Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko istotnego wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobach serca oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT lub leków zwiększających stężenie gilterytynibu.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komórek mięśnia sercowego się sumuje. Amisulpryd wydłuża odstęp QT zależnie od dawki i nie łączy się go z innymi lekami, które mogą wydłużyć odstęp QT^[1]. Gilterytynib również powoduje wydłużenie odstępu QT, co wymaga kontroli EKG w trakcie leczenia.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

arypiprazolkariprazynabrekspiprazol

Skutek kliniczny

Grozi pogłębienie mielosupresji aż do aplazji szpiku, z ciężkimi zakażeniami i krwawieniami u pacjenta z już upośledzoną odpornością. Przy podaniu ogólnoustrojowym możliwy jest także wzrost stężenia gilterytynibu i nasilenie jego działań niepożądanych.

Mechanizm

Chloramfenikol uszkadza szpik kostny i hamuje hemopoezę, a gilterytynib stosuje się wyłącznie u chorych na ostrą białaczkę szpikową, u których hemopoeza jest z definicji zaburzona i którzy często mają cytopenie. Chloramfenikolu nie stosuje się u pacjentów z chorobami szpiku kostnego, zaburzeniami hemopoezy lub nieprawidłowym składem krwi w wywiadzie^[1]. Chloramfenikol znacznie nasila toksyczne działanie innych leków na układ krwiotwórczy^[1]. Dodatkowo chloramfenikol jest inhibitorem wielu enzymów mikrosomalnych wątroby i przedłuża działanie leków metabolizowanych w wątrobie^[1]. Gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a inhibitory CYP3A mogą zwiększać jego stężenie w osoczu^[2]. Przy podaniu ogólnoustrojowym chloramfenikolu można więc oczekiwać wzrostu ekspozycji na gilterytynib.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• liczba neutrofili i płytek krwi
• objawy zakażenia i gorączka
• objawy krwawienia

Bezpieczniejsze alternatywy

mupirocynakwas fusydowy

Skutek kliniczny

Sumowanie wydłużenia odstępu QT zwiększa ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Możliwe jest też osłabienie działania przeciwdepresyjnego cytalopramu.

Mechanizm

Cytalopramu nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT, ponieważ nie można wykluczyć addytywnego wydłużenia QT^[1]. Gilterytynib należy do leków wydłużających odstęp QT, więc oba leki sumują wpływ na repolaryzację komór. Dodatkowo gilterytynib na podstawie danych in vitro może osłabiać działanie leków wiążących się z receptorem 5-HT2B lub receptorem sigma, w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny^[4].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• nasilenie objawów depresji po zmianie leczenia
• objawy odstawienne po wycofaniu cytalopramu

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i ciężkich zaburzeń rytmu komorowego, w tym częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, migotania komór i nagłego zgonu sercowego^[1]. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii i hipomagnezemii, które u chorych na ostrą białaczkę szpikową są częste z powodu wymiotów, biegunki i leczenia wspomagającego.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór sumuje się. Cyzaprydu nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes^[1]. Gilterytynib wydłuża odstęp QT. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ gilterytynib nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4 in vivo, a ekspozycja na midazolam przy jego stosowaniu zwiększyła się tylko o około 10%^[2].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia gilterytynibem
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu – kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

itopryd

Skutek kliniczny

Wlew kabazytakselu u osoby z czynnym działaniem disulfiramu może wywołać reakcję disulfiramową – zaczerwienienie twarzy, kołatanie serca, tachykardię, nudności, wymioty, ból głowy, duszność i spadek ciśnienia tętniczego. U pacjenta onkologicznego, często starszego i obciążonego chorobami serca, reakcja ta może nakładać się na reakcje nadwrażliwości związane z wlewem i być trudna do odróżnienia od nich.

Mechanizm

Kabazytaksel w postaci do infuzji zawiera etanol jako substancję pomocniczą. Disulfiram nieodwracalnie hamuje dehydrogenazę aldehydową, przez co etanol podany we wlewie prowadzi do gromadzenia aldehydu octowego i reakcji disulfiramowej. Preparaty zawierające alkohol są przeciwwskazane u osób leczonych disulfiramem^[1][2]. Kontakt z rozpuszczalnikami zawierającymi alkohol podczas stosowania disulfiramu może wywołać reakcję disulfiramową^[2]. Disulfiram nie jest istotnym inhibitorem CYP3A, dlatego nie należy oczekiwać zmiany stężenia kabazytakselu.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze i tętno w trakcie wlewu i po nim
• EKG u pacjentów z chorobą serca
• objawy reakcji disulfiramowej (zaczerwienienie, kołatanie serca, nudności, duszność)
• data ostatniej dawki disulfiramu lub obecność implantu w wywiadzie przed wlewem

Bezpieczniejsze alternatywy

akamprozatnaltreksonnalmefen

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie dwóch taksanów to dublowanie terapii bez uzasadnienia klinicznego, które grozi ciężką neutropenią z zakażeniami, nasiloną neuropatią obwodową i reakcjami nadwrażliwości. Kabazytakselu nie stosuje się u pacjentów z nadwrażliwością na inne taksany^[2]. Żadnego z tych leków nie podaje się, gdy liczba neutrofilów przed podaniem wynosi poniżej 1500/mm3^[3][2].

Mechanizm

Docetaksel i kabazytaksel to taksany o tym samym mechanizmie działania – stabilizują mikrotubule i hamują podziały komórkowe. Jednoczesne podanie sumuje ich toksyczność, przede wszystkim mielosupresję z neutropenią, neuropatię obwodową i ryzyko reakcji nadwrażliwości. Kabazytaksel jest aktywny także w nowotworach opornych na docetaksel, dlatego w raku gruczołu krokowego stosuje się go po leczeniu docetakselem, a nie razem z nim^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględna liczba neutrofilów przed każdym cyklem
• objawy neuropatii obwodowej utrzymującej się po wcześniejszym leczeniu docetakselem
• wywiad w kierunku reakcji nadwrażliwości na taksany przed pierwszym podaniem kabazytakselu
• objawy zakażenia i gorączka neutropeniczna

Skutek kliniczny

Najgroźniejszym skutkiem jest nadmierne wydłużenie odstępu QTc z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Dodatkowo indukcja metabolizmu może zmniejszyć ekspozycję na gilterytynib i osłabić skuteczność leczenia ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QTc, więc ich działanie na repolaryzację komór się sumuje. Efawirenzu nie stosuje się jednocześnie z lekami, które mogą wydłużać odstęp QTc lub wywoływać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes^[1]. Efawirenz indukuje in vivo CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1^[1], a gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A^[2]. Silny induktor CYP3A/P-gp ryfampicyna zmniejszył AUC gilterytynibu o 70%^[2]. Efawirenz jest induktorem słabszym, ale można oczekiwać obniżenia stężenia gilterytynibu w mniejszym stopniu. Gilterytynib nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A4 in vivo, więc nie zmienia istotnie stężenia efawirenzu^[2].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• odpowiedź hematologiczna na gilterytynib
• wiremia HIV po zmianie schematu przeciwretrowirusowego

Bezpieczniejsze alternatywy

doravirinadolutegrawirraltegrawir

Skutek kliniczny

Połączenie może zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Może też osłabiać działanie przeciwdepresyjne escytalopramu, co grozi nawrotem lub pogłębieniem depresji u pacjenta w trakcie leczenia ostrej białaczki szpikowej.

Mechanizm

Escytalopramu nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT, ponieważ nie można wykluczyć addytywnego wpływu na repolaryzację komór.^[3] Gilterytynib również wydłuża odstęp QT, więc połączenie należy do tej przeciwwskazanej grupy. Dodatkowo gilterytynib na podstawie danych in vitro może osłabiać działanie leków wiążących się z receptorem 5-HT2B lub nieswoistym receptorem sigma, w tym escytalopramu.^[4] Istotnej interakcji farmakokinetycznej nie należy oczekiwać, ponieważ gilterytynib nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4 in vivo, a escytalopram jest metabolizowany głównie przez CYP2C19.^[4][3]

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy depresji i lęku oraz myśli samobójcze po zmianie leczenia
• objawy odstawienne po redukcji escytalopramu

Bezpieczniejsze alternatywy

bupropion