Skutek kliniczny

Wzrost stężenia syrolimusa zależny od odstępu między dawkami^[1]. Przy skojarzeniu dłuższym niż 3 miesiące rośnie stężenie kreatyniny i zmniejsza się przesączanie kłębuszkowe w porównaniu z cyklosporyną bez syrolimusa^[1]. Po odstawieniu cyklosporyny czynność nerek się poprawia i rzadziej występują nowotwory złośliwe, ale stężenie syrolimusa spada, jeśli nie zwiększy się jego dawki^[1].

Mechanizm

Cyklosporyna hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, przez co zmniejsza metabolizm syrolimusa i zwiększa jego wchłanianie^[1]. Podanie syrolimusa razem z cyklosporyną, 2 godziny po niej i 4 godziny po niej zwiększało AUC syrolimusa odpowiednio o około 183%, 141% i 80%^[1]. Gdy syrolimus podano 2 godziny przed cyklosporyną, jego AUC i Cmax nie zmieniły się, a syrolimus nie wpływał na farmakokinetykę cyklosporyny^[1]. Dodatkowo przy długotrwałym skojarzeniu sumuje się niekorzystny wpływ na nerki.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej
• stężenie minimalne cyklosporyny we krwi pełnej
• kreatynina w surowicy i eGFR
• odstęp czasowy między dawkami obu leków

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie leukopenii, małopłytkowości i niedokrwistości oraz zwiększone ryzyko zakażeń, w tym oportunistycznych. Długotrwała silna immunosupresja zwiększa też ryzyko nowotworów, zwłaszcza skóry i układu chłonnego.

Mechanizm

Oba leki hamują układ odpornościowy i oba mogą hamować czynność szpiku kostnego, więc ich działania się sumują. Azatioprynę należy w miarę możliwości łączyć ostrożnie z lekami o działaniu mielosupresyjnym, a do takich należy syrolimus^[1]. Syrolimus był stosowany razem z azatiopryną w badaniach klinicznych, ale doświadczenie z takim skojarzeniem jest ograniczone^[3]. Interakcja farmakokinetyczna nie jest spodziewana, ponieważ syrolimus jest metabolizowany przez CYP3A4 i transportowany przez glikoproteinę P, a azatiopryna nie wpływa istotnie na te szlaki^[3].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (leukocyty, neutrofile, płytki krwi, hemoglobina)
• objawy zakażenia
• zmiany skórne i powiększenie węzłów chłonnych
• stężenie syrolimusa we krwi zgodnie z rutynowym schematem

Skutek kliniczny

Możliwe jest większe ryzyko zakażeń, w tym ciężkich i oportunistycznych, oraz reaktywacji zakażeń utajonych. Roflumilast nie był badany u pacjentów po przeszczepieniu narządów ani u osób przewlekle leczonych immunosupresyjnie, dlatego bezpieczeństwo tego połączenia jest nieznane. Oba leki mogą też wywoływać biegunkę, a sumowanie tego działania może pogorszyć tolerancję leczenia.

Mechanizm

Roflumilastu nie zaleca się u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, a syrolimus jest silnym lekiem immunosupresyjnym z grupy inhibitorów mTOR^[1]. Roflumilast hamuje fosfodiesterazę 4 i działa przeciwzapalnie na komórki odpornościowe, więc jego działanie może się sumować z immunosupresją wywołaną syrolimusem. Istotnej interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać. Syrolimus jest metabolizowany przez CYP3A4 i transportowany przez glikoproteinę P^[2], ale roflumilast nie zmieniał farmakokinetyki midazolamu, czyli wrażliwego substratu CYP3A4^[1]. Roflumilast jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP1A2, a syrolimus nie jest klinicznie istotnym inhibitorem ani induktorem tych enzymów.

Monitorować

• objawy zakażeń (gorączka, kaszel z odkrztuszaniem, objawy z dróg moczowych)
• biegunka i masa ciała
• stężenie syrolimusa we krwi zgodnie z rutynowym schematem

Skutek kliniczny

Spadek stężenia syrolimusa grozi utratą skuteczności immunosupresji, a u biorców przeszczepu odrzuceniem narządu. Wzrost stężenia bozentanu może nasilać jego działania niepożądane, przede wszystkim uszkodzenie wątroby.^[1] Dla porównania cyklosporyna A zwiększała stężenia bozentanu w stanie stacjonarnym 3 do 4 razy, a bozentan zmniejszał stężenie cyklosporyny o około 50%.^[1]

Mechanizm

Bozentan indukuje CYP3A4, a syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie, dlatego bozentan może zmniejszać stężenie syrolimusa we krwi.^[1][4] Syrolimus może jednocześnie zwiększać stężenie bozentanu w osoczu, analogicznie do cyklosporyny A, która najprawdopodobniej hamuje wychwyt bozentanu przez hepatocyty za pośrednictwem białka transportującego.^[1]

Monitorować

• stężenie syrolimusa we krwi pełnej
• aktywność AlAT i AspAT
• objawy odrzucania przeszczepu
• działania niepożądane bozentanu

Bezpieczniejsze alternatywy

ambryzentanmacytentan

Skutek kliniczny

Kryzotynib może zwiększać stężenie syrolimusa, który ma wąski indeks terapeutyczny, co grozi nasileniem jego działań niepożądanych i toksycznością. Syrolimus nie wpływa istotnie na stężenie kryzotynibu.

Mechanizm

Kryzotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i po 28 dniach stosowania w dawce 250 mg dwa razy na dobę zwiększał AUC doustnego midazolamu 3,7 razy.^[1] Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie, a inhibitory tego izoenzymu zmniejszają jego metabolizm i zwiększają stężenie we krwi.^[2]

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu kryzotynibu
• objawy toksyczności syrolimusa
• morfologia krwi
• czynność nerek

Bezpieczniejsze alternatywy

alektynibbrygatynib

Skutek kliniczny

Narażenie na syrolimus zwiększa się podczas stosowania wzmocnionego darunawiru.^[2] Grozi to toksycznością syrolimusa, m.in. mielosupresją, zaburzeniami lipidowymi, owrzodzeniami jamy ustnej, obrzękami, zakażeniami i nieinfekcyjnym zapaleniem płuc. Po odstawieniu darunawiru stężenie syrolimusa spada, co może prowadzić do odrzucenia przeszczepu.

Mechanizm

Darunawir wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem hamuje CYP3A i glikoproteinę P, a syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie oraz jest substratem P-gp.^[1] Zahamowanie obu dróg zmniejsza metabolizm pierwszego przejścia i klirens syrolimusa, co zwiększa jego biodostępność i stężenie we krwi.^[2]

Monitorować

• stężenie syrolimusa we krwi pełnej (stężenie minimalne) po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu darunawiru
• morfologia krwi
• lipidogram
• czynność nerek i białkomocz
• objawy ze strony płuc (kaszel, duszność)
• owrzodzenia jamy ustnej, obrzęki, objawy zakażenia

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirraltegrawir

Skutek kliniczny

Styrypentol zwiększa stężenie syrolimusa we krwi przez hamowanie jego metabolizmu wątrobowego.^[1] Może to nasilić działania niepożądane syrolimusa, takie jak zahamowanie czynności szpiku, zakażenia, zaburzenia lipidowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i upośledzone gojenie ran. Odstawienie styrypentolu u pacjenta ze ustaloną dawką syrolimusa może z kolei obniżyć jego stężenie i zwiększyć ryzyko odrzucenia przeszczepu.

Mechanizm

Styrypentol w stężeniach terapeutycznych silnie hamuje CYP3A4, CYP2C19 i CYP2D6.^[1] Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie, a inhibitory tego izoenzymu zmniejszają jego metabolizm i zwiększają jego stężenie we krwi.^[2]

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu styrypentolu
• morfologia krwi (leukocyty, płytki krwi)
• lipidogram
• czynność nerek i białkomocz
• objawy zakażeń i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej

Bezpieczniejsze alternatywy

mykofenolan mofetylufenfluramina

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia syrolimusa, leku o wąskim indeksie terapeutycznym, zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych, takich jak mielosupresja, hiperlipidemia, zakażenia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i śródmiąższowe zapalenie płuc. Po odstawieniu selperkatynibu stężenie syrolimusa może spaść, co u biorcy przeszczepu grozi odrzuceniem. Selperkatynib hamuje nerkowy transporter MATE1 i może podnosić stężenie kreatyniny bez rzeczywistego pogorszenia czynności nerek^[1], co utrudnia ocenę funkcji przeszczepionej nerki.

Mechanizm

Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie oraz jest substratem P-gp, dlatego leki hamujące te białka zwiększają jego stężenie we krwi^[2]. Selperkatynib hamuje CYP3A4 – zwiększał AUC midazolamu o około 54% i Cmax o około 39%^[1]. Selperkatynib hamuje także P-gp – zwiększał AUC dabigatranu o 38% i Cmax o 43%^[1]. Oba mechanizmy mogą się sumować i zwiększać ekspozycję na syrolimus. Wpływ syrolimusa na farmakokinetykę selperkatynibu jest mało prawdopodobny.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej
• morfologia krwi
• lipidogram
• czynność nerek (z uwzględnieniem wpływu selperkatynibu na kreatyninę, np. cystatyna C)
• objawy zakażeń i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej
• objawy ze strony układu oddechowego

Skutek kliniczny

Brygatynib może obniżyć stężenie syrolimusa we krwi i zmniejszyć jego skuteczność.^[1] U biorcy przeszczepu grozi to odrzuceniem narządu, a u innych pacjentów utratą kontroli choroby leczonej syrolimusem. Po odstawieniu brygatynibu indukcja ustępuje, więc stężenie syrolimusa może wzrosnąć do wartości toksycznych, jeśli wcześniej zwiększono jego dawkę.

Mechanizm

Brygatynib indukuje CYP3A4 przez aktywację receptora X pregnanu i może w ten sam sposób indukować glikoproteinę P.^[1] U pacjentów z nowotworem brygatynib w dawce 180 mg na dobę zmniejszał AUC midazolamu o 26–30%, a Cmax o 16%.^[1] Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie oraz jest substratem glikoproteiny P, a induktory CYP3A4 zwiększają jego metabolizm i zmniejszają stężenie.^[2] Indukcja na obu poziomach może więc obniżyć narażenie na syrolimus.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu brygatynibu
• objawy odrzucenia przeszczepu i czynność przeszczepionego narządu, np. kreatynina u biorców nerki
• objawy płucne – duszność, kaszel, gorączka

Bezpieczniejsze alternatywy

alektynibmykofenolan mofetylu

Skutek kliniczny

Możliwy wzrost stężenia syrolimusa we krwi z nasileniem jego toksyczności, w tym mielosupresji, zaburzeń lipidowych, zakażeń i nefrotoksyczności. Sumowanie działania immunosupresyjnego i mielosupresyjnego obu leków zwiększa ryzyko cytopenii i ciężkich zakażeń.

Mechanizm

Należy unikać łączenia wenetoklaksu z syrolimusem, ponieważ syrolimus jest substratem glikoproteiny P o wąskim indeksie terapeutycznym, a wenetoklaks hamuje glikoproteinę P i BCRP in vitro.^[1] Syrolimus jest wchłaniany i eliminowany z udziałem glikoproteiny P w jelicie cienkim oraz CYP3A4, dlatego hamowanie tego transportera może zwiększać jego stężenie we krwi.^[2] Pojedyncza dawka 100 mg wenetoklaksu zwiększyła Cmax digoksyny, innego substratu glikoproteiny P, o 35% i AUC o 9%.^[1] Dodatkowo oba leki mogą hamować czynność szpiku i osłabiać odporność, więc ich działania niepożądane mogą się sumować.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu wenetoklaksu
• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi, hemoglobina)
• objawy zakażenia
• stężenie kreatyniny
• lipidogram

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się wyraźnego wzrostu stężenia syrolimusa z ryzykiem jego działań toksycznych, takich jak mielosupresja, hiperlipidemia, zaburzenia gojenia, obrzęki, zapalenie płuc i ciężkie zakażenia. Duwelisyb zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A4, 4,3-krotnie u zdrowych osób, a w symulacjach u pacjentów z nowotworami co najmniej 5-krotnie^[2]. Silny inhibitor CYP3A4 ketokonazol zwiększał AUC syrolimusa 10,9-krotnie^[1]. Po odstawieniu duwelisybu stężenie syrolimusa spada, co grozi utratą skuteczności immunosupresji.

Mechanizm

Duwelisyb i jego główny metabolit IPI-656 silnie hamują CYP3A4^[2]. Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie, a silne inhibitory tego enzymu zmniejszają jego metabolizm i zwiększają stężenie we krwi^[1]. Syrolimus należy do wrażliwych substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym^[2]. Hamowanie przez duwelisyb jest zależne od czasu, więc narasta przez kilka dni i ustępuje stopniowo po odstawieniu. Dodatkowo oba leki osłabiają odporność, co sumuje ryzyko zakażeń.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia, w tym zapalenia płuc
• objawy ze strony układu oddechowego (kaszel, duszność)
• lipidogram
• czynność nerek i białkomocz

Skutek kliniczny

Stężenie syrolimusa we krwi może istotnie spaść, co grozi utratą skuteczności immunosupresji, w tym odrzuceniem przeszczepu. Po odstawieniu enkorafenibu indukcja stopniowo wygasa i stężenie syrolimusa może wzrosnąć do wartości toksycznych, jeśli wcześniej zwiększono jego dawkę.

Mechanizm

Enkorafenib silnie indukuje CYP3A4.^[2] Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie, a induktory tego enzymu przyspieszają jego metabolizm i obniżają jego stężenie we krwi.^[1] Enkorafenib in vitro hamuje także P-gp, której substratem jest syrolimus, ale przewaga indukcji CYP3A4 czyni spadek stężenia syrolimusa najbardziej prawdopodobnym skutkiem.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej po włączeniu i po odstawieniu enkorafenibu
• objawy odrzucenia przeszczepu i czynność przeszczepionego narządu
• objawy toksyczności syrolimusa po odstawieniu enkorafenibu

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia syrolimusa we krwi zwiększa ryzyko jego działań toksycznych – nadmiernej immunosupresji z zakażeniami, mielosupresji, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, zaburzeń lipidowych i biegunki. Biegunka jest też częstym działaniem niepożądanym lapatynibu, więc objawy mogą się sumować.

Mechanizm

Lapatynib hamuje CYP3A4 w stężeniach osiąganych klinicznie i zwiększa AUC midazolamu podanego doustnie o 45%^[1]. Hamuje też glikoproteinę P i zwiększa AUC digoksyny podanej doustnie o blisko 80%^[1]. Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie oraz jest substratem glikoproteiny P w jelicie cienkim, a inhibitory CYP3A4 zmniejszają jego metabolizm i zwiększają stężenie^[2]. Można więc oczekiwać zwiększenia wchłaniania i zmniejszenia eliminacji syrolimusa, choć bezpośredniego badania tej pary nie przeprowadzono.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej
• morfologia krwi
• objawy zakażenia
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
• biegunka i nawodnienie
• lipidogram
• czynność nerek

Bezpieczniejsze alternatywy

trastuzumab

Skutek kliniczny

Najważniejszym zagrożeniem jest spadek stężenia syrolimusa poniżej zakresu terapeutycznego i utrata skuteczności immunosupresji, czyli ryzyko odrzucenia przeszczepu albo nawrotu choroby leczonej syrolimusem. Po odstawieniu lorlatynibu indukcja stopniowo ustępuje i stężenie syrolimusa może wzrosnąć do wartości toksycznych, jeśli wcześniej zwiększono jego dawkę. Sumowanie działania na lipidy zwiększa ryzyko znacznej hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii.

Mechanizm

Lorlatynib zwiększa aktywność CYP3A4 oraz glikoproteiny P, a syrolimus jest substratem obu tych białek, więc jego metabolizm przyspiesza i stężenie we krwi spada. Lorlatynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A – w dawce 150 mg na dobę przez 15 dni zmniejszał AUC midazolamu o 61% i Cmax o 50%^[1]. Jest też umiarkowanym induktorem P-gp – zmniejszał AUC feksofenadyny o 67% i Cmax o 63%^[1]. Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie oraz jest substratem P-gp w jelicie cienkim, a induktory CYP3A4 zmniejszają jego stężenie^[2]. Dodatkowo oba leki często podwyższają stężenie cholesterolu i triglicerydów, co sumuje się farmakodynamicznie.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej po włączeniu i po odstawieniu lorlatynibu
• czynność przeszczepionego narządu i objawy odrzucenia
• lipidogram (cholesterol całkowity, LDL, triglicerydy)

Bezpieczniejsze alternatywy

alektynib

Skutek kliniczny

Pogłębienie immunosupresji ze zwiększonym ryzykiem ciężkich i oportunistycznych zakażeń oraz słabszą odpowiedzią na szczepienia. Stan ciężkiego obniżenia odporności oraz czynne zakażenie wykluczają podanie okrelizumabu^[1].

Mechanizm

Sumowanie działania immunosupresyjnego. Syrolimus hamuje mTOR i proliferację limfocytów T i B, a okrelizumab trwale usuwa limfocyty B CD20+. Okrelizumab nie wchodzi w interakcje przez enzymy cytochromu P450, inne enzymy metabolizujące ani transportery, więc nie zmienia stężenia syrolimusa^[1].

Monitorować

• objawy zakażenia przed każdym wlewem okrelizumabu i między wlewami
• morfologia krwi z rozmazem i liczbą limfocytów
• stężenie immunoglobulin w surowicy
• status szczepień przed rozpoczęciem leczenia

Skutek kliniczny

Teoretycznie możliwe jest sumowanie działania uszkadzającego nerki i pogorszenie czynności przeszczepionej nerki. Przy wchłanianiu ogólnoustrojowym neomycyna może też uszkadzać słuch. U pacjentów po przeszczepieniu ryzyko jest istotne, bo często przyjmują oni jednocześnie inne leki nefrotoksyczne.

Mechanizm

U pacjenta leczonego syrolimusem lepiej nie stosować neomycyny na skórę i wybrać inny antybiotyk miejscowy. Neomycyny nie łączy się z lekami nefrotoksycznymi i ototoksycznymi^[1][2]. Długotrwałe stosowanie neomycyny razem z lekami uszkadzającymi nerki może nasilać jej toksyczność^[1]. Syrolimus nie jest klasycznym lekiem nefrotoksycznym, ale może pogarszać czynność nerek i powodować białkomocz, zwłaszcza gdy jest stosowany z cyklosporyną lub takrolimusem. Przy prawidłowym stosowaniu na małą, nieuszkodzoną powierzchnię skóry wchłanianie neomycyny jest niewielkie. Ryzyko rośnie przy aplikacji na uszkodzoną skórę, rany i duże powierzchnie oraz przy długim leczeniu. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ neomycyna nie wpływa na CYP3A4 ani na glikoproteinę P.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przy dłuższym stosowaniu neomycyny
• białkomocz
• słuch i zawroty głowy przy dłuższym stosowaniu
• stan skóry w miejscu aplikacji (uszkodzenia, rany, owrzodzenia)

Bezpieczniejsze alternatywy

mupirocynakwas fusydowy

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia syrolimusa może nasilić jego działania niepożądane, takie jak owrzodzenia jamy ustnej, niedokrwistość i małopłytkowość, zaburzenia lipidowe, obrzęki i zwiększona podatność na zakażenia. Po odstawieniu mikonazolu stężenie syrolimusa może się obniżyć, jeśli w międzyczasie zmniejszono dawkę.

Mechanizm

Mikonazol jako pochodna imidazolu hamuje CYP3A4, a syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie oraz jest substratem P-gp. Inhibitory CYP3A4, w tym niektóre azolowe leki przeciwgrzybicze, zmniejszają metabolizm syrolimusa i zwiększają jego stężenie we krwi.^[1] Siła efektu zależy od ilości mikonazolu, która przenika do krążenia – jest największa przy żelu doustnym, mała przy tabletkach dopochwowych i znikoma przy stosowaniu na skórę.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej po włączeniu i po odstawieniu mikonazolu
• morfologia krwi
• lipidogram
• objawy toksyczności syrolimusa – owrzodzenia jamy ustnej, obrzęki, zakażenia

Bezpieczniejsze alternatywy

nystatynaterbinafina (na skórę)

Skutek kliniczny

Możliwy wzrost stężenia syrolimusa we krwi z ryzykiem nasilenia jego działań niepożądanych, m.in. mielosupresji, hiperlipidemii, zaburzeń gojenia ran i zakażeń. Po odstawieniu lanzoprazolu możliwy jest odwrotny efekt – spadek stężenia syrolimusa i ryzyko niedostatecznej immunosupresji. Skala interakcji dla syrolimusa nie została określona w badaniach.

Mechanizm

Lanzoprazol może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez CYP3A4, a in vitro hamuje także glikoproteinę P.^[1] Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie oraz jest substratem glikoproteiny P, więc substancje wpływające na te białka mogą zmieniać jego wchłanianie i eliminację.^[2] Analogiczny mechanizm odpowiada za udokumentowany wzrost ekspozycji na takrolimus – inny substrat CYP3A i glikoproteiny P – nawet o 81% po dołączeniu lanzoprazolu.^[1]

Monitorować

• stężenie syrolimusa we krwi pełnej (stężenie minimalne) po włączeniu i po odstawieniu lanzoprazolu
• morfologia krwi
• lipidogram
• czynność nerek
• objawy zakażeń i zaburzenia gojenia ran

Bezpieczniejsze alternatywy

pantoprazolfamotydyna

Skutek kliniczny

Spadek stężenia syrolimusa poniżej zakresu terapeutycznego może osłabić immunosupresję i zwiększyć ryzyko odrzucenia przeszczepu albo utraty kontroli choroby podstawowej. Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu indukcja ustępuje i stężenie syrolimusa może wzrosnąć, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas fenylomasłowy, słabo indukują CYP3A4. Przy stabilnym dawkowaniu ekspozycja na midazolam, wzorcowy substrat CYP3A4, zmniejszyła się o około 32%^[1]. Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie, a induktory tego izoenzymu przyspieszają jego eliminację i obniżają stężenie we krwi^[2]. Można więc oczekiwać spadku stężenia syrolimusa.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu fenylomaślanu glicerolu
• objawy odrzucania przeszczepu lub zaostrzenia choroby podstawowej
• działania niepożądane syrolimusa po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu

Skutek kliniczny

Stężenie syrolimusa może się obniżyć w trakcie leczenia deksametazonem, co grozi niedostatecznym działaniem immunosupresyjnym, a po odstawieniu deksametazonu stężenie może wzrosnąć. Jednocześnie sumuje się immunosupresja, co zwiększa ryzyko zakażeń, oraz działania niepożądane takie jak hiperglikemia, zaburzenia lipidowe i upośledzone gojenie ran.

Mechanizm

Deksametazon indukuje CYP3A4 i może przyspieszać metabolizm syrolimusa. Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie, a induktory tego izoenzymu zwiększają jego metabolizm i zmniejszają stężenie we krwi.^[1] Oba leki działają immunosupresyjnie, a ich działania niepożądane metaboliczne i na gojenie ran sumują się.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu deksametazonu
• objawy zakażeń
• glikemia
• lipidogram
• gojenie ran

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie kontroli glikemii po włączeniu syrolimusa albo zwiększeniu jego dawki i ryzyko hipoglikemii po jego odstawieniu, jeśli dawkę leków przeciwcukrzycowych wcześniej zwiększono.

Mechanizm

Syrolimus jako inhibitor mTOR upośledza przekazywanie sygnału insulinowego i wydzielanie insuliny, przez co może podnosić glikemię i osłabiać działanie metforminy. Interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje – metformina nie jest metabolizowana przez CYP3A4 ani nie wpływa na glikoproteinę P, a syrolimus nie jest opisywany jako inhibitor ani induktor transporterów OCT.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa
• HbA1c
• eGFR i kreatynina
• stężenie syrolimusa we krwi według schematu ośrodka transplantacyjnego

Skutek kliniczny

Najbardziej prawdopodobny skutek to wzrost stężenia syrolimusa i nasilenie jego toksyczności – cytopenii, hiperlipidemii, owrzodzeń jamy ustnej, obrzęków, zaburzeń gojenia ran i zakażeń. Po odstawieniu amiodaronu stężenie syrolimusa może z czasem spaść poniżej zakresu terapeutycznego, co grozi odrzuceniem przeszczepu. Możliwe jest też addytywne ryzyko śródmiąższowej choroby płuc.

Mechanizm

Amiodaron i jego metabolit deetyloamiodaron hamują CYP3A4 oraz glikoproteinę P i mogą zwiększać ekspozycję na substraty tych białek.^[1] Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie oraz jest substratem glikoproteiny P, dlatego inhibitory CYP3A4 zmniejszają jego metabolizm i zwiększają stężenie we krwi.^[2] Z powodu bardzo długiego okresu półtrwania amiodaronu hamowanie narasta stopniowo i utrzymuje się nawet kilka miesięcy po jego odstawieniu.^[1] Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać płuca, więc ich działania niepożądane w tym zakresie mogą się sumować.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej
• morfologia krwi
• lipidogram
• czynność nerek
• objawy ze strony układu oddechowego (duszność, kaszel)
• EKG i czynność tarczycy zgodnie z zasadami leczenia amiodaronem

Skutek kliniczny

Możliwy wzrost stężenia syrolimusa we krwi z ryzykiem nasilenia jego działań niepożądanych, takich jak zahamowanie czynności szpiku, zaburzenia lipidowe, gorsze gojenie ran i zakażenia. Po odstawieniu amlodypiny stężenie syrolimusa może się obniżyć, co grozi zbyt słabą immunosupresją. Skala zmian jest prawdopodobnie niewielka, ale przy wąskim indeksie terapeutycznym syrolimusa ma znaczenie.

Mechanizm

Amlodypina słabo hamuje CYP3A i może zwiększać narażenie na syrolimus, który jest substratem tego enzymu^[2]. Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie, a inhibitory tego enzymu zmniejszają jego metabolizm i zwiększają stężenie we krwi^[1]. Oba leki mogą też powodować obrzęki obwodowe, więc ten objaw może się nasilać.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi po włączeniu, odstawieniu lub zmianie dawki amlodypiny
• morfologia krwi
• lipidogram
• obrzęki obwodowe
• ciśnienie tętnicze

Skutek kliniczny

W 3-dniowym schemacie przeciwwymiotnym można się spodziewać przejściowego umiarkowanego wzrostu ekspozycji na syrolimus, a następnie łagodnego jej spadku^[1]. Syrolimus ma wąski indeks terapeutyczny, więc wzrost stężenia zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych, a późniejszy spadek teoretycznie może osłabić immunosupresję.

Mechanizm

Aprepitant w czasie podawania jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększyć całkowite stężenie doustnych substratów CYP3A4 nawet około 3-krotnie podczas 3-dniowego leczenia^[1]. Po zakończeniu podawania aprepitant przejściowo i łagodnie indukuje CYP3A4^[1]. Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie, a inhibitory tego enzymu zmniejszają jego metabolizm i zwiększają stężenie we krwi^[2]. Aprepitant nie wydaje się wpływać na glikoproteinę P^[1].

Monitorować

• stężenie syrolimusa we krwi przy powtarzanych cyklach lub dłuższym stosowaniu aprepitantu
• objawy toksyczności syrolimusa (owrzodzenia jamy ustnej, obrzęki, infekcje)
• czynność przeszczepu po zakończeniu podawania aprepitantu

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia syrolimusa może nasilać jego działania niepożądane, takie jak zahamowanie czynności szpiku, zaburzenia lipidowe, owrzodzenia jamy ustnej, obrzęki i zwiększone ryzyko zakażeń. Syrolimus ma wąski indeks terapeutyczny, więc nawet umiarkowana zmiana narażenia może mieć znaczenie kliniczne. Po odstawieniu bikalutamidu stężenie syrolimusa może się obniżyć, co grozi niedostateczną immunosupresją.

Mechanizm

Bikalutamid może zwiększać stężenie syrolimusa we krwi, ponieważ hamuje izoenzym CYP3A4, który odpowiada za rozkład syrolimusa. R-enancjomer bikalutamidu hamuje CYP3A4, a po 28 dniach łącznego stosowania z midazolamem AUC midazolamu zwiększyło się maksymalnie o 80%^[1]. Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelit i w wątrobie, a inhibitory tego izoenzymu zmniejszają jego metabolizm i zwiększają stężenie we krwi^[2]. Bikalutamid jest słabszym inhibitorem niż leki azolowe czy makrolidy, dlatego spodziewany wzrost stężenia syrolimusa jest umiarkowany.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej po włączeniu i po odstawieniu bikalutamidu
• morfologia krwi z płytkami
• lipidogram
• objawy toksyczności syrolimusa (owrzodzenia jamy ustnej, obrzęki, zakażenia)

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to obrzęk naczynioruchowy twarzy, warg, języka lub krtani, który może utrudnić oddychanie.^[1] Drugim możliwym skutkiem jest leukopenia ze zwiększoną podatnością na zakażenia.^[1]

Mechanizm

Kaptopryl i syrolimus mogą osobno wywoływać obrzęk naczynioruchowy, a ich łączne stosowanie zwiększa to ryzyko.^[1] Inhibitory ACE hamują rozkład bradykininy, co jest głównym mechanizmem obrzęku naczynioruchowego w tej grupie. Dodatkowo inhibitory ACE stosowane z lekami immunosupresyjnymi mogą zwiększać ryzyko leukopenii, zwłaszcza gdy dawka inhibitora ACE przekracza zalecaną.^[1]

Monitorować

• objawy obrzęku naczynioruchowego (twarz, wargi, język, gardło)
• morfologia krwi z liczbą leukocytów
• objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Spodziewane obniżenie stężenia syrolimusa we krwi z ryzykiem utraty skuteczności immunosupresji, w tym odrzucania przeszczepu. Po odstawieniu cenobamatu lub zmniejszeniu jego dawki stężenie syrolimusa może wzrosnąć i zwiększyć ryzyko działań niepożądanych.

Mechanizm

Cenobamat zależnie od dawki indukuje CYP3A4 i może zmniejszać ekspozycję na leki metabolizowane głównie przez ten enzym^[1]. Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie, a induktory CYP3A4 przyspieszają jego metabolizm i obniżają jego stężenie^[2]. Nowy poziom aktywności enzymów ustala się do dwóch tygodni po włączeniu, odstawieniu lub zmianie dawki cenobamatu^[1].

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi po włączeniu, odstawieniu i każdej zmianie dawki cenobamatu
• objawy odrzucania przeszczepu i parametry czynności narządu przeszczepionego
• działania niepożądane syrolimusa po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki cenobamatu

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidbrywaracetamlamotrygina

Skutek kliniczny

Możliwe jest zwiększenie stężenia syrolimusa we krwi i nasilenie jego działań niepożądanych, takich jak zahamowanie czynności szpiku, zaburzenia lipidowe, obrzęki, owrzodzenia jamy ustnej i większa podatność na zakażenia. Skala zmiany jest nieznana i prawdopodobnie umiarkowana, ale przy leku o wąskim indeksie terapeutycznym może mieć znaczenie kliniczne.

Mechanizm

Cylostazol może zwiększać stężenie syrolimusa we krwi, dlatego po włączeniu lub odstawieniu cylostazolu trzeba kontrolować stężenie syrolimusa. Cylostazol hamuje metabolizm substratów CYP3A4 i zwiększa AUC lowastatyny oraz jej beta-hydroksykwasu o 70%.^[1] Przy łączeniu cylostazolu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym zaleca się ostrożność.^[1] Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie, a inhibitory tego izoenzymu zmniejszają jego metabolizm i zwiększają stężenie we krwi.^[2] Wielkość wpływu cylostazolu na syrolimus nie została zbadana i wynika z ekstrapolacji.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi po włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu cylostazolu
• morfologia krwi z liczbą płytek
• klirens kreatyniny
• objawy krwawienia
• lipidogram

Bezpieczniejsze alternatywy

pentoksyfilina

Skutek kliniczny

Większe stężenie syrolimusa zwiększa ryzyko jego działań toksycznych, takich jak mielosupresja, zakażenia, owrzodzenia jamy ustnej, obrzęki i zaburzenia lipidowe. Większa ekspozycja na werapamil może nasilić niedociśnienie, bradykardię i zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Odstawienie werapamilu u pacjenta z ustabilizowaną dawką syrolimusa grozi spadkiem stężenia immunosupresantu i ryzykiem odrzucenia przeszczepu.

