Skutek kliniczny

Połączenie lorazepamu z alkoholem może prowadzić do zagrożenia życia, zwłaszcza po większej ilości alkoholu lub przy innych lekach działających depresyjnie na OUN. ChPL opisuje nasilenie działania uspokajającego, zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn oraz przypadki zgonów po przedawkowaniu benzodiazepin nadużywanych razem z alkoholem.^[1] Według ChPL przedawkowanie lorazepamu po wprowadzeniu do obrotu występowało głównie w połączeniu z alkoholem i (lub) innymi lekami, a jego objawy obejmują dyzartrię, ataksję, reakcje paradoksalne, niedociśnienie, depresję oddechową i sercowo-naczyniową, śpiączkę i, bardzo rzadko, zgon.^[1] Nawet mała ilość alkoholu nasila senność, spowolnienie reakcji i zaburzenia koordynacji, co zwiększa ryzyko upadków, urazów i wypadków drogowych, szczególnie u osób starszych. Połączenie zwiększa też ryzyko nadużywania i uzależnienia, które według ChPL jest większe u osób z chorobą alkoholową w wywiadzie.^[1]

Mechanizm

Lorazepam i etanol wzajemnie nasilają hamujące działanie na ośrodkowy układ nerwowy, a skutkiem jest nasilona sedacja, zaburzenia psychomotoryczne i depresja oddechowa. Oba związki wzmacniają przekaźnictwo GABA-ergiczne przez receptor GABA-A, przez co ich działanie się sumuje, a w zakresie depresji oddechowej może być silniejsze niż suma działań. ChPL lorazepamu opisuje to jako „interaktywne nasilenie działania depresyjnego na OUN” i podaje, że lorazepam zmniejsza tolerancję na alkohol.^[1] Lorazepam jest unieczynniany głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, dlatego istotna interakcja farmakokinetyczna z alkoholem nie odgrywa głównej roli i zagrożenie wynika przede wszystkim z działania farmakodynamicznego. Charakterystyki produktów lorazepamu różnią się zapisem. W jednej ChPL ostre zatrucie alkoholem i uzależnienie w wywiadzie są wymienione w przeciwwskazaniach (punkt 4.3), a w pozostałych ChPL alkohol nie jest wymieniony w punkcie 4.3, ale charakterystyka zaleca, aby nie stosować lorazepamu z alkoholem albo unikać jednoczesnego przyjmowania i nie stosować leku u osób uzależnionych od alkoholu.^[1]

Monitorować

• stan świadomości i nasilenie senności
• częstość i głębokość oddechów
• koordynacja ruchowa i ryzyko upadków
• ciśnienie tętnicze
• objawy nadużywania lub uzależnienia od lorazepamu i alkoholu
• jednoczesne stosowanie innych leków działających depresyjnie na OUN, zwłaszcza opioidów

Skutek kliniczny

Przy podaniu ogólnym fluorouracylu rośnie ryzyko ciężkiej neutropenii, niedokrwistości i małopłytkowości, a w ich następstwie zakażeń i krwawień. Fluorouracylu w kremie nie łączy się z przeciwwirusowymi lekami z grupy nukleozydów, do których należy zydowudyna^[1]. Przy stosowaniu miejscowym wchłanianie fluorouracylu jest małe, więc skutek hematologiczny jest mało prawdopodobny.

Mechanizm

Oba leki hamują czynność szpiku kostnego, więc ich działanie mielotoksyczne się sumuje – fluorouracyl wywołuje głównie neutropenię i małopłytkowość, a zydowudyna niedokrwistość i neutropenię. Leki o działaniu mielosupresyjnym zwiększają ryzyko działań niepożądanych zydowudyny^[2]. Brywudyna i sorywudyna silnie hamują dehydrogenazę dihydropirymidynową i przez to zwiększają stężenie fluorouracylu^[3]. Zydowudyna nie działa w ten sposób, więc nie należy się spodziewać istotnej interakcji farmakokinetycznej.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, hemoglobina, płytki krwi)
• stężenie kreatyniny i czynność nerek
• objawy zakażenia i krwawienia

Bezpieczniejsze alternatywy

imikwimodtirbanibulinatenofowir

Skutek kliniczny

Grozi ciężka niedokrwistość, neutropenia i małopłytkowość z ryzykiem zakażeń i krwawień.^[4][2] U osób zakażonych HIV leczonych hydroksykarbamidem z lekami przeciwretrowirusowymi pierwszej generacji zgłaszano zapalenie trzustki i uszkodzenie wątroby, które mogły kończyć się zgonem, oraz ciężką neuropatię obwodową.^[4]

Mechanizm

Hydroksykarbamid i zydowudyna hamują czynność szpiku kostnego, więc ich działanie mielotoksyczne się sumuje.^[4][2] U osób zakażonych HIV hydroksykarbamid stosowany z lekami przeciwretrowirusowymi pierwszej generacji, do których należy zydowudyna, nasilał też toksyczność dla trzustki, wątroby i nerwów obwodowych oraz zmniejszał liczbę limfocytów CD4.^[4]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (granulocyty obojętnochłonne, hemoglobina, płytki krwi)
• stężenie kreatyniny i eGFR
• aktywność aminotransferaz
• amylaza i lipaza przy bólu brzucha
• objawy neuropatii obwodowej
• liczba limfocytów CD4

Skutek kliniczny

Sumowanie działania mielotoksycznego zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii i agranulocytozy z zagrażającymi życiu zakażeniami, a także pogłębienia niedokrwistości. Jednoczesne stosowanie utrudnia też ustalenie, który lek odpowiada za spadek liczby granulocytów, co komplikuje decyzję o odstawieniu klozapiny. Zydowudyny w postaci doustnej nie podaje się przy liczbie granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,75 × 10^9/l lub stężeniu hemoglobiny poniżej 7,5 g/100 ml^[4].

Mechanizm

Oba leki niezależnie uszkadzają szpik kostny. Klozapina może wywołać neutropenię i agranulocytozę, a zydowudyna powoduje neutropenię i niedokrwistość zależne od dawki. Klozapiny nie wolno łączyć z substancjami o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego^[1]. Leki o działaniu mielosupresyjnym zwiększają ryzyko działań niepożądanych zydowudyny^[4]. Interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa się, bo zydowudyna jest sprzęgana z kwasem glukuronowym, a klozapina metabolizowana głównie przez cytochrom P450.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych
• stężenie hemoglobiny
• objawy zakażenia – gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej

Bezpieczniejsze alternatywy

tenofowirabakawirlamiwudynaemtrycytabina

Skutek kliniczny

Najpoważniejszym zagrożeniem są napady drgawkowe po nagłym odstawieniu lub gwałtownym zmniejszeniu dawki lorazepamu u pacjenta leczonego bupropionem. Przy jednoczesnym stosowaniu możliwe jest nasilenie senności i spowolnienia psychoruchowego, choć bupropion sam w sobie nie działa uspokajająco.

Mechanizm

Bupropion obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki, a lorazepam działa przeciwdrgawkowo. Dopóki lorazepam jest przyjmowany regularnie, maskuje to ryzyko, ale jego nagłe odstawienie wywołuje zespół odstawienny z obniżeniem progu drgawkowego, który sumuje się z działaniem bupropionu. Nagłe odstawienie benzodiazepin w trakcie leczenia bupropionem jest przeciwwskazane^[1]. Dodatkowo lorazepam w skojarzeniu z lekami przeciwdepresyjnymi może nasilać działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy^[2]. Interakcji farmakokinetycznej nie należy oczekiwać, ponieważ lorazepam jest wydalany po sprzęgnięciu z kwasem glukuronowym, a bupropion jest metabolizowany głównie przez CYP2B6.

Monitorować

• objawy odstawienne po zmniejszeniu dawki lorazepamu (niepokój, drżenie, bezsenność)
• napady drgawkowe lub zwiastuny napadu
• nadmierna senność i zaburzenia koordynacji
• regularność przyjmowania lorazepamu i ryzyko samodzielnego przerwania leczenia

Skutek kliniczny

Nasilona senność i uspokojenie, zaburzenia psychoruchowe utrzymujące się następnego dnia, w tym upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów^[3]. Rośnie ryzyko ataksji, upadków i splątania, zwłaszcza u osób starszych. W dużych dawkach lub przy dodatkowych czynnikach (alkohol, opioidy, choroby układu oddechowego) możliwa depresja oddechowa. Połączenie dwóch leków działających na ten sam receptor to także dublowanie terapii i większe ryzyko uzależnienia.

Mechanizm

Lorazepam i zolpidem nasilają hamujące przekaźnictwo GABA-ergiczne przez receptor GABA-A, więc ich działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy się sumuje. Lorazepam łączony z innymi lekami tłumiącymi czynność OUN, w tym nasennymi, może interaktywnie nasilać działanie depresyjne na OUN^[1]. Zolpidem łączony z lekami nasennymi, przeciwlękowymi i uspokajającymi może nasilać hamujące działanie na OUN^[3]. Interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana, ponieważ lorazepam jest głównie glukuronidowany, a zolpidem metabolizowany przez CYP3A4 i CYP1A2^[3].

Monitorować

• nadmierna senność i uspokojenie w ciągu dnia
• zaburzenia psychoruchowe następnego dnia, sprawność prowadzenia pojazdów
• chwiejność, zawroty głowy, upadki (szczególnie u osób starszych)
• splątanie i zaburzenia pamięci
• częstość i głębokość oddechów, zwłaszcza przy chorobach płuc lub jednoczesnych opioidach
• objawy nadużywania i uzależnienia

Skutek kliniczny

Możliwe nasilone uspokojenie, senność, spowolnienie psychoruchowe, zaburzenia koordynacji i upadki, a przy dużych dawkach lub u osób z chorobami układu oddechowego także osłabienie oddychania. Zaburzona jest zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Mechanizm

Lorazepam i zyprazydon działają hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, więc ich działanie uspokajające i depresyjne na OUN się sumuje. Lorazepam łączony z lekami przeciwpsychotycznymi może interaktywnie nasilać depresję OUN^[1]. Zyprazydon łączony z innymi lekami działającymi ośrodkowo wymaga ostrożności^[2]. Nie ma wspólnego szlaku metabolicznego, który wskazywałby na interakcję farmakokinetyczną, ponieważ lorazepam jest glukuronidowany, a zyprazydon nie wpływa istotnie klinicznie na metabolizm innych leków^[2]. Lorazepam nie wydłuża odstępu QT, więc nie dochodzi do sumowania działania proarytmicznego.

Monitorować

• nasilenie senności i sedacji
• częstość i wydolność oddechu, zwłaszcza po pierwszych dawkach
• koordynacja ruchowa i ryzyko upadków
• ciśnienie tętnicze, zwłaszcza przy wstawaniu

Skutek kliniczny

Połączenie grozi ciężką neutropenią albo agranulocytozą z ryzykiem ciężkich, zagrażających życiu zakażeń. Możliwe jest też nasilenie niedokrwistości wywołanej zydowudyną. Zydowudyny w postaci doustnej nie podaje się przy liczbie granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,75 × 10⁹/l lub hemoglobinie poniżej 7,5 g/100 ml.^[3]

Mechanizm

Zydowudyna i deferypron uszkadzają szpik kostny i zmniejszają liczbę granulocytów obojętnochłonnych. Mechanizm neutropenii wywołanej deferypronem jest nieznany, dlatego deferypronu nie łączy się z żadnym lekiem, który może wywołać neutropenię lub agranulocytozę.^[1][2] Zydowudyna łączona z lekami mielosupresyjnymi zwiększa ryzyko własnych działań niepożądanych, głównie hematologicznych.^[3]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• bezwzględna liczba neutrofili
• stężenie hemoglobiny
• objawy zakażenia (gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej)

Bezpieczniejsze alternatywy

abakawirlamiwudynatenofowiremtrycytabinadeferazyroksdeferoksamina

Skutek kliniczny

U osoby z zakażeniem HIV leczonej zydowudyną siponimod może pogłębić niedobór odporności i zwiększyć ryzyko ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych, które w wywiadzie również wykluczają stosowanie siponimodu^[1]. Do tego może dochodzić sumowanie cytopenii – limfopenii po siponimodzie oraz niedokrwistości i neutropenii po zydowudynie.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i wynika głównie z choroby, w której stosuje się zydowudynę. Zespół niedoboru odporności jest przeciwwskazaniem do stosowania siponimodu^[1]. Zydowudynę stosuje się w zakażeniu HIV, a jej podawanie jest przeciwwskazane przy liczbie granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,75 × 10^9/l lub stężeniu hemoglobiny poniżej 7,5 g/100 ml, co wskazuje na jej działanie hamujące szpik^[2]. Siponimod jako modulator receptora S1P zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejsza ich liczbę we krwi, a ostrożność obowiązuje przy łączeniu go z lekami wpływającymi na układ immunologiczny ze względu na addycyjne działanie^[1]. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ zydowudyna jest metabolizowana głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym^[2], a siponimod głównie przez CYP2C9^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem – limfocyty, granulocyty obojętnochłonne, hemoglobina
• liczba limfocytów CD4 i wiremia HIV
• objawy zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię