Skutek kliniczny

Połączenie grozi wydłużeniem odstępu QTc, częstoskurczem komorowym typu torsade de pointes i nagłym zgonem sercowym. Ryzyko zwiększają podwyższone stężenia obu leków wskutek hamowania CYP2D6. Możliwe są też nasilona sedacja, splątanie i zaburzenia świadomości, zwłaszcza u osób starszych.

Mechanizm

Difenhydraminy nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi torsade de pointes, a haloperydol jest takim lekiem.^[1] Haloperydolu nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QTc.^[2] Oba leki sumują więc działanie na repolaryzację komór. Dochodzi do tego obustronna interakcja przez CYP2D6 – difenhydramina hamuje CYP2D6 i jest jego substratem o wysokim powinowactwie.^[1] Haloperydol jest metabolizowany częściowo przez CYP2D6 i sam hamuje ten enzym, a inhibitory CYP2D6 mogą zwiększać jego stężenie w osoczu o 20 do 40%, w pojedynczych przypadkach nawet o 100%.^[2] Wyższe stężenia obu leków dodatkowo zwiększają ryzyko wydłużenia QT. Oba leki nasilają też hamujące działanie na OUN.^[1][2]

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• poziom sedacji i świadomości
• kołatania serca, zasłabnięcia, omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

cetyryzynaloratadynafeksofenadyna

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QTc, komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, i nagłego zgonu sercowego. Nasilają się objawy pozapiramidowe, akatyzja i sedacja, rośnie ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego, depresji oddechowej i niedociśnienia ortostatycznego. Hamujące działanie neuroleptyków na ośrodkowy układ nerwowy może być nasilone przez inne leki sedatywne, może też wystąpić depresja oddechowa^[3].

Mechanizm

Oba leki są neuroleptykami blokującymi receptory dopaminowe D2, a prochloroperazyna jest pochodną fenotiazyny. Oba wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór sumuje się. Haloperydolu nie łączy się z innymi lekami przeciwpsychotycznymi wydłużającymi QT, w tym z pochodnymi fenotiazyny^[1]. Jednoczesne stosowanie neuroleptyków z innymi lekami przeciwpsychotycznymi wydłużającymi QT zwiększa ryzyko arytmii^[3]. Sumuje się także blokada D2 w układzie pozapiramidowym oraz hamujący wpływ obu leków na ośrodkowy układ nerwowy.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy pozapiramidowe i akatyzja
• stopień sedacji i częstość oddechów
• ciśnienie tętnicze, w tym ortostatyczne
• temperatura ciała, sztywność mięśni i CK przy podejrzeniu złośliwego zespołu neuroleptycznego

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QTc, komorowych zaburzeń rytmu i torsade de pointes. Może też nasilać senność, zawroty głowy i niedociśnienie oraz objawy przeciwcholinergiczne, takie jak suchość w ustach, zaparcie, zatrzymanie moczu i splątanie, szczególnie u osób starszych.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór się sumuje. Dimenhydraminy należy unikać razem z lekami wydłużającymi odstęp QT, w tym z niektórymi neuroleptykami^[1]. Haloperydolu nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QTc^[2][3]. Oba leki dodatkowo nasilają depresję ośrodkowego układu nerwowego^[1][2]. Haloperydol ma też słabe działanie przeciwcholinergiczne, które sumuje się z silnym działaniem przeciwcholinergicznym dimenhydraminy.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• stopień sedacji i ciśnienie tętnicze
• objawy przeciwcholinergiczne (zatrzymanie moczu, zaparcie, splątanie)

Skutek kliniczny

Spadek stężenia syrolimusa poniżej zakresu terapeutycznego grozi ostrym odrzuceniem przeszczepu i utratą narządu. Po odstawieniu dziurawca indukcja stopniowo wygasa, a stężenie syrolimusa rośnie, co przy dawce zwiększonej w czasie łączenia grozi toksycznością.

Mechanizm

Dziurawiec przyjmowany systematycznie indukuje enzymy cytochromu P450 i osłabia działanie innych leków, w tym cyklosporyny^[3]. Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie oraz jest substratem glikoproteiny P, dlatego induktory CYP3A4 zwiększają jego metabolizm i zmniejszają jego stężenie^[2]. Dla porównania silny induktor ryfampicyna zwiększyła klirens syrolimusa około 5,5 razy i zmniejszyła jego AUC o około 82%^[2].

