Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko ciężkiej neutropenii lub agranulocytozy z groźnymi zakażeniami, w tym sepsą. Teoretycznie możliwe jest także osłabienie działania przeciwnowotworowego bleomycyny.

Mechanizm

Deferypronu nie łączy się z lekami, które mogą wywołać neutropenię lub agranulocytozę, ponieważ mechanizm neutropenii wywołanej deferypronem jest nieznany^[1][2]. Bleomycyna jest lekiem cytotoksycznym o słabszym niż większość cytostatyków działaniu mielosupresyjnym, ale zwykle podaje się ją w schematach wielolekowych silnie hamujących szpik, co sumuje się z ryzykiem agranulocytozy po deferypronie. Dodatkowo działanie cytotoksyczne bleomycyny zależy od tworzenia kompleksu z żelazem, więc chelator żelaza może teoretycznie osłabiać jej skuteczność przeciwnowotworową.

Monitorować

• bezwzględna liczba neutrofili
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia (gorączka, ból gardła)

Bezpieczniejsze alternatywy

deferoksaminadeferazyroks

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii i agranulocytozy z groźnymi zakażeniami, a dodatkowo może nasilać niedokrwistość i małopłytkowość u pacjentów z mielofibrozą, którzy często już mają obniżone parametry morfologii.

Mechanizm

Deferypron może wywołać neutropenię i agranulocytozę o nieznanym mechanizmie, dlatego jego ChPL zabrania łączenia go z innymi lekami, o których wiadomo, że mogą wywołać neutropenię lub agranulocytozę.^[1] Ten sam zakaz zawiera charakterystyka deferypronu w postaci tabletek powlekanych.^[2] Fedratynib jako inhibitor kinazy JAK2 działa mielosupresyjnie i może powodować neutropenię, a także niedokrwistość i małopłytkowość, więc należy do grupy leków objętej tym przeciwwskazaniem. Interakcja polega na sumowaniu działania hamującego szpik, a nie na wpływie na stężenia leków. ChPL fedratynibu nie wymienia deferypronu ani leków chelatujących żelazo.^[3]

Monitorować

• bezwzględna liczba neutrofili
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy zakażenia – gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej

Bezpieczniejsze alternatywy

deferazyroksdeferoksamina

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii i agranulocytozy, które mogą prowadzić do zagrażających życiu zakażeń. Przy stosowaniu maści dłużej niż 7 dni mogą wystąpić interakcje jak po podaniu ogólnym fenylobutazonu^[3].

Mechanizm

Oba leki mogą uszkadzać szpik kostny i hamować wytwarzanie granulocytów. Deferypron wywołuje neutropenię i agranulocytozę o nieznanym mechanizmie, dlatego nie łączy się go z innymi lekami, które mogą wywołać neutropenię lub agranulocytozę^[1][2]. Fenylobutazonu nie stosuje się u pacjentów leczonych lekami zaburzającymi czynność szpiku kostnego^[3]. Fenylobutazon sam w sobie wiąże się z ryzykiem agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej, więc jego działanie toksyczne na szpik sumuje się z działaniem deferypronu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofilów
• objawy zakażenia: gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej

Bezpieczniejsze alternatywy

ibuprofen (żel)diklofenak (żel)naproksen (żel)

Skutek kliniczny

Połączenie grozi ciężką neutropenią lub agranulocytozą z ryzykiem zagrażających życiu zakażeń i posocznicy. Przy objawach zakażenia nie da się szybko ustalić, który z leków odpowiada za uszkodzenie szpiku, co utrudnia dalsze leczenie obu chorób.

Mechanizm

Klozapina i deferypron mogą niezależnie od siebie wywołać neutropenię i agranulocytozę, a ich łączne stosowanie sumuje to ryzyko. Mechanizm neutropenii wywołanej deferypronem nie jest znany, dlatego ChPL deferypronu zabrania przyjmowania innych leków, o których wiadomo, że mogą wywołać neutropenię lub agranulocytozę^[3]. ChPL klozapiny zabrania stosowania z substancjami o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego i zakazuje rozpoczynania leczenia klozapiną u pacjentów przyjmujących substancje o znacznym ryzyku agranulocytozy^[4]. Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofilów
• objawy zakażenia – gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej

Bezpieczniejsze alternatywy

deferoksaminadeferazyroks

Skutek kliniczny

Sumowanie działania mielotoksycznego zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii i agranulocytozy z zagrażającymi życiu zakażeniami, a także pogłębienia niedokrwistości. Jednoczesne stosowanie utrudnia też ustalenie, który lek odpowiada za spadek liczby granulocytów, co komplikuje decyzję o odstawieniu klozapiny. Zydowudyny w postaci doustnej nie podaje się przy liczbie granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,75 × 10^9/l lub stężeniu hemoglobiny poniżej 7,5 g/100 ml^[4].