Mechanizm

Werapamil hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, a syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie oraz usuwany z enterocytów przez glikoproteinę P^[1]. Zahamowanie obu dróg zwiększa wchłanianie i zmniejsza eliminację syrolimusa, co podnosi jego AUC ok. 2,2-krotnie i Cmax ok. 2,3-krotnie^[1]. Jednocześnie wzrasta ok. 1,5-krotnie ekspozycja na S-werapamil, prawdopodobnie przez konkurencję o te same szlaki metaboliczne i transportowe^[2].

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej
• ciśnienie tętnicze
• częstość rytmu serca i EKG (odstęp PQ)
• morfologia krwi z płytkami
• lipidogram
• czynność nerek

Bezpieczniejsze alternatywy

amlodypinafelodypinalacydypina

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych, oraz leukopenii, neutropenii i małopłytkowości. W schematach przeszczepowych z dużymi dawkami cyklofosfamidu zwiększa się ryzyko choroby żylno-okluzyjnej wątroby^[2].

Mechanizm

Oba leki hamują układ odpornościowy, więc ich działanie immunosupresyjne się sumuje. Cyklofosfamid dodatkowo uszkadza szpik, a łączne stosowanie z innymi lekami o podobnej toksyczności nasila toksyczność hematologiczną i immunosupresję^[1]. Po mieloablacyjnym przeszczepieniu komórek macierzystych z kondycjonowaniem cyklofosfamidem i napromienianiem całego ciała u chorych otrzymujących syrolimus obserwowano częstszą chorobę żylno-okluzyjną wątroby, zwłaszcza przy jednoczesnym metotreksacie^[2].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• aminotransferazy i bilirubina
• masa ciała i obwód brzucha (objawy choroby żylno-okluzyjnej)
• objawy zakażenia
• stężenie syrolimusa we krwi

Skutek kliniczny

Możliwe pogłębienie neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości, większe ryzyko ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych, oraz nasilenie zapalenia błon śluzowych jamy ustnej.

Mechanizm

Główny mechanizm to sumowanie działań niepożądanych – doksorubicyna silnie hamuje czynność szpiku, a syrolimus działa immunosupresyjnie i antyproliferacyjnie, może powodować małopłytkowość, niedokrwistość i leukopenię oraz zapalenie jamy ustnej. Doksorubicyna może nasilać toksyczność innych sposobów leczenia przeciwnowotworowego, a przy jednoczesnym stosowaniu leków uszkadzających czynność szpiku należy zachować ostrożność^[1]. Syrolimus jest substratem glikoproteiny P i izoenzymu CYP3A4^[2]. Doksorubicyna również jest substratem glikoproteiny P, więc teoretycznie możliwa jest wzajemna konkurencja o ten transporter, ale nie ma badań potwierdzających istotną klinicznie interakcję farmakokinetyczną.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi, hemoglobina)
• objawy zakażenia, gorączka
• stan błon śluzowych jamy ustnej
• stężenie syrolimusa we krwi (stężenie minimalne)

Skutek kliniczny

Większe ryzyko ciężkiej neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości, zakażeń, w tym neutropenii z gorączką, nasilonego zapalenia jamy ustnej, obrzęków i wysięków oraz toksyczności płucnej. Teoretycznie możliwe jest zwiększenie stężenia jednego lub obu leków.

Mechanizm

Oba leki są metabolizowane przez CYP3A4. Docetaksel należy stosować ostrożnie z lekami, które są substratami CYP3A4 i mogą kompetycyjnie hamować ten enzym, ponieważ spowolnienie metabolizmu docetakselu zwiększa częstość jego działań niepożądanych^[1]. Syrolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P, a inne substraty CYP3A4 mogą zwiększać jego stężenie^[2]. Istotniejsze klinicznie jest sumowanie działań farmakodynamicznych. Oba leki hamują czynność szpiku, wywołują zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zatrzymanie płynów i obrzęki oraz mogą powodować śródmiąższowe zapalenie płuc. Immunosupresja wywołana syrolimusem nasila ryzyko zakażeń w okresie neutropenii po docetakselu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i w okresie nadiru
• stężenie minimalne syrolimusa we krwi
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• temperatura ciała i objawy zakażenia
• objawy płucne – kaszel, duszność
• obrzęki i masa ciała
• stan błony śluzowej jamy ustnej
• czynność nerek

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego twarzy, warg, języka, gardła lub krtani, a także obrzęku jelit z bólem brzucha.^[1] Obrzęk krtani może prowadzić do niedrożności dróg oddechowych i zagrażać życiu.

Mechanizm

Enalapryl hamuje konwertazę angiotensyny, która odpowiada również za rozkład bradykininy, więc bradykinina gromadzi się w tkankach i zwiększa przepuszczalność naczyń. Inhibitory mTOR, w tym syrolimus, same mogą wywoływać obrzęk naczynioruchowy, a jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z inhibitorem mTOR zwiększa ryzyko tego powikłania.^[1] Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego, ponieważ enalapryl nie wpływa na CYP3A4 ani na glikoproteinę P, które decydują o stężeniu syrolimusa.^[2]

Monitorować

• objawy obrzęku naczynioruchowego (twarz, wargi, język, gardło, krtań)
• niewyjaśnione bóle brzucha
• ciśnienie tętnicze

Bezpieczniejsze alternatywy

losartanwalsartantelmisartan

Skutek kliniczny

Umiarkowany wzrost stężenia syrolimusa może u części pacjentów zwiększyć ryzyko jego działań niepożądanych, zwłaszcza gdy stężenie było już blisko górnej granicy zakresu terapeutycznego. Syrolimus ma wąski indeks terapeutyczny, dlatego nawet wzrost o około jedną piątą może mieć znaczenie kliniczne.

Mechanizm

Mykafungina w niewielkim stopniu zwiększa ekspozycję na syrolimus – AUC syrolimusa wzrasta o 21%, a farmakokinetyka mykafunginy pozostaje bez zmian^[1]. Mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, prawdopodobnie odpowiada za niego słabe hamowanie CYP3A, w którym syrolimus jest intensywnie metabolizowany w ścianie jelita i w wątrobie^[2]. Mykafungina ma jednak mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A^[1].

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej
• objawy toksyczności syrolimusa (zapalenie jamy ustnej, obrzęki, cytopenie)
• morfologia krwi
• lipidogram
• czynność nerek

Bezpieczniejsze alternatywy

anidulafungina

Skutek kliniczny

Większe ryzyko leukopenii, małopłytkowości i niedokrwistości, ciężkich zakażeń, zapalenia jamy ustnej, hepatotoksyczności oraz choroby żylno-okluzyjnej wątroby po przeszczepieniu szpiku^[1]. Ciężkie zakażenia i niedobory odporności wykluczają stosowanie metotreksatu^[3].

Mechanizm

Oba leki hamują układ odpornościowy i proliferację komórek, więc ich działania niepożądane się sumują. Dotyczy to zwłaszcza mielosupresji, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, zakażeń, uszkodzenia wątroby i płuc. U chorych po mieloablacyjnym przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku z zastosowaniem cyklofosfamidu i napromieniowania całego ciała syrolimus wiązał się z częstszą chorobą żylno-okluzyjną wątroby, zwłaszcza przy równoczesnym podawaniu metotreksatu^[1]. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest opisana – metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, a syrolimus jest metabolizowany przez CYP3A4 i transportowany przez glikoproteinę P.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek
• AST, ALT, bilirubina
• kreatynina i eGFR
• stężenie syrolimusa we krwi pełnej
• masa ciała, obwód brzucha i bolesność w prawym podżebrzu po przeszczepieniu szpiku
• objawy zakażenia
• zmiany w jamie ustnej
• objawy płucne – kaszel i duszność

Skutek kliniczny

Możliwa zmiana stężenia syrolimusa we krwi – wzrost z ryzykiem toksyczności (mielosupresja, hiperlipidemia, zapalenie jamy ustnej, zakażenia) albo spadek z ryzykiem odrzucenia przeszczepu. Syrolimus ma wąski indeks terapeutyczny, dlatego nawet umiarkowana zmiana wchłaniania może mieć znaczenie kliniczne.

Mechanizm

Semaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka, co może zmienić wchłanianie innych leków doustnych.^[1] Syrolimus jest wchłaniany z udziałem glikoproteiny P w jelicie cienkim i metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita, więc zmiana czasu pasażu i ekspozycji na enterocyty może przesunąć jego stężenie we krwi w obu kierunkach.^[2] Semaglutyd nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4 ani glikoproteiny P. Dodatkowo nudności, wymioty i biegunka w okresie zwiększania dawki semaglutydu mogą zmniejszać lub zaburzać wchłanianie syrolimusa.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi po włączeniu i po zwiększeniu dawki semaglutydu
• kreatynina i eGFR, zwłaszcza przy wymiotach lub biegunce
• morfologia krwi
• lipidogram
• objawy żołądkowo‑jelitowe

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie stężenia syrolimusa we krwi i nasilenie jego działań niepożądanych, takich jak zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, małopłytkowość, zaburzenia lipidowe czy zwiększona podatność na zakażenia. Wielkość efektu nie jest znana, bo połączenia nie badano bezpośrednio.

Mechanizm

Tolwaptan jest substratem i konkurencyjnym inhibitorem glikoproteiny P, a syrolimus jest substratem glikoproteiny P w jelicie cienkim i substratem CYP3A4. Hamowanie jelitowego wypływu przez tolwaptan może zwiększać wchłanianie syrolimusa. Tolwaptan zwiększał też 1,3–1,5-krotnie stężenie lowastatyny, co wskazuje na możliwy niewielki wpływ na inne substraty CYP3A4.^[1] Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie oraz transportowany przez glikoproteinę P, dlatego substancje wpływające na oba białka mogą zmieniać jego wchłanianie i eliminację.^[2]

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu tolwaptanu
• objawy toksyczności syrolimusa (zmiany w jamie ustnej, morfologia z płytkami krwi, lipidogram)
• kreatynina i stan nawodnienia (odwodnienie przy tolwaptanie pogarsza czynność nerek)

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych, neutropenii i małopłytkowości oraz w dłuższej perspektywie chorób limfoproliferacyjnych^[1]. Możliwe jest nasilenie biegunki i zapalenia błon śluzowych jamy ustnej, co dodatkowo sprzyja odwodnieniu i zakażeniom.

Mechanizm

Dochodzi do sumowania działania immunosupresyjnego i mielosupresyjnego obu leków. Irynotekan łączony z lekami immunosupresyjnymi daje silne działanie immunosupresyjne i niesie ryzyko limfoproliferacji^[1]. Syrolimus sam hamuje odporność i może obniżać liczbę płytek krwi, krwinek białych i czerwonych, a irynotekan wywołuje mielosupresję. Oba leki mogą też uszkadzać błonę śluzową przewodu pokarmowego i powodować biegunkę. Syrolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P, ale nie jest istotnym inhibitorem ani induktorem tych białek, więc nie oczekuje się wpływu na metabolizm irynotekanu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi)
• objawy zakażenia, w tym gorączka
• nasilenie biegunki i stan nawodnienia
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
• stężenie syrolimusa we krwi

Skutek kliniczny

Większa skłonność do zakażeń, w tym oportunistycznych, oraz ryzyko leukopenii, małopłytkowości i niedokrwistości. Po zamianie cyklosporyny na syrolimus należy spodziewać się wzrostu ekspozycji na kwas mykofenolowy i nasilenia jego działań niepożądanych.^[2]

Mechanizm

Połączenie sumuje działanie immunosupresyjne obu leków, a wraz z nim ryzyko zakażeń i zahamowania czynności szpiku. Syrolimus, w przeciwieństwie do cyklosporyny, nie zaburza krążenia jelitowo-wątrobowego kwasu mykofenolowego, dlatego przy podobnej dawce mykofenolanu mofetylu ekspozycja na kwas mykofenolowy jest większa niż w schemacie z cyklosporyną – u biorców nerki z cyklosporyną jest ona mniejsza o 30–50%.^[2]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia
• stężenie syrolimusa we krwi
• stężenie kwasu mykofenolowego po zmianie schematu immunosupresji
• czynność nerek

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest obrzęk naczynioruchowy twarzy, warg, języka, gardła lub krtani, który może prowadzić do niedrożności dróg oddechowych. Leki immunosupresyjne stosowane z lizynoprylem zwiększają też ryzyko leukopenii^[1].

Mechanizm

Lizynopryl jako inhibitor ACE hamuje rozkład bradykininy, co samo w sobie może wywołać obrzęk naczynioruchowy. Jednoczesne stosowanie inhibitora mTOR, takiego jak syrolimus, może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego^[1]. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie zmienia stężeń żadnego z leków.

Monitorować

• objawy obrzęku naczynioruchowego (twarz, wargi, język, gardło)
• morfologia krwi z rozmazem (leukocyty)

Skutek kliniczny

Po włączeniu liraglutydu stężenie syrolimusa we krwi może się zmienić w nieprzewidywalnym kierunku. Spadek stężenia grozi niedostateczną immunosupresją i odrzuceniem przeszczepu, a wzrost – nasileniem działań niepożądanych syrolimusa, w tym zakażeń, zaburzeń hematologicznych i lipidowych. Biegunka i wymioty mogą nasilać odwodnienie i pogarszać czynność nerek u pacjenta po przeszczepieniu.

Mechanizm

Liraglutyd spowalnia opróżnianie żołądka i może przez to zmieniać szybkość i stopień wchłaniania jednocześnie przyjmowanych leków doustnych^[1]. Wpływ na opróżnianie żołądka jest taki sam przy dawce 1,8 mg i 3,0 mg liraglutydu^[1]. Nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym^[1]. Syrolimus jest takim lekiem, a jego wchłanianie zależy od CYP3A4 i glikoproteiny P w ścianie jelita^[2]. Biegunka występująca u części pacjentów leczonych liraglutydem może dodatkowo zaburzać wchłanianie leków doustnych^[1]. Oba leki mogą wywoływać dolegliwości żołądkowo-jelitowe, które się sumują, a wymioty i biegunka prowadzą do odwodnienia i wahań stężenia syrolimusa. Liraglutyd nie wpływa w istotnym stopniu na enzymy CYP450 ani na wiązanie z białkami osocza, więc interakcja metaboliczna jest mało prawdopodobna^[1].

Monitorować

• minimalne stężenie syrolimusa we krwi pełnej po włączeniu i po każdym zwiększeniu dawki liraglutydu
• kreatynina i nawodnienie przy biegunce lub wymiotach
• glikemia
• objawy żołądkowo-jelitowe

Skutek kliniczny

Możliwa zmiana stężenia syrolimusa we krwi – najpewniej jego wzrost, z ryzykiem nasilenia działań niepożądanych (mielosupresja, hiperlipidemia, zaburzenia gojenia ran, zakażenia), a po odstawieniu metoklopramidu możliwy spadek stężenia i ryzyko niedostatecznej immunosupresji. Wielkość efektu dla syrolimusa nie została określona w badaniach.

Mechanizm

Metoklopramid przyspiesza opróżnianie żołądka i pasaż jelitowy, co zmienia szybkość i stopień wchłaniania innych leków podawanych doustnie.^[1] Leki pobudzające motorykę przewodu pokarmowego, w tym metoklopramid, mogą wywoływać interakcje farmakokinetyczne z syrolimusem.^[2] Syrolimus wchłania się z udziałem CYP3A4 i glikoproteiny P w ścianie jelita, więc zmiana czasu kontaktu leku z jelitem może zmienić jego biodostępność.^[2] Analogicznie metoklopramid zwiększa biodostępność cyklosporyny (Cmax o 46%, ekspozycja o 22%), czyli innego leku immunosupresyjnego o podobnym profilu wchłaniania.^[1]

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi po włączeniu i po odstawieniu metoklopramidu
• morfologia krwi
• lipidogram
• objawy zakażenia i działań niepożądanych syrolimusa

Bezpieczniejsze alternatywy

ondansetron

Skutek kliniczny

Okskarbazepina może zmniejszyć stężenie syrolimusa we krwi, co grozi niedostateczną immunosupresją i odrzuceniem przeszczepu. Po odstawieniu okskarbazepiny stężenie syrolimusa może wzrosnąć i nasilić jego działania niepożądane. Ze względu na słabą indukcję spodziewany efekt jest mniejszy niż przy silnych induktorach, ale jego wielkość u konkretnego pacjenta jest nieprzewidywalna.

Mechanizm

Okskarbazepina i jej czynny metabolit MHD są słabymi induktorami CYP3A4 i CYP3A5, co zmniejsza stężenie w osoczu leków immunosupresyjnych metabolizowanych przez te enzymy, takich jak cyklosporyna i takrolimus^[1]. Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie, a induktory CYP3A4 zwiększają jego metabolizm i zmniejszają stężenie^[2]. Nowy poziom indukcji ustala się po około 2–3 tygodniach od rozpoczęcia leczenia okskarbazepiną lub zmiany jej dawki i w podobnym czasie wygasa po jej odstawieniu^[1].

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi przed włączeniem, w ciągu 2–3 tygodni po włączeniu, po zmianie dawki i po odstawieniu okskarbazepiny
• czynność przeszczepionego narządu (np. kreatynina w surowicy po przeszczepieniu nerki)
• działania niepożądane syrolimusa po odstawieniu okskarbazepiny (lipidogram, morfologia krwi, owrzodzenia jamy ustnej, obrzęki)

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlamotryginalakozamidgabapentyna

Skutek kliniczny

Możliwy wzrost stężenia syrolimusa z nasileniem jego działań niepożądanych, takich jak mielosupresja, zakażenia, hiperlipidemia, białkomocz i zaburzenia gojenia ran. Działania niepożądane wspólne dla obu leków, zwłaszcza małopłytkowość, białkomocz i upośledzone gojenie ran, mogą się nasilać.

Mechanizm

Pazopanib może zwiększać stężenie syrolimusa we krwi przez hamowanie CYP3A4 i jelitowej glikoproteiny P. Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie oraz jest substratem P-gp, a inhibitory CYP3A4 zmniejszają jego metabolizm i zwiększają stężenie^[2]. Pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę zwiększał AUC i Cmax midazolamu, modelowego substratu CYP3A4, o około 30%, a w przewodzie pokarmowym może hamować P-gp i BCRP^[1]. Hamowanie CYP3A4 przez pazopanib jest słabe, ale syrolimus ma wąski indeks terapeutyczny, więc nawet umiarkowany wzrost ekspozycji może mieć znaczenie. Dodatkowo oba leki mogą powodować małopłytkowość, białkomocz i upośledzenie gojenia ran, co sumuje się farmakodynamicznie.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej
• morfologia krwi z liczbą płytek i neutrofili
• białko w moczu
• gojenie ran
• objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego obejmującego twarz, wargi, język, gardło lub krtań, który przy zajęciu górnych dróg oddechowych może zagrażać życiu^[1]. Obrzęk może pojawić się w dowolnym momencie leczenia skojarzonego, także po wielu miesiącach stabilnej terapii.

Mechanizm

Peryndopryl hamuje konwertazę angiotensyny, która rozkłada bradykininę, przez co bradykinina gromadzi się w tkankach i może wywołać obrzęk naczynioruchowy. Inhibitory mTOR, w tym syrolimus, same mogą wywoływać obrzęki, a w skojarzeniu z inhibitorem ACE ryzyko obrzęku naczynioruchowego się zwiększa^[1]. Dokładny mechanizm udziału syrolimusa nie jest w pełni poznany. Nie oczekuje się interakcji farmakokinetycznej, ponieważ peryndopryl nie wpływa na enzymy ani transportery odpowiedzialne za metabolizm i wchłanianie syrolimusa.

Monitorować

• objawy obrzęku naczynioruchowego (twarz, wargi, język, gardło, chrypka, duszność, nawracające bóle brzucha)
• stężenie potasu w surowicy, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny lub takrolimusa
• czynność nerek (kreatynina, eGFR)
• ciśnienie tętnicze

Bezpieczniejsze alternatywy

losartanwalsartankandesartantelmisartan

Skutek kliniczny

Większe ryzyko zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, w tym zakażeń oportunistycznych i reaktywacji zakażeń utajonych^[1]. Możliwe nasilenie hiperglikemii, hiperlipidemii i opóźnienie gojenia ran.

Mechanizm

Prednizon i syrolimus hamują układ odpornościowy różnymi drogami, a ich działanie immunosupresyjne się sumuje. Prednizon łączony z lekami immunosupresyjnymi zwiększa podatność na zakażenia i może nasilać lub ujawniać zakażenia utajone^[1]. Oba leki mogą też zaburzać gospodarkę węglowodanową i lipidową oraz utrudniać gojenie ran, więc te działania niepożądane również mogą się sumować.

Monitorować

• objawy zakażenia (gorączka, kaszel, objawy z dróg moczowych)
• glikemia
• lipidogram
• gojenie ran
• stężenie syrolimusa we krwi

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest obrzęk naczynioruchowy twarzy, warg, języka lub krtani, który przy zajęciu górnych dróg oddechowych może zagrażać życiu.^[1] Dodatkowo możliwe jest obniżenie liczby leukocytów.^[1]

Mechanizm

Połączenie inhibitora ACE z inhibitorem mTOR, takim jak syrolimus, zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego.^[1] Chinapryl łączony z lekami immunosupresyjnymi może też zwiększać ryzyko leukopenii.^[1] Interakcja ma charakter farmakodynamiczny – syrolimus nie zmienia stężenia chinaprylu, a chinapryl nie wpływa na metabolizm syrolimusa zależny od CYP3A4 i glikoproteiny P.^[2]

Monitorować

• objawy obrzęku naczynioruchowego (twarz, wargi, język, gardło)
• morfologia krwi z liczbą leukocytów

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia syrolimusa we krwi może nasilać jego działania niepożądane, takie jak mielosupresja, hiperlipidemia, owrzodzenia jamy ustnej, obrzęki i zaburzenia gojenia ran. Po odstawieniu ranolazyny stężenie syrolimusa może się obniżyć, co grozi niedostateczną immunosupresją i odrzuceniem przeszczepu.

Mechanizm

Ranolazyna jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem glikoproteiny P i słabym inhibitorem CYP3A4, więc może zwiększać stężenie substratów tych białek o wąskim zakresie terapeutycznym, w tym syrolimusa^[1]. Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelit i w wątrobie oraz jest substratem glikoproteiny P w jelicie cienkim, dlatego substancje hamujące te białka mogą zwiększać jego wchłanianie i zmniejszać eliminację^[2].

Monitorować

• stężenie syrolimusa we krwi (stężenie minimalne) po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu ranolazyny
• morfologia krwi
• lipidogram
• czynność nerek (kreatynina, eGFR)
• objawy toksyczności syrolimusa: owrzodzenia jamy ustnej, obrzęki, duszność lub kaszel

Bezpieczniejsze alternatywy

trimetazydynaiwabradynamonoazotan izosorbidu

Skutek kliniczny

Połączenie inhibitora ACE z syrolimusem zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego^[1]. Rośnie też ryzyko reakcji hematologicznych, takich jak zmniejszenie liczby krwinek^[1]. W badaniu u biorców nerki zamienianych z inhibitorów kalcyneuryny na syrolimus ostre odrzucenie potwierdzone biopsją wystąpiło u 9,5% pacjentów otrzymujących ramipryl wobec 3,2% w grupie placebo (p=0,073), częściej przy rozpoczęciu od 10 mg niż od 5 mg, przy czym odrzucenia były zwykle łagodne i występowały w pierwszych sześciu miesiącach^[2].

Mechanizm

Oba leki niezależnie zwiększają ryzyko obrzęku naczynioruchowego – inhibitory ACE przez hamowanie rozkładu bradykininy, a inhibitory mTOR przez mechanizm nie w pełni wyjaśniony, więc ich działania się sumują. Ponadto ramipryl stosowany z lekami immunosupresyjnymi zwiększa ryzyko reakcji hematologicznych. Interakcji farmakokinetycznej nie opisano.

Monitorować

• objawy obrzęku naczynioruchowego (twarz, wargi, język, gardło), zwłaszcza na początku leczenia
• morfologia krwi z rozmazem
• czynność przeszczepionej nerki (kreatynina, białkomocz)
• ciśnienie tętnicze

Skutek kliniczny

Można oczekiwać wzrostu stężenia syrolimusa we krwi z większym ryzykiem jego działań niepożądanych, takich jak mielosupresja, zakażenia, hiperlipidemia, owrzodzenia jamy ustnej i obrzęki. Po odstawieniu fluwoksaminy stężenie syrolimusa może się obniżyć, co grozi utratą skuteczności immunosupresji i odrzuceniem przeszczepu. Skala zmiany nie jest znana, bo brak badań dla tej pary, a hamowanie CYP3A4 przez fluwoksaminę jest słabsze niż przez leki azolowe czy makrolidy.

Mechanizm

Fluwoksamina hamuje CYP3A4, choć słabiej niż CYP1A2 i CYP2C19.^[2] Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie, więc inhibitory tego izoenzymu zmniejszają jego metabolizm i zwiększają stężenie we krwi.^[1] Leki o wąskim przedziale terapeutycznym metabolizowane przez izoenzymy hamowane przez fluwoksaminę wymagają starannego monitorowania i w razie potrzeby zmiany dawki.^[2]

Monitorować

• stężenie syrolimusa we krwi pełnej po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu fluwoksaminy
• morfologia krwi
• lipidogram
• czynność nerek i białkomocz
• objawy toksyczności syrolimusa (owrzodzenia jamy ustnej, obrzęki, zakażenia)
• u biorców przeszczepu objawy odrzucania po odstawieniu fluwoksaminy

Bezpieczniejsze alternatywy

escytalopramcitalopramsertralina

Skutek kliniczny

Możliwe niższe miano przeciwciał anty-HAV albo brak serokonwersji po pełnym schemacie szczepienia, a w efekcie niepełna ochrona przed wirusowym zapaleniem wątroby typu A. Nie oczekuje się nasilenia działań niepożądanych żadnego z leków ani zmiany stężenia syrolimusa.

Mechanizm

Syrolimus hamuje kinazę mTOR i blokuje aktywację oraz proliferację limfocytów T i B, co osłabia odpowiedź humoralną na antygen szczepionkowy. U osób poddawanych terapii immunosupresyjnej szczepionka przeciw WZW A może nie wywołać spodziewanej odpowiedzi immunologicznej^[1]. Szczepionka zawiera inaktywowany wirus, więc nie ma ryzyka zakażenia szczepem szczepionkowym, a syrolimus nie zmienia jej bezpieczeństwa.

Monitorować

• miano przeciwciał anty-HAV po zakończeniu schematu szczepienia

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia syrolimusa we krwi może nasilić jego toksyczność – mielosupresję, obrzęki, zaburzenia lipidowe, owrzodzenia jamy ustnej i ryzyko zakażeń. Odstawienie imatynibu u pacjenta ze stabilnym stężeniem syrolimusa może z kolei obniżyć to stężenie i zwiększyć ryzyko odrzucenia przeszczepu.

Mechanizm

Imatynib hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na substraty tego izoenzymu – Cmax symwastatyny wzrasta 2-krotnie, a AUC 3,5-krotnie.^[1] Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie, a inhibitory CYP3A4 zmniejszają jego metabolizm i zwiększają stężenie we krwi.^[2] Dodatkowo oba leki mogą działać mielosupresyjnie i sprzyjać zatrzymaniu płynów, więc ich działania niepożądane mogą się sumować.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej
• morfologia krwi z rozmazem
• obrzęki i masa ciała
• lipidogram
• objawy zakażeń
• kreatynina

Skutek kliniczny

Możliwy wzrost stężenia syrolimusa we krwi z nasileniem jego działań niepożądanych, takich jak małopłytkowość, zaburzenia lipidowe, upośledzone gojenie ran i większa podatność na zakażenia. Po odstawieniu tikagreloru stężenie syrolimusa może spaść poniżej zakresu terapeutycznego. Łączne działanie obu leków na płytki może zwiększać ryzyko krwawień.

Mechanizm

Tikagrelor hamuje CYP3A4 w stopniu łagodnym do umiarkowanego i słabo hamuje glikoproteinę P.^[2] Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie oraz jest substratem glikoproteiny P, dlatego inhibitory tych białek zmniejszają jego metabolizm i zwiększają stężenie we krwi.^[1] Dodatkowo syrolimus może zmniejszać liczbę płytek krwi, co nakłada się na hamowanie agregacji płytek przez tikagrelor.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu tikagreloru
• morfologia krwi z liczbą płytek
• objawy krwawienia
• objawy toksyczności syrolimusa – owrzodzenia jamy ustnej, obrzęki, zakażenia, zaburzenia lipidowe

Bezpieczniejsze alternatywy

prasugrelklopidogrel

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego twarzy, warg, języka, gardła lub krtani, który przy zajęciu dróg oddechowych może zagrażać życiu^[1]. Możliwe także zwiększone ryzyko leukopenii^[1].

Mechanizm

Inhibitory konwertazy angiotensyny, w tym trandolapryl, i inhibitory mTOR, w tym syrolimus, niezależnie od siebie mogą sprzyjać obrzękowi naczynioruchowemu, a ich łączne stosowanie zwiększa to ryzyko^[1]. Dodatkowo skojarzenie inhibitora ACE z lekami immunosupresyjnymi może zwiększać ryzyko leukopenii^[1]. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny – żaden z leków nie zmienia stężenia drugiego.

Monitorować

• objawy obrzęku naczynioruchowego (twarz, wargi, język, gardło)
• morfologia krwi z liczbą leukocytów

Skutek kliniczny

Możliwy jest niewielki wzrost stężenia syrolimusa po włączeniu zonisamidu i jego spadek po odstawieniu zonisamidu. Ze względu na wąski indeks terapeutyczny syrolimusa nawet umiarkowana zmiana stężenia może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych albo osłabić immunosupresję. Skala efektu u ludzi nie została zbadana.

Mechanizm

Zonisamid może nieznacznie zwiększać stężenie syrolimusa przez hamowanie jelitowej glikoproteiny P. Syrolimus jest substratem glikoproteiny P w jelicie cienkim i jego wchłanianie zależy od aktywności tego transportera.^[2] Zonisamid in vitro jest słabym inhibitorem glikoproteiny P (IC50 267 µmol/l) i teoretycznie może zmieniać farmakokinetykę jej substratów.^[1] Zonisamid nie hamuje istotnie CYP3A4, więc nie wpływa na metabolizm syrolimusa tą drogą.^[1]

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi po włączeniu, odstawieniu lub zmianie dawki zonisamidu
• działania niepożądane syrolimusa (owrzodzenia jamy ustnej, obrzęki, cytopenie, zaburzenia lipidowe)
• czynność nerek

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidgabapentyna

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest nasilona mielosupresja – neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość – oraz ciężkie zakażenia, w tym oportunistyczne. Przy długotrwałym łączeniu wzrasta ryzyko chorób limfoproliferacyjnych.^[2] Oba leki mogą także powodować śródmiąższowe zmiany w płucach, więc nowa duszność lub kaszel wymagają pilnej oceny.

Mechanizm

Interakcja polega na sumowaniu się działania hamującego szpik i osłabiającego odporność obu leków. Winorelbina łączona z innymi lekami toksycznymi dla szpiku kostnego może nasilać działania niepożądane, zwłaszcza mielosupresję.^[2] Połączenie winorelbiny z lekami immunosupresyjnymi, takimi jak cyklosporyna i takrolimus, niesie ryzyko nadmiernej immunosupresji z rozrostem tkanki limfatycznej.^[2] Syrolimus jako lek immunosupresyjny o podobnym działaniu klinicznym należy traktować w ten sam sposób. Oba leki są metabolizowane przez CYP3A4 i są substratami glikoproteiny P.^[2][3] Żaden z nich nie jest jednak silnym inhibitorem ani induktorem tych białek, dlatego istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym podaniem winorelbiny
• objawy zakażenia, w tym gorączka
• liczba płytek krwi i objawy krwawienia
• objawy płucne – duszność, kaszel
• stężenie syrolimusa we krwi według zwykłego schematu