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej po odstawieniu dziurawca
• parametry czynności przeszczepionego narządu (np. kreatynina)
• objawy odrzucania przeszczepu
• działania niepożądane syrolimusa przy wzroście stężenia

Bezpieczniejsze alternatywy

escytalopramcitalopram

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest addycyjne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, nasilone przez możliwy wzrost stężenia atomoksetyny. Dodatkowo rośnie ryzyko napadów drgawek.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, a ChPL atomoksetyny wymienia leki neuroleptyczne wśród leków, przy których ryzyko wydłużenia odstępu QT się zwiększa^[3]. Haloperydol jest inhibitorem CYP2D6^[1], a atomoksetyna jest metabolizowana przez CYP2D6 i przy inhibitorach tego enzymu jej ekspozycja może wzrosnąć 6–8 razy, a Css,max około 3–4 razy^[3]. Te wartości opisano dla silnych inhibitorów, takich jak fluoksetyna i paroksetyna, więc przy haloperydolu wzrost jest prawdopodobnie mniejszy, ale nadal zwiększa ryzyko działań niepożądanych atomoksetyny, w tym wydłużenia QT. Oba leki obniżają też próg drgawkowy, a ChPL atomoksetyny zaleca ostrożność przy lekach neuroleptycznych i pochodnych butyrofenonu^[3].

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem i po włączeniu drugiego leku
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość rytmu serca i ciśnienie tętnicze
• objawy działań niepożądanych atomoksetyny po zmianie leczenia haloperydolem
• napady drgawek

Bezpieczniejsze alternatywy

arypiprazollurazydon

Skutek kliniczny

Grozi wydłużenie odstępu QT i ciężkie komorowe zaburzenia rytmu, takie jak częstoskurcz komorowy, częstoskurcz typu torsade de pointes i migotanie komór^[1]. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, niewydolności serca i wrodzonym zespole długiego QT^[1][2].

Mechanizm

Haloperydolu i cyzaprydu nie łączy się, bo oba leki wydłużają odstęp QT, a ich działanie na repolaryzację komór się sumuje. Haloperydolu nie stosuje się z lekami wydłużającymi odstęp QT^[2][3]. Cyzapryd jest przeciwwskazany z neuroleptykami wydłużającymi odstęp QT, w tym z haloperydolem^[1]. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ cyzapryd jest metabolizowany głównie przez CYP3A4^[1], a haloperydol hamuje CYP2D6, a nie CYP3A4^[2].

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przy przypadkowym jednoczesnym podaniu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu – kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

itopryd

Skutek kliniczny

Wzrasta ryzyko wydłużenia QTc, komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, oraz niedociśnienia ortostatycznego z omdleniem. Ryzyko jest największe przy hipokaliemii, bradykardii, chorobie serca i dużych dawkach haloperydolu.

Mechanizm

Haloperydol wydłuża odstęp QTc i nie łączy się go z innymi lekami wydłużającymi QT^[1]. Wardenafil również wydłuża odstęp QT, choć jego działanie jest słabsze, więc oba leki sumują wpływ na repolaryzację komór. Dodatkowo haloperydol blokuje receptory α1-adrenergiczne, a wardenafil rozszerza naczynia. Z tego powodu oba leki mogą wspólnie obniżać ciśnienie tętnicze. Wardenafil nasila spadek ciśnienia po lekach blokujących receptory α-adrenergiczne^[2]. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, bo haloperydol nie hamuje istotnie CYP3A4, czyli głównego szlaku metabolizmu wardenafilu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Bezpieczniejsze alternatywy

tadalafilaripiprazol

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest addycyjne wydłużenie odstępu QTc z ryzykiem torsade de pointes, częstoskurczu komorowego i nagłego zgonu sercowego. Cylostazolu nie stosuje się u osób z wydłużonym odstępem QTc ani z komorowymi zaburzeniami rytmu w wywiadzie^[3]. Haloperydolu nie stosuje się przy wydłużonym QTc, komorowych zaburzeniach rytmu w wywiadzie, niewyrównanej niewydolności serca i niedawnym zawale^[1]. Pacjenci z chromaniem przestankowym mają często chorobę wieńcową, co zwiększa ryzyko.

Mechanizm

Oba leki zwiększają ryzyko komorowych zaburzeń rytmu. Haloperydol wydłuża odstęp QTc, a cylostazol jako inhibitor fosfodiesterazy III działa proarytmicznie i należy do leków o znanym ryzyku torsade de pointes. Haloperydolu nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT^[1]. Haloperydol jest metabolizowany między innymi przez CYP3A4, a podwyższone stężenie haloperydolu zwiększa ryzyko wydłużenia QTc^[1]. Cylostazol hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na wrażliwe substraty tego enzymu, na przykład AUC lowastatyny o 70%^[3]. Może to dodatkowo podnosić stężenie haloperydolu, choć wielkość tego efektu nie została zbadana.

Monitorować

• EKG z pomiarem QTc przed leczeniem i w trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość i miarowość rytmu serca
• objawy nadmiernego działania haloperydolu (sedacja, objawy pozapiramidowe)

Bezpieczniejsze alternatywy

arypiprazollurazydonbrekspiprazol