Skutek kliniczny

Główne ryzyko to zmniejszenie stężenia larotrektynibu i osłabienie leczenia przeciwnowotworowego. Możliwa jest też zmiana stężenia bozentanu oraz sumowanie się działania uszkadzającego wątrobę.

Mechanizm

Bozentan indukuje CYP3A4 oraz CYP2C9, przez co zmniejsza stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy.^[2] Larotrektynib jest substratem CYP3A, a łączenia go z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A należy unikać, ponieważ zmniejszają one jego ekspozycję.^[1] Silny induktor zmniejszał AUC larotrektynibu o 81%, a przy umiarkowanych induktorach również oczekuje się spadku ekspozycji.^[1] W drugą stronę larotrektynib słabo hamuje CYP3A i hamuje OATP1B1, a jednocześnie słabo indukuje enzymy z rodziny CYP2C.^[1] Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4, a hamowanie jego wychwytu przez hepatocyty z udziałem białek transportujących silnie zwiększa jego stężenie.^[2] Wypadkowy wpływ larotrektynibu na stężenie bozentanu jest więc trudny do przewidzenia. Dodatkowo oba leki mogą zwiększać aktywność aminotransferaz.

Monitorować

• odpowiedź guza na leczenie larotrektynibem
• aktywność AlAT i AspAT oraz bilirubina
• tolerancja bozentanu (obrzęki, niedociśnienie, objawy uszkodzenia wątroby)

Bezpieczniejsze alternatywy

ambrysentanmacytentan

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów, takich jak objawy zespołu Cushinga, zahamowanie czynności nadnerczy, hiperglikemia czy nadciśnienie tętnicze. Ryzyko jest największe przy doustnym budezonidzie i długotrwałym leczeniu, a przy podaniu donosowym lub wziewnym przez krótki czas jest niewielkie.

Mechanizm

Larotrektynib słabo hamuje izoenzym CYP3A, co podczas jego stosowania zwiększało ekspozycję na doustny midazolam 1,7-krotnie.^[2] Budezonid jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a inhibitory tego izoenzymu zwiększają jego stężenie w osoczu i ryzyko ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów.^[1] Można więc oczekiwać umiarkowanego wzrostu ekspozycji na budezonid, mniejszego niż przy silnych inhibitorach.

Monitorować

• objawy zespołu Cushinga (zaokrąglenie twarzy, przyrost masy ciała, rozstępy)
• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• objawy niewydolności nadnerczy po odstawieniu budezonidu

Bezpieczniejsze alternatywy

beklometazon

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie buprenorfiny może nasilić jej działania niepożądane, przede wszystkim senność, zawroty głowy, zaparcia i nudności. W skrajnych przypadkach, zwłaszcza przy innych lekach hamujących OUN lub alkoholu, może dojść do depresji oddechowej. Znaczenie hamowania CYP3A dla działania buprenorfiny nie zostało wyjaśnione.^[1]

Mechanizm

Buprenorfina jest metabolizowana przez CYP3A4, a leki hamujące ten izoenzym mogą zwalniać jej metabolizm.^[1] Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A – podawany w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni zwiększał Cmax i AUC doustnego midazolamu 1,7-krotnie.^[2] Można więc oczekiwać umiarkowanego wzrostu ekspozycji na buprenorfinę. Buprenorfina nie wpływa istotnie na enzymy i transportery, od których zależy larotrektynib.

Monitorować

• stopień sedacji
• częstość i głębokość oddechów
• zawroty głowy i ryzyko upadków
• kontrola bólu lub objawów odstawiennych po zmianach dawkowania

Bezpieczniejsze alternatywy

morfinahydromorfon

Skutek kliniczny

Tasimelteon może działać słabiej. Rytm snu i czuwania może się ponownie rozregulować, mogą wrócić bezsenność w nocy i senność w dzień. Nie ma zagrożenia toksycznością.

Mechanizm

Deksametazon pobudza CYP3A4, czyli jeden z dwóch głównych enzymów rozkładających tasimelteon (obok CYP1A2). Przyspieszony metabolizm obniża stężenie tasimelteonu we krwi. Silny induktor CYP3A4, ryfampina, zmniejsza narażenie na tasimelteon o około 90%^[1]. Deksametazon indukuje CYP3A4 słabiej i zależnie od dawki oraz czasu leczenia, więc spadek stężenia powinien być mniejszy, ale jego wielkość nie jest znana.

Monitorować

• skuteczność tasimelteonu – pora zasypiania i budzenia, dzienniczek snu
• senność w ciągu dnia i drzemki
• nawrót objawów zaburzenia rytmu dobowego po włączeniu i po odstawieniu deksametazonu

Bezpieczniejsze alternatywy

prednizolonprednizonmetyloprednizolon

Skutek kliniczny

Spadek ekspozycji na larotrektynib może osłabić działanie przeciwnowotworowe i sprzyjać progresji choroby. Efekt narasta stopniowo w trakcie regularnego przyjmowania dziurawca i nie ustępuje od razu po jego odstawieniu.

Mechanizm

Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-glikoproteiny i BCRP.^[1] Ziele dziurawca przyjmowane systematycznie indukuje enzymy cytochromu P450, co przyspiesza eliminację leków przez nie metabolizowanych.^[2] Silne i umiarkowane induktory CYP3A oraz silne induktory P-gp, w tym ziele dziurawca, zmniejszają stężenie larotrektynibu w osoczu.^[1] Dla porównania silny induktor ryfampicyna podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 11 dni zmniejszała Cmax i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%.^[1]

Monitorować

• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (ocena odpowiedzi guza w badaniach kontrolnych)
• wywiad o stosowaniu ziół, herbatek ziołowych i suplementów zawierających dziurawiec

Skutek kliniczny

Można oczekiwać zmniejszenia stężenia tasimelteonu i osłabienia jego skuteczności w synchronizacji rytmu snu i czuwania^[1]. Pacjent może odczuwać nawrót trudności z zasypianiem w zaplanowanej porze oraz senność w ciągu dnia. Po odstawieniu dziurawca indukcja wygasa stopniowo, a narażenie na tasimelteon wraca do poprzedniego poziomu.

Mechanizm

Dziurawiec stosowany systematycznie indukuje enzymy cytochromu P450, w tym CYP3A4, i w ten sposób osłabia działanie innych leków^[2]. Tasimelteon jest metabolizowany głównie przez CYP1A2 i CYP3A4, a silne induktory CYP3A4 znacznie zmniejszają narażenie na ten lek – po ryfampicynie w dawce 600 mg na dobę przez 11 dni narażenie na tasimelteon zmalało o około 90%^[1]. Dziurawiec jako induktor CYP3A4 może więc przyspieszać eliminację tasimelteonu.

Monitorować

• skuteczność tasimelteonu – regularność pory zasypiania i budzenia
• senność i drzemki w ciągu dnia
• samopoczucie i nastrój po odstawieniu dziurawca

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinaescytalopram