lonafarnib jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP3A5^[1]. Silny induktor CYP3A (ryfampicyna) zmniejszył Cmax lonafarnibu 12,5-krotnie, a AUC 50-krotnie^[1]. Z drugiej strony lonafarnib in vivo silnie hamuje CYP3A w mechanizmie zależnym od metabolizmu^[1], a enkorafenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4^[2]. Silne inhibitory CYP3A4 zwiększały AUC enkorafenibu około 3-krotnie (pozakonazol), a według modelowania nawet około 5-krotnie (ketokonazol)^[2]. Wypadkowa zmiana stężeń obu leków podawanych razem nie była badana.

Monitorować

• skuteczność leczenia lonafarnibem (przebieg choroby podstawowej)
• objawy toksyczności enkorafenibu (nudności, wymioty, biegunka, zmiany skórne, zmęczenie, bóle stawów)
• pełna lista leków pod kątem innych inhibitorów i induktorów CYP3A

Skutek kliniczny

Spadek ekspozycji na kariprazynę i jej czynne metabolity może prowadzić do utraty skuteczności i nawrotu objawów psychotycznych lub zaostrzenia choroby afektywnej. Po odstawieniu eslikarbazepiny ekspozycja na kariprazynę stopniowo rośnie, co grozi nasileniem jej działań niepożądanych. Możliwe jest też nasilenie senności i zawrotów głowy.

Mechanizm

Kariprazyna oraz jej czynne metabolity, demetylokariprazyna i didemetylokariprazyna, są metabolizowane głównie przez CYP3A4^[1]. Eslikarbazepina in vivo pobudza metabolizm leków usuwanych głównie przez CYP3A4 – zmniejsza ogólne narażenie na symwastatynę średnio o 50% przy dawce 800 mg na dobę oraz na lewonorgestrel i etynyloestradiol o 37% i 42% przy dawce 1200 mg na dobę^[2]. Taki stopień indukcji odpowiada umiarkowanemu induktorowi CYP3A4, mimo że in vitro eslikarbazepina jest słabym induktorem. Kariprazyny nie łączy się z silnymi ani umiarkowanymi induktorami CYP3A4, bo mogą one znacząco zmniejszyć całkowitą ekspozycję na kariprazynę^[1]. Dodatkowo oba leki działają na ośrodkowy układ nerwowy, co może sumować działanie sedatywne i zawroty głowy.

Monitorować

• kontrola objawów psychotycznych lub afektywnych – ryzyko utraty skuteczności kariprazyny
• działania niepożądane kariprazyny przez kilka tygodni po odstawieniu eslikarbazepiny
• senność i zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetambrywaracetamlakozamidlamotrygina

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia elbaswiru może osłabić działanie przeciwwirusowe i doprowadzić do niepowodzenia leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C^[1]. Wielkość spadku stężenia elbaswiru przy jednoczesnym stosowaniu z eslikarbazepiną nie została zbadana.

Mechanizm

Eslikarbazepina indukuje CYP3A4 i w warunkach in vivo przyspiesza metabolizm leków usuwanych głównie przez ten enzym^[2]. Siła tej indukcji jest istotna klinicznie, bo eslikarbazepina zmniejsza narażenie na symwastatynę średnio o 50%, a na etynyloestradiol o 42%^[2]. Elbaswir jest substratem CYP3A i P-gp, a induktory CYP3A zmniejszają jego stężenie w osoczu^[1]. Elbaswir nie wpływa w istotny sposób na glukuronidację, która jest głównym szlakiem eliminacji eslikarbazepiny, dlatego interakcja przebiega w jednym kierunku^[1].

Monitorować

• HCV RNA w trakcie i po zakończeniu leczenia przeciwwirusowego
• kontrola napadów padaczkowych po zmianie leku przeciwpadaczkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidwalproinianlamotrygina

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie zaburzeń czynności szpiku kostnego, czyli niedokrwistości, spadku liczby białych krwinek i płytek krwi, a przez to zwiększenie ryzyka zakażeń i krwawień u pacjenta leczonego onkologicznie.

Mechanizm

Fenylobutazonu nie stosuje się u pacjentów leczonych chemioterapeutykami i innymi lekami zaburzającymi czynność szpiku kostnego^[1]. Enkorafenib jest lekiem przeciwnowotworowym, dlatego zakaz obejmuje to połączenie. Mechanizm polega na możliwym sumowaniu się niekorzystnego wpływu obu leków na krwiotworzenie. Podczas stosowania maści dłużej niż 7 dni mogą wystąpić interakcje jak po stosowaniu ogólnym fenylobutazonu^[1]. Interakcji farmakokinetycznej między tymi lekami nie opisano.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia (gorączka, ból gardła)
• objawy krwawienia (siniaki, wybroczyny, krwawienie z dziąseł)

Bezpieczniejsze alternatywy

diklofenak (żel)ibuprofen (żel)naproksen (żel)

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia grazoprewiru może osłabić skuteczność leczenia przeciwwirusowego HCV i sprzyjać niepowodzeniu terapii^[1]. Zwiększenie stężenia grazoprewiru w wyniku hamowania OATP1B jest z kolei powodem przeciwwskazania jego łączenia z inhibitorami tego transportera^[1].

Mechanizm

Enkorafenib jest silnym induktorem CYP3A4^[2], a grazoprewir jest substratem CYP3A i P-gp, więc indukcja może zmniejszyć jego stężenie w osoczu^[1]. Jednocześnie enkorafenib hamuje in vivo OATP1B1, OATP1B3 i/lub BCRP^[2], a grazoprewir jest substratem OATP1B i hamowanie tego transportera może istotnie zwiększyć jego stężenie w osoczu^[1]. Oba mechanizmy działają w przeciwnych kierunkach, dlatego wypadkowa zmiana ekspozycji na grazoprewir jest nieprzewidywalna. Grazoprewir jest jedynie słabym inhibitorem CYP3A i nie powoduje znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na substraty CYP3A^[1], więc istotny wpływ na enkorafenib jest mało prawdopodobny.

Monitorować

• pełny przegląd leków przed rozpoczęciem terapii HCV
• aktywność ALT i AST
• odpowiedź wirusologiczna (HCV RNA), jeśli doszło do równoczesnego stosowania