Skutek kliniczny

Grozi wydłużenie odstępu QT i ciężkie zaburzenia rytmu serca, takie jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór i częstoskurcz typu torsade de pointes^[1]. Biegunka wywołana lapatynibem sprzyja hipokaliemii i hipomagnezemii, które dodatkowo zwiększają ryzyko arytmii.

Mechanizm

Lapatynib hamuje CYP3A4 w stężeniach osiąganych w leczeniu i zwiększał AUC doustnie podanego midazolamu o 45%^[2]. Cyzapryd jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a wzrost jego stężenia w surowicy zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i ciężkich arytmii^[1]. Lapatynib sam może wydłużać odstęp QT, więc oba leki sumują to działanie.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc, jeśli pacjent przyjął oba leki jednocześnie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, zwłaszcza przy biegunce
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie, omdlenia)

Bezpieczniejsze alternatywy

itopryd

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest możliwe osłabienie kontroli nowotworu hormonozależnego przez progestagen. Wtórnie możliwe jest zwiększenie ekspozycji na noretysteron i nasilenie jego działań niepożądanych. Oba leki mogą wpływać na parametry czynności wątroby, co utrudnia ocenę hepatotoksyczności lapatynibu.

Mechanizm

Noretysteronu nie stosuje się u osób z rozpoznanym lub podejrzewanym nowotworem hormonozależnym, w tym rakiem piersi^[1]. Lapatynib stosuje się wyłącznie w leczeniu raka piersi, więc każdy pacjent przyjmujący lapatynib ma przeciwwskazanie do noretysteronu. Progestagen może pobudzać komórki nowotworu z receptorami hormonalnymi i działać przeciwnie do celu leczenia przeciwnowotworowego, szczególnie gdy lapatynib łączy się z inhibitorem aromatazy. Dodatkowo lapatynib hamuje CYP3A4 w stężeniach osiąganych klinicznie i zwiększa AUC doustnego midazolamu o 45%^[2]. Inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie progestagenów w osoczu, a znaczenie kliniczne tego efektu jest nieznane^[1].

Monitorować

• krwawienia i plamienia z dróg rodnych – wymagają konsultacji ginekologicznej
• aktywność aminotransferaz i bilirubina w trakcie leczenia lapatynibem
• objawy zakrzepicy żył i tętnic, jeśli noretysteron został już przyjęty

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest hormonalna stymulacja nowotworu u chorej leczonej rukaparybem, a nie zmiana stężeń leków. Niewielki wzrost ekspozycji na progesteron może nasilać jego działania niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy czy tkliwość piersi.

Mechanizm

Rukaparyb podaje się chorym na nowotwór narządów płciowych, a progesteronu nie stosuje się przy podejrzeniu lub rozpoznaniu nowotworu narządów płciowych lub piersi^[1][2][3]. Wynika z tego przeciwwskazanie do łączenia obu leków u tej samej chorej, choć źródłem problemu jest choroba, a nie sama interakcja farmakokinetyczna. Dodatkowo rukaparyb jest łagodnym inhibitorem CYP3A i zwiększał AUC lewonorgestrelu 1,56 raza oraz AUC midazolamu 1,38 raza^[4]. Progesteron jest metabolizowany przez CYP3A4, a inhibitory tego enzymu mogą zwiększać jego biodostępność^[1]. Można więc oczekiwać niewielkiego wzrostu ekspozycji na progesteron, którego znaczenie przy podaniu dopochwowym jest prawdopodobnie małe.

Monitorować

• weryfikacja wskazania do progesteronu z onkologiem
• objawy nadmiernego działania progesteronu – senność, zawroty głowy, tkliwość piersi

Skutek kliniczny

Ryzyko stymulacji wzrostu raka piersi i osłabienia skuteczności leczenia przeciwnowotworowego. Możliwy niewielki wzrost stężenia testosteronu ma znaczenie drugorzędne.

Mechanizm

Lapatynib stosuje się wyłącznie w leczeniu raka piersi z nadekspresją HER2, a testosteronu nie stosuje się w razie rozpoznania lub podejrzenia raka sutka^[1]. Testosteron w postaci wstrzyknięć jest przeciwwskazany u mężczyzn z rakiem sutka oraz u wszystkich kobiet^[2]. Część testosteronu ulega w tkankach aromatyzacji do estradiolu, co w nowotworze wrażliwym na hormony może pobudzać wzrost guza i osłabiać efekt leczenia przeciwnowotworowego. Dodatkowo lapatynib hamuje CYP3A4, który metabolizuje testosteron, ale wzrost AUC dotyczył doustnego midazolamu (o 45%), a przy podaniu dożylnym nie był klinicznie istotny^[4], więc przy testosteronie podawanym przezskórnie lub domięśniowo składowa farmakokinetyczna jest najpewniej niewielka.

Monitorować

• objawy progresji nowotworu i wyniki badań obrazowych zlecanych przez onkologa
• stężenie testosteronu po odstawieniu, jeśli było stosowane z powodu hipogonadyzmu

Skutek kliniczny

Estradiol może osłabiać skuteczność leczenia przeciwnowotworowego i zwiększać ryzyko progresji lub nawrotu raka piersi. Znaczenie kliniczne hamowania metabolizmu estradiolu przez lapatynib nie zostało ocenione.

Mechanizm

Lapatynib stosuje się w leczeniu raka piersi, a estradiol jest przeciwwskazany u chorych z rozpoznanym, przebytym lub podejrzewanym rakiem piersi.^[1] Estrogen pobudza wzrost guzów z receptorami hormonalnymi i działa przeciwnie do leczenia hormonalnego, z którym lapatynib bywa łączony, np. letrozolu.^[4] Dodatkowo lapatynib hamuje CYP3A4 w stężeniach uzyskiwanych w warunkach klinicznych, co teoretycznie może zwiększać ekspozycję na estradiol metabolizowany częściowo tą drogą.^[4]

Monitorować

• weryfikacja, czy pacjentka nie stosuje estrogenów w jakiejkolwiek postaci, w tym dopochwowo i w preparatach bez recepty
• objawy menopauzalne i atrofii pochwy – zgłoszenie onkologowi w celu doboru leczenia niehormonalnego

Bezpieczniejsze alternatywy

gabapentynakwas hialuronowy dopochwowo