Mechanizm

Oba leki niezależnie uszkadzają szpik kostny. Klozapina może wywołać neutropenię i agranulocytozę, a zydowudyna powoduje neutropenię i niedokrwistość zależne od dawki. Klozapiny nie wolno łączyć z substancjami o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego^[1]. Leki o działaniu mielosupresyjnym zwiększają ryzyko działań niepożądanych zydowudyny^[4]. Interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa się, bo zydowudyna jest sprzęgana z kwasem glukuronowym, a klozapina metabolizowana głównie przez cytochrom P450.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych
• stężenie hemoglobiny
• objawy zakażenia – gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej

Bezpieczniejsze alternatywy

tenofowirabakawirlamiwudynaemtrycytabina

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii i agranulocytozy, a w konsekwencji ciężkich, potencjalnie śmiertelnych zakażeń. Ryzyko jest szczególnie istotne u pacjentów z mielofibrozą, u których rezerwa szpikowa jest już ograniczona.

Mechanizm

Oba leki mogą uszkadzać szpik i zmniejszać liczbę neutrofili, więc ich działania niepożądane się sumują. Deferypron może wywołać neutropenię i agranulocytozę o nieznanym mechanizmie, dlatego jego charakterystyka zabrania łączenia go z innymi lekami, o których wiadomo, że mogą powodować neutropenię lub agranulocytozę^[1][2]. Ruksolitynib jako inhibitor JAK hamuje krwiotworzenie i często powoduje cytopenie, w tym neutropenię. ChPL ruksolitynibu nie wymienia deferypronu i nie opisuje z nim interakcji farmakokinetycznej^[3].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• bezwzględna liczba neutrofili
• objawy zakażenia – gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej

Bezpieczniejsze alternatywy

deferazyroksdeferoksamina

Skutek kliniczny

Możliwe jest pogłębienie neutropenii aż do agranulocytozy oraz ciężkie, także oportunistyczne zakażenia, które u pacjenta immunosupresyjnego mogą przebiegać skąpoobjawowo i szybko się uogólniać. Przy leflunomidzie lub teriflunomidzie z deferazyroksem dochodzi ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działań niepożądanych. Deferypron może wywołać neutropenię i agranulocytozę, a deferazyroks cytopenie oraz uszkodzenie wątroby i nerek^[1]. Selektywne leki immunosupresyjne osłabiają odporność, a część z nich działa dodatkowo mielotoksycznie (mykofenolan mofetyl, kwas mykofenolowy, leflunomid, teriflunomid, tofacytynib) albo hepatotoksycznie (leflunomid, teriflunomid). W efekcie spada liczba granulocytów lub limfocytów i rośnie ryzyko ciężkiego zakażenia, a przy leflunomidzie i teriflunomidzie z deferazyroksem także ryzyko uszkodzenia wątroby. Interakcja nie dotyczy w tym samym stopniu wszystkich leków obu grup. Najsilniej wyrażona jest dla deferypronu w połączeniu z lekami mielotoksycznymi, a nie dotyczy deferoksaminy i apremilastu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza bezwzględna liczba neutrofilów
• objawy zakażenia, w tym gorączka, ból gardła i owrzodzenia jamy ustnej
• aminotransferazy i bilirubina przy leflunomidzie lub teriflunomidzie z deferazyroksem
• stężenie kreatyniny przy stosowaniu deferazyroksu
• liczba limfocytów przy fingolimodzie, ozanimodzie, ponesimodzie i tofacytynibie

Skutek kliniczny

U osoby z zakażeniem HIV leczonej zydowudyną siponimod może pogłębić niedobór odporności i zwiększyć ryzyko ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych, które w wywiadzie również wykluczają stosowanie siponimodu^[1]. Do tego może dochodzić sumowanie cytopenii – limfopenii po siponimodzie oraz niedokrwistości i neutropenii po zydowudynie.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i wynika głównie z choroby, w której stosuje się zydowudynę. Zespół niedoboru odporności jest przeciwwskazaniem do stosowania siponimodu^[1]. Zydowudynę stosuje się w zakażeniu HIV, a jej podawanie jest przeciwwskazane przy liczbie granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,75 × 10^9/l lub stężeniu hemoglobiny poniżej 7,5 g/100 ml, co wskazuje na jej działanie hamujące szpik^[2]. Siponimod jako modulator receptora S1P zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejsza ich liczbę we krwi, a ostrożność obowiązuje przy łączeniu go z lekami wpływającymi na układ immunologiczny ze względu na addycyjne działanie^[1]. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ zydowudyna jest metabolizowana głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym^[2], a siponimod głównie przez CYP2C9^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem – limfocyty, granulocyty obojętnochłonne, hemoglobina
• liczba limfocytów CD4 i wiremia HIV
• objawy zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię