Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, grzybiczych i oportunistycznych, w tym gorączki neutropenicznej, posocznicy, reaktywacji gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby typu B^[1]. Zakażenia mogą przebiegać nietypowo, z mniej nasilonymi objawami, i szybciej prowadzić do stanu zagrożenia życia. Stosowanie inhibitora czynnika martwicy nowotworów u chorego z czynnym nowotworem budzi dodatkowo wątpliwości co do wpływu na przebieg choroby nowotworowej.

Mechanizm

Taksany hamują depolimeryzację mikrotubul i uszkadzają szybko dzielące się komórki szpiku, co prowadzi do neutropenii i osłabienia odporności komórkowej. Inhibitory czynnika martwicy nowotworów blokują kluczową cytokinę obrony przed zakażeniami, zwłaszcza wewnątrzkomórkowymi, grzybiczymi i prątkowymi, oraz osłabiają nadzór immunologiczny nad komórkami nowotworowymi. Działania obu grup sumują się, co nasila immunosupresję. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Brak udziału w niej szlaków metabolicznych, ponieważ inhibitory czynnika martwicy nowotworów są białkami eliminowanymi przez katabolizm. Brak par z certolizumabem pegol w bazie oznacza brak danych, a nie inny profil działania, ponieważ lek ten blokuje czynnik martwicy nowotworów tak samo jak pozostałe leki grupy.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem taksanu i w okresie spodziewanego nadiru
• temperatura ciała i objawy zakażenia
• CRP i prokalcytonina przy podejrzeniu zakażenia
• badanie w kierunku utajonej gruźlicy przed leczeniem
• markery zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B przed leczeniem
• próby wątrobowe

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia taksanu nasila jego toksyczność zależną od dawki. Chodzi zwłaszcza o ciężką neutropenię i gorączkę neutropeniczną, zakażenia i posocznicę, zapalenie błon śluzowych, biegunkę oraz neuropatię obwodową. Opisywano ciężkie i zakończone zgonem powikłania mielosupresyjne u pacjentów otrzymujących docetaksel lub paklitaksel razem ze wzmocnionym inhibitorem proteazy. Hamowanie metabolizmu następuje od pierwszych dawek inhibitora proteazy. Skutek kliniczny ujawnia się zwykle w ciągu kilku do kilkunastu dni od podania taksanu, w okresie spodziewanego nadiru neutrofili.

Mechanizm

Inhibitory proteazy HIV silnie hamują izoenzym CYP3A4 i glikoproteinę P. W praktyce prawie zawsze podaje się je ze wzmacniaczem, czyli rytonawirem w małej dawce, który sam jest jednym z najsilniejszych znanych inhibitorów CYP3A4. Docetaksel i kabazytaksel są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Paklitaksel jest metabolizowany przez CYP2C8 i CYP3A4. Wszystkie trzy taksany są substratami glikoproteiny P. Hamowanie tych szlaków zmniejsza klirens wątrobowy taksanu i zwiększa jego ekspozycję ogólnoustrojową. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy. Typranawir podawany samodzielnie indukuje CYP3A4, ale w Polsce stosuje się go wyłącznie z rytonawirem, a wypadkowym efektem tego połączenia jest silne hamowanie CYP3A4. Darunawir wzmocniony rytonawirem działa tak samo jak pozostałe leki grupy. Rzadsze lub łagodniejsze oceny w bazach danych dla kabazytakselu, darunawiru i typranawiru wynikają z mniejszej liczby opisów, a nie z innej farmakologii. Dla paklitakselu efekt jest mniej przewidywalny, bo część metabolizmu przebiega przez CYP2C8, na który inhibitory proteazy działają słabiej i niejednoznacznie. Mimo to zgodnie z ChPL wymaga on takiej samej ostrożności.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym kursem i w okresie spodziewanego nadiru neutrofili
• temperatura ciała i objawy zakażenia
• objawy neuropatii obwodowej
• biegunka i zapalenie błon śluzowych jamy ustnej
• parametry czynności wątroby, w tym bilirubina i aminotransferazy, przed każdym kursem
• miano wirusa HIV i liczba limfocytów CD4 po zmianie schematu przeciwretrowirusowego

Skutek kliniczny

Zwiększenie stężenia taksanu nasila jego toksyczność zależną od dawki. Najgroźniejsza jest ciężka neutropenia, w tym gorączka neutropeniczna i zakażenia o ciężkim przebiegu. Może też wystąpić nasilone zapalenie błon śluzowych, biegunka, neuropatia obwodowa, zatrzymanie płynów i uszkodzenie wątroby. Ryzyko jest największe przy połączeniu silnego triazolu z docetakselem lub kabazytakselem.

Mechanizm

Triazole hamują CYP3A4, który odpowiada za utlenianie i eliminację docetakselu i kabazytakselu, a w mniejszym stopniu paklitakselu. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami CYP3A4, a flukonazol i izawukonazol hamują go umiarkowanie. Siła hamowania flukonazolu rośnie z dawką. Część triazoli, zwłaszcza itrakonazol i pozakonazol, hamuje też glikoproteinę P, której substratami są taksany, co może dodatkowo zwiększać ich ekspozycję. Interakcja dotyczy całej klasy triazoli, ale jej siła zależy od konkretnego triazolu i taksanu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili w okresie spodziewanego nadiru
• temperatura ciała i objawy zakażenia
• objawy neuropatii obwodowej
• zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i biegunka
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• obrzęki i przyrost masy ciała przy docetakselu

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej i przedłużonej neutropenii, gorączki neutropenicznej oraz ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym reaktywacji półpaśca i gruźlicy. Możliwe jest też nasilenie limfopenii i niedokrwistości oraz większe ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Dodatkowym problemem jest stosowanie inhibitora kinaz janusowych u chorego z aktywnym nowotworem złośliwym, co jest sytuacją wymagającą bardzo ostrożnej oceny korzyści i ryzyka.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania immunosupresyjnego oraz hamującego czynność szpiku. Taksany uszkadzają dzielące się komórki szpiku i wywołują głównie neutropenię, a inhibitory kinaz janusowych hamują przekazywanie sygnału cytokin, co osłabia odporność komórkową i może obniżać liczbę neutrofili, limfocytów oraz stężenie hemoglobiny. Oba rodzaje leków zwiększają też ryzyko zakrzepicy żylnej, a inhibitory kinaz janusowych wymagają szczególnej ostrożności u chorych z nowotworem złośliwym. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana, ponieważ inhibitory kinaz janusowych w dawkach terapeutycznych nie hamują w istotnym stopniu enzymów metabolizujących taksany. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, choć deukrawacytynib jako wybiórczy allosteryczny inhibitor TYK2 rzadziej wywołuje cytopenie, więc u niego dominuje sumowanie działania immunosupresyjnego, a nie mielotoksyczności.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili i limfocytów
• stężenie hemoglobiny
• objawy zakażenia i temperatura ciała
• objawy półpaśca
• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
• aktywność aminotransferaz

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia taksanu może nasilić jego toksyczność, przede wszystkim neutropenię z ryzykiem gorączki neutropenicznej i ciężkich zakażeń, a także zapalenie błon śluzowych, biegunkę, neuropatię obwodową i zatrzymanie płynów. Możliwe jest addycyjne ryzyko toksyczności płucnej oraz bradykardii i zaburzeń przewodzenia. Zatrzymanie płynów po docetakselu może dodatkowo pogorszyć stan pacjentów z niewydolnością serca, u których dronedaron jest przeciwwskazany.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, choć jej siła zależy od konkretnej pary. Amiodaron i dronedaron hamują izoenzym CYP3A4 oraz glikoproteinę P, a taksany są metabolizowane w wątrobie z udziałem CYP3A4 i usuwane przez glikoproteinę P. Docetaksel i kabazytaksel są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc ich ekspozycja może wzrosnąć najbardziej. Dronedaron hamuje CYP3A4 silniej niż amiodaron. Paklitaksel jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4, dlatego wzrost jego stężenia jest prawdopodobnie mniejszy, ale nadal możliwy. Amiodaron i jego aktywny metabolit mają bardzo długi okres półtrwania, więc hamowanie metabolizmu utrzymuje się długo po odstawieniu leku. Dochodzi do tego addycja działań niepożądanych. Amiodaron i taksany mogą wywoływać śródmiąższowe zapalenie płuc i neuropatię obwodową. Paklitaksel może powodować bradykardię i zaburzenia przewodzenia, które nasilają się z bradykardią wywołaną przez amiodaron i dronedaron.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, szczególnie liczba neutrofilów przed każdym cyklem i w okresie nadiru
• EKG – częstość rytmu, przewodzenie przedsionkowo-komorowe, odstęp QT
• objawy toksyczności płucnej – duszność, kaszel, gorączka, w razie potrzeby badanie obrazowe
• objawy neuropatii obwodowej
• zatrzymanie płynów i masa ciała, szczególnie przy docetakselu
• próby wątrobowe

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie taksanu nasila jego toksyczność, czyli neutropenię, w tym gorączkę neutropeniczną, zapalenie błon śluzowych, biegunkę i neuropatię obwodową. Połączenie głębokiej neutropenii z immunosupresją zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń, także oportunistycznych. Ryzyko jest wspólne dla całej klasy, ale największe przy cyklosporynie podawanej z docetakselem lub kabazytakselem, a mniejsze przy takrolimusie, woklosporynie i paklitakselu. Możliwe są też niewielkie wahania stężenia inhibitora kalcyneuryny w okresie chemioterapii.

Mechanizm

Taksany są substratami CYP3A4 i glikoproteiny P. Docetaksel i kabazytaksel są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a paklitaksel głównie przez CYP2C8 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Inhibitory kalcyneuryny są substratami CYP3A4 i glikoproteiny P, a część z nich także je hamuje. Najsilniej hamuje cyklosporyna, która zmniejsza metabolizm wątrobowy i wypływ taksanów z komórek, przez co zwiększa ich ekspozycję. Takrolimus i woklosporyna hamują te szlaki słabiej i działają głównie konkurencyjnie, więc kierunek interakcji jest ten sam, a nasilenie mniejsze. Do tego immunosupresja wywołana przez inhibitor kalcyneuryny sumuje się z mielosupresją po taksanie i zwiększa ryzyko zakażeń.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili w okresie nadiru
• stężenie minimalne inhibitora kalcyneuryny w trakcie chemioterapii i po jej zakończeniu
• objawy zakażenia i gorączka
• objawy neuropatii obwodowej
• zapalenie błon śluzowych i biegunka
• czynność nerek (kreatynina, eGFR)
• aktywność enzymów wątrobowych i bilirubina

Skutek kliniczny

Większe stężenie taksanu zwiększa ryzyko jego typowych działań niepożądanych zależnych od dawki. Należą do nich przede wszystkim neutropenia, w tym gorączka neutropeniczna i ciężkie zakażenia, a także zapalenie błon śluzowych, biegunka, zatrzymanie płynów oraz neuropatia obwodowa. Przy paklitakselu, który sam może powodować bradykardię i zaburzenia przewodzenia, jednoczesne stosowanie werapamilu może dodatkowo nasilać zwolnienie rytmu serca.

Mechanizm

Werapamil jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem glikoproteiny P. Wszystkie taksany są substratami glikoproteiny P i w różnym stopniu są metabolizowane przez CYP3A4. Docetaksel i kabazytaksel są eliminowane głównie przez CYP3A4, więc ich ekspozycja zależy od tego enzymu najbardziej. Paklitaksel jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, a CYP3A4 jest dla niego szlakiem pobocznym. Hamowanie glikoproteiny P przez werapamil może jednak również zwiększać jego stężenie. Skutkiem jest wolniejsza eliminacja taksanu i większa ekspozycja na lek cytotoksyczny. Interakcja dotyczy całej klasy. Jej siła jest prawdopodobnie największa dla docetakselu i kabazytakselu, a mniejsza dla paklitakselu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili, przed każdym cyklem i w okresie spodziewanego nadiru
• objawy zakażenia i gorączka
• zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i biegunka
• objawy neuropatii obwodowej
• obrzęki i masa ciała (zatrzymanie płynów)
• czynność wątroby
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze, a przy paklitakselu także EKG w razie objawów

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia taksanu nasila jego toksyczność zależną od dawki. Najgroźniejsza jest ciężka neutropenia z gorączką neutropeniczną i zakażeniami. Mogą też nasilić się zapalenie błon śluzowych, biegunka, neuropatia obwodowa i zatrzymanie płynów, a w przypadku docetakselu także hepatotoksyczność. Ryzyko jest największe przy połączeniu klarytromycyny z docetakselem lub kabazytakselem oraz u chorych z zaburzeniami czynności wątroby.

Mechanizm

Makrolidy 14-członowe hamują CYP3A4 w wątrobie i jelicie oraz glikoproteinę P. Klarytromycyna robi to silnie i w sposób zależny od mechanizmu, czyli nieodwracalnie unieczynnia enzym. Roksytromycyna działa słabo. Docetaksel i kabazytaksel są eliminowane głównie przez CYP3A4 i są substratami glikoproteiny P, dlatego ich klirens spada, a ekspozycja rośnie. Paklitaksel jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, a CYP3A4 jest szlakiem pobocznym. Wpływ makrolidów na paklitaksel jest więc słabszy, choć nie można go wykluczyć. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy przede wszystkim klarytromycyny, w mniejszym stopniu roksytromycyny, a nie dotyczy azytromycyny i spiramycyny.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza bezwzględna liczba neutrofilów w okresie spodziewanego nadiru
• gorączka i objawy zakażenia
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny (szczególnie przy docetakselu)
• zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i biegunka
• objawy neuropatii obwodowej
• obrzęki i zatrzymanie płynów (docetaksel)

Skutek kliniczny

Szczepienie wykonane w trakcie chemioterapii taksanem może nie zapewnić pełnej ochrony przed półpaścem, ospą wietrzną lub zakażeniem wirusem ospy małpiej i ospy prawdziwej, a pacjent może błędnie uważać się za chronionego. Po podaniu żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej osobie z immunosupresją możliwe jest rozsiane zakażenie szczepem szczepionkowym z zajęciem skóry, płuc lub wątroby, które może zagrażać życiu. Szczepionki nieżywe nie wywołują zakażenia i nie nasilają toksyczności taksanów.

Mechanizm

Taksany hamują podziały komórkowe i działają mielosupresyjnie, przede wszystkim powodując neutropenię, a także osłabiają odpowiedź limfocytów na antygen. W efekcie organizm wytwarza słabszą i krócej utrzymującą się odpowiedź poszczepienną, co dotyczy wszystkich szczepionek z tej grupy. Interakcja nie ma charakteru farmakokinetycznego i jest wspólna dla docetakselu, paklitakselu i kabazytakselu. Dla szczepionek nieżywych, czyli dostępnej w Polsce rekombinowanej szczepionki przeciw półpaścowi z adiuwantem oraz niereplikującej szczepionki przeciw ospie prawdziwej opartej na zmodyfikowanym wirusie krowianki Ankara, głównym problemem jest zmniejszona skuteczność. Dla żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej dochodzi ryzyko niekontrolowanego namnażania się wirusa szczepionkowego.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed szczepieniem w celu oceny nadiru neutrofilów
• wywiad w kierunku przebytej ospy wietrznej i wcześniejszych szczepień przed rozpoczęciem chemioterapii
• objawy zakażenia po szczepieniu żywą szczepionką u osób z otoczenia pacjenta, zwłaszcza wysypka pęcherzykowa
• ponowna ocena potrzeby szczepienia po zakończeniu leczenia

Skutek kliniczny

Ryzyko ciężkiej, przedłużonej neutropenii lub agranulocytozy z neutropenią z gorączką, ciężkimi zakażeniami i sepsą, które mogą zagrażać życiu. Możliwe opóźnienia kolejnych cykli chemioterapii i konieczność redukcji dawek taksanu. Przy deferazyroksie z paklitakselem możliwe także nasilenie innych działań niepożądanych paklitakselu, np. neuropatii.

Mechanizm

Głównym mechanizmem jest addycja działania mielosupresyjnego. Taksany regularnie wywołują neutropenię zależną od dawki, a deferypron może powodować neutropenię i agranulocytozę o niejasnym, prawdopodobnie idiosynkratycznym mechanizmie. Deferazyroks rzadziej, ale także może wywoływać cytopenie, w tym neutropenię i trombocytopenię. Dodatkowo deferazyroks hamuje CYP2C8, który jest głównym szlakiem metabolizmu paklitakselu, co może zwiększać ekspozycję na paklitaksel i jego toksyczność. Deferazyroks słabo indukuje CYP3A4, ale znaczenie tego dla docetakselu i kabazytakselu jest niepewne. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – dotyczy deferypronu i deferazyroksu, a nie deferoksaminy.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofilów przed każdym cyklem taksanu i częściej między cyklami
• liczba płytek krwi
• gorączka i objawy zakażenia
• objawy neuropatii obwodowej przy paklitakselu z deferazyroksem
• czynność nerek i wątroby przy deferazyroksie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej i przedłużonej neutropenii, limfopenii, małopłytkowości i niedokrwistości, a w następstwie ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych, gorączki neutropenicznej i krwawień. Możliwe jest nasilenie neuropatii obwodowej i ośrodkowej neurotoksyczności, zwłaszcza przy nelarabinie, oraz uszkodzenia wątroby przy tiopurynach. Ryzyko utrzymuje się także przy podaniu kolejnym, ponieważ limfopenia po analogach puryn może trwać wiele miesięcy.

Mechanizm

Analogi puryn i taksany sumują swoje działanie toksyczne na szpik kostny. Analogi puryn hamują syntezę DNA i powodują głęboką, często długotrwałą limfopenię i neutropenię, a taksany uszkadzają wrzeciono podziałowe szybko dzielących się komórek i wywołują neutropenię. Dochodzi do addycji mielosupresji i immunosupresji, która dotyczy wszystkich leków obu grup. U części leków nakładają się też inne toksyczności. Nelarabina, fludarabina i klofarabina działają neurotoksycznie, a taksany wywołują neuropatię obwodową. Merkaptopuryna i tioguanina mogą uszkadzać wątrobę, co ma znaczenie przy docetakselu i kabazytakselu wymagających sprawnej wątroby do eliminacji. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo analogi puryn nie są metabolizowane przez CYP3A4 i nie wpływają istotnie na ten enzym.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i w okresie spodziewanego nadiru
• liczba limfocytów, w tym CD4, po leczeniu kladrybiną, fludarabiną lub klofarabiną
• objawy zakażenia i gorączka
• aminotransferazy i bilirubina, zwłaszcza przy merkaptopurynie, tioguaninie, docetakselu i kabazytakselu
• kreatynina i eGFR przy kladrybinie, fludarabinie i klofarabinie
• objawy neuropatii obwodowej i neurotoksyczności ośrodkowej, zwłaszcza przy nelarabinie

Skutek kliniczny

U osoby z immunosupresją wywołaną taksanem szczepionka może słabiej pobudzać wytwarzanie przeciwciał, przez co ochrona przed zakażeniem rotawirusowym jest niepewna. Możliwe jest też przedłużone namnażanie i wydalanie wirusa szczepionkowego oraz cięższy przebieg zakażenia wywołanego szczepem szczepionkowym, z biegunką, wymiotami i odwodnieniem. Ryzyko jest wspólne dla wszystkich taksanów. Znaczenie praktyczne jest ograniczone, ponieważ szczepionkę podaje się wyłącznie niemowlętom, a taksany stosuje się u nich wyjątkowo rzadko.

Mechanizm

Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, atenuowane wirusy, które namnażają się w przewodzie pokarmowym zaszczepionego. Wszystkie taksany (docetaksel, paklitaksel, kabazytaksel) działają cytotoksycznie i hamują czynność szpiku, co powoduje neutropenię, limfopenię i osłabienie odpowiedzi immunologicznej. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy i wynika z działania mielosupresyjnego, a nie z właściwości pojedynczej substancji.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed planowanym szczepieniem
• objawy żołądkowo-jelitowe (biegunka, wymioty) i cechy odwodnienia po szczepieniu
• odstęp czasowy od ostatniej dawki taksanu

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym gorączki neutropenicznej, zakażeń wirusem ospy i półpaśca, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Możliwa jest też przedłużona limfopenia utrudniająca prowadzenie chemioterapii. Rzadziej występuje obrzęk plamki z pogorszeniem widzenia oraz bradykardia, zwłaszcza przy włączaniu modulatora S1P u pacjenta leczonego paklitakselem.

Mechanizm

Taksany hamują podziały komórek szpiku i wywołują zależną od dawki neutropenię oraz limfopenię. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i obniżają ich liczbę we krwi. Oba efekty sumują się i dają głębszą oraz dłuższą supresję układu odpornościowego. Działanie modulatorów S1P utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po ich odstawieniu, a supresja szpiku po taksanie nie ustępuje od razu po wlewie, dlatego addycja dotyczy też leczenia następującego po sobie. Dodatkowo oba rodzaje leków mogą powodować obrzęk plamki, a paklitaksel i modulatory S1P na początku leczenia mogą zwalniać czynność serca. Interakcja farmakokinetyczna nie ma znaczenia klinicznego, ponieważ taksany nie hamują ani nie indukują istotnie enzymów metabolizujących siponimod i etrasymod. Mechanizm wynika z działania całych klas, więc dotyczy wszystkich par taksanu z modulatorem S1P, także par z etrasymodem, dla których brakuje danych.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem – bezwzględna liczba limfocytów i neutrofili przed każdym cyklem i przed ponownym włączeniem modulatora S1P
• objawy zakażenia, w tym gorączka, półpasiec, objawy neurologiczne sugerujące zakażenie oportunistyczne
• tętno i EKG przy włączaniu lub ponownym włączaniu modulatora S1P, zwłaszcza u pacjentów leczonych paklitakselem
• badanie okulistyczne przy pogorszeniu ostrości widzenia
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny

Skutek kliniczny

Przy połączeniu docetakselu lub kabazytakselu z cerytynibem albo kryzotynibem rośnie ryzyko ciężkiej neutropenii z gorączką, zapalenia błon śluzowych, neuropatii obwodowej, zatrzymania płynów i hepatotoksyczności. Przy lorlatynibie i brygatynibie możliwe jest osłabienie działania przeciwnowotworowego taksanu. Dla wszystkich par istnieje ryzyko addycyjnego uszkodzenia wątroby i płuc.

Mechanizm

Docetaksel i kabazytaksel są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i są substratami P-glikoproteiny. Cerytynib silnie, a kryzotynib umiarkowanie hamuje CYP3A4, a kryzotynib hamuje także P-glikoproteinę, co zwiększa ekspozycję na taksan. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy inhibitorów ALK – lorlatynib i brygatynib pobudzają CYP3A4 i mogą obniżać stężenie taksanu, a alektynib nie wpływa na nie istotnie. Niezależnie od farmakokinetyki obie grupy mogą powodować uszkodzenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc i neutropenię, więc ich toksyczności się sumują.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i w nadirze
• AlAT, AspAT, bilirubina
• objawy śródmiąższowego zapalenia płuc – duszność, kaszel, gorączka
• objawy neuropatii obwodowej
• obrzęki i masa ciała przy docetakselu
• EKG i częstość akcji serca przy kryzotynibie i cerytynibie
• odpowiedź na leczenie przy lorlatynibie i brygatynibie

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na taksan nasila jego toksyczność zależną od dawki. Może wystąpić głębsza i dłuższa neutropenia z ryzykiem gorączki neutropenicznej i ciężkich zakażeń, a także zapalenie błon śluzowych, biegunka, neuropatia obwodowa i zatrzymanie płynów. U chorych z niewydolnością wątroby ryzyko jest największe, bo rozkład taksanu jest już osłabiony. Interakcja jest wspólna dla diltiazemu oraz docetakselu i kabazytakselu, a przy paklitakselu jest słabsza.

Mechanizm

Diltiazem jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P. Docetaksel i kabazytaksel są rozkładane w wątrobie głównie przez CYP3A4. Diltiazem spowalnia ich eliminację, przez co rośnie stężenie i ekspozycja na cytostatyk. Diltiazem hamuje CYP3A4 w sposób zależny od mechanizmu, więc efekt narasta przez kilka dni stosowania i utrzymuje się jakiś czas po odstawieniu. Paklitaksel jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, dlatego dotyczy go to w mniejszym stopniu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili w okresie nadiru
• temperatura ciała i objawy zakażenia
• objawy neuropatii obwodowej
• zapalenie błon śluzowych i biegunka
• obrzęki i masa ciała (docetaksel)
• częstość rytmu serca, ciśnienie tętnicze i EKG (zwłaszcza przy paklitakselu)
• parametry czynności wątroby

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń oraz ciężkiej biegunki z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi. Możliwe jest także nasilenie uszkodzenia wątroby, zapalenia błon śluzowych i neuropatii obwodowej związanej z większym stężeniem taksanu. Największe ryzyko dotyczy połączenia tukatynibu z docetakselem albo kabazytakselem.

Mechanizm

Interakcja dotyczy całej klasy i ma dwa składniki. Składnik farmakodynamiczny jest wspólny dla wszystkich par: taksany i inhibitory kinazy HER2 sumują działanie biegunkotwórcze, a w części par także mielotoksyczne i hepatotoksyczne. Składnik farmakokinetyczny polega na hamowaniu przez inhibitory kinazy HER2 izoenzymu CYP3A4 i glikoproteiny P, które odpowiadają za eliminację taksanów. Siła tego składnika różni się w obrębie klasy. Najsilniej działa tukatynib, który jest silnym inhibitorem CYP3A4, dlatego największy wzrost ekspozycji dotyczy docetakselu i kabazytakselu, metabolizowanych głównie przez CYP3A4. Lapatynib hamuje CYP3A4, CYP2C8 i glikoproteinę P słabiej, ale może zwiększać stężenie każdego z trzech taksanów, w tym paklitakselu metabolizowanego głównie przez CYP2C8. Neratynib hamuje głównie glikoproteinę P i słabo wpływa na CYP3A4. Różnice dotyczą nasilenia, a nie kierunku interakcji, dlatego żaden lek z obu grup nie jest wyjątkiem.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem taksanu i przy gorączce
• liczba i charakter wypróżnień, objawy odwodnienia
• stężenie potasu, magnezu i kreatyniny przy biegunce
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• objawy neuropatii obwodowej
• objawy zapalenia błon śluzowych jamy ustnej

Skutek kliniczny

Zwiększenie ekspozycji na taksan może nasilić jego toksyczność, przede wszystkim neutropenię, w tym gorączkę neutropeniczną, a także zapalenie błon śluzowych, biegunkę, neuropatię obwodową i zatrzymanie płynów. Sumowanie się działań obu grup zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych, niezakaźnego zapalenia płuc oraz hepatotoksyczności. Interakcja nie jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Najsilniej dotyczy połączenia docetakselu lub kabazytakselu z idelalizybem, słabiej połączeń z duwelisybem i połączeń z paklitakselem, a alpelisyb nie nasila ekspozycji na taksany.

Mechanizm

Idelalizyb, a dokładniej jego główny metabolit, silnie hamuje CYP3A4. Duwelisyb hamuje CYP3A4 w stopniu umiarkowanym. Docetaksel i kabazytaksel są eliminowane głównie przez CYP3A4, dlatego hamowanie tego enzymu zmniejsza ich klirens i zwiększa ekspozycję. Paklitaksel jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, a CYP3A4 ma w jego eliminacji mniejszy udział, więc wzrost jego stężenia jest prawdopodobnie mniejszy. Idelalizyb hamuje także glikoproteinę P, której substratami są taksany, co może dodatkowo zmniejszać ich wydalanie. Niezależnie od farmakokinetyki obie grupy mogą sumować działanie mielosupresyjne, ryzyko ciężkich zakażeń, zapalenia płuc oraz uszkodzenia wątroby.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili przed każdym cyklem i w okresie spodziewanego nadiru
• aminotransferazy i bilirubina
• temperatura ciała i objawy zakażenia
• objawy ze strony układu oddechowego (kaszel, duszność) w kierunku zapalenia płuc
• biegunka i zapalenie błon śluzowych
• objawy neuropatii obwodowej
• obrzęki i masa ciała