Skutek kliniczny

Główne ryzyko to zmniejszenie stężenia larotrektynibu i osłabienie leczenia przeciwnowotworowego. Możliwa jest też zmiana stężenia bozentanu oraz sumowanie się działania uszkadzającego wątrobę.

Mechanizm

Bozentan indukuje CYP3A4 oraz CYP2C9, przez co zmniejsza stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy.^[2] Larotrektynib jest substratem CYP3A, a łączenia go z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A należy unikać, ponieważ zmniejszają one jego ekspozycję.^[1] Silny induktor zmniejszał AUC larotrektynibu o 81%, a przy umiarkowanych induktorach również oczekuje się spadku ekspozycji.^[1] W drugą stronę larotrektynib słabo hamuje CYP3A i hamuje OATP1B1, a jednocześnie słabo indukuje enzymy z rodziny CYP2C.^[1] Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4, a hamowanie jego wychwytu przez hepatocyty z udziałem białek transportujących silnie zwiększa jego stężenie.^[2] Wypadkowy wpływ larotrektynibu na stężenie bozentanu jest więc trudny do przewidzenia. Dodatkowo oba leki mogą zwiększać aktywność aminotransferaz.

Monitorować

• odpowiedź guza na leczenie larotrektynibem
• aktywność AlAT i AspAT oraz bilirubina
• tolerancja bozentanu (obrzęki, niedociśnienie, objawy uszkodzenia wątroby)

Bezpieczniejsze alternatywy

ambrysentanmacytentan

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów, takich jak objawy zespołu Cushinga, zahamowanie czynności nadnerczy, hiperglikemia czy nadciśnienie tętnicze. Ryzyko jest największe przy doustnym budezonidzie i długotrwałym leczeniu, a przy podaniu donosowym lub wziewnym przez krótki czas jest niewielkie.

Mechanizm

Larotrektynib słabo hamuje izoenzym CYP3A, co podczas jego stosowania zwiększało ekspozycję na doustny midazolam 1,7-krotnie.^[2] Budezonid jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a inhibitory tego izoenzymu zwiększają jego stężenie w osoczu i ryzyko ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów.^[1] Można więc oczekiwać umiarkowanego wzrostu ekspozycji na budezonid, mniejszego niż przy silnych inhibitorach.

Monitorować

• objawy zespołu Cushinga (zaokrąglenie twarzy, przyrost masy ciała, rozstępy)
• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• objawy niewydolności nadnerczy po odstawieniu budezonidu

Bezpieczniejsze alternatywy

beklometazon

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie buprenorfiny może nasilić jej działania niepożądane, przede wszystkim senność, zawroty głowy, zaparcia i nudności. W skrajnych przypadkach, zwłaszcza przy innych lekach hamujących OUN lub alkoholu, może dojść do depresji oddechowej. Znaczenie hamowania CYP3A dla działania buprenorfiny nie zostało wyjaśnione.^[1]

Mechanizm

Buprenorfina jest metabolizowana przez CYP3A4, a leki hamujące ten izoenzym mogą zwalniać jej metabolizm.^[1] Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A – podawany w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni zwiększał Cmax i AUC doustnego midazolamu 1,7-krotnie.^[2] Można więc oczekiwać umiarkowanego wzrostu ekspozycji na buprenorfinę. Buprenorfina nie wpływa istotnie na enzymy i transportery, od których zależy larotrektynib.

Monitorować

• stopień sedacji
• częstość i głębokość oddechów
• zawroty głowy i ryzyko upadków
• kontrola bólu lub objawów odstawiennych po zmianach dawkowania

Bezpieczniejsze alternatywy

morfinahydromorfon

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest nasilona depresja oddechowa, nadmierna sedacja, a w skrajnych przypadkach śpiączka i zgon. Jednoczesne stosowanie z innymi opioidami może nasilać depresję oddechową wywoływaną przez sufentanyl^[1]. Terapeutyczne dawki buprenorfiny nie zmniejszają skuteczności przeciwbólowej standardowych dawek pełnych agonistów opioidowych^[2]. U pacjentów leczonych dużymi dawkami buprenorfiny, na przykład w terapii uzależnienia od opioidów, analgezja po sufentanylu może być słabsza i wymagać miareczkowania dawki pod ścisłą kontrolą. Podanie buprenorfiny pacjentowi, który otrzymuje już sufentanyl i jest od niego zależny, może wywołać objawy odstawienia.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna – oba leki działają na receptory opioidowe i sumują hamujący wpływ na ośrodek oddechowy oraz ośrodkowy układ nerwowy. Buprenorfina nasila działanie środków hamujących ośrodkowy układ nerwowy^[2]. Buprenorfina jest częściowym agonistą receptora mi o dużym powinowactwie, więc może konkurować z sufentanylem, który jest pełnym agonistą, o miejsce wiązania z receptorem. Oba leki są metabolizowane przez CYP3A4, ale żaden z nich nie jest istotnym inhibitorem ani induktorem tego enzymu, dlatego interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa.

Monitorować

• częstość i głębokość oddechów
• saturacja krwi tętniczej
• stopień sedacji
• ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca
• skuteczność przeciwbólowa
• objawy odstawienia opioidów

Skutek kliniczny

Spadek ekspozycji na larotrektynib może osłabić działanie przeciwnowotworowe i sprzyjać progresji choroby. Efekt narasta stopniowo w trakcie regularnego przyjmowania dziurawca i nie ustępuje od razu po jego odstawieniu.

Mechanizm

Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-glikoproteiny i BCRP.^[1] Ziele dziurawca przyjmowane systematycznie indukuje enzymy cytochromu P450, co przyspiesza eliminację leków przez nie metabolizowanych.^[2] Silne i umiarkowane induktory CYP3A oraz silne induktory P-gp, w tym ziele dziurawca, zmniejszają stężenie larotrektynibu w osoczu.^[1] Dla porównania silny induktor ryfampicyna podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 11 dni zmniejszała Cmax i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%.^[1]

Monitorować

• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (ocena odpowiedzi guza w badaniach kontrolnych)
• wywiad o stosowaniu ziół, herbatek ziołowych i suplementów zawierających dziurawiec