Interakcje / Makrolidy / Makrolidy i taksany
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym stosowaniu makrolidu i taksanu należy w miarę możliwości wybrać antybiotyk, który nie hamuje CYP3A4, a gdy nie jest to możliwe, trzeba ściśle monitorować toksyczność taksanu, zwłaszcza neutropenię.
Jeśli jesteś w trakcie chemioterapii taksanem i dostajesz antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz o tym lekarzowi prowadzącemu leczenie onkologiczne i farmaceucie, zanim zaczniesz go przyjmować.
Interakcja klasy Makrolidy + taksany
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup, poza wyjątkami wymienionymi niżej.
- Makrolidy
- azytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna, spiramycyna
- Taksany
- docetaksel, paklitaksel, kabazytaksel
Wyjątki – te leki zachowują się inaczej
- azytromycyna – Azytromycyna praktycznie nie hamuje CYP3A4, ponieważ nie tworzy kompleksów z cytochromem jak klarytromycyna. Nie powoduje więc istotnego wzrostu stężenia taksanów. Pozostaje słabe hamowanie glikoproteiny P o niewielkim znaczeniu klinicznym.
- spiramycyna – Spiramycyna jest makrolidem 16-członowym, który nie hamuje w istotny sposób CYP3A4. Nie oczekuje się wzrostu ekspozycji na taksany.
Niekorzystna interakcjaMakrolidy (np. klarytromycyna, roksytromycyna)+ Taksany (np. docetaksel, paklitaksel, kabazytaksel) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu makrolidu i taksanu należy w miarę możliwości wybrać antybiotyk, który nie hamuje CYP3A4, a gdy nie jest to możliwe, trzeba ściśle monitorować toksyczność taksanu, zwłaszcza neutropenię.Jeśli jesteś w trakcie chemioterapii taksanem i dostajesz antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz o tym lekarzowi prowadzącemu leczenie onkologiczne i farmaceucie, zanim zaczniesz go przyjmować.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli jesteś w trakcie chemioterapii taksanem i dostajesz antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz o tym lekarzowi prowadzącemu leczenie onkologiczne i farmaceucie, zanim zaczniesz go przyjmować.
Niektóre antybiotyki z grupy makrolidów, przede wszystkim klarytromycyna, a słabiej roksytromycyna, spowalniają usuwanie z organizmu leków przeciwnowotworowych z grupy taksanów, takich jak docetaksel, kabazytaksel i w mniejszym stopniu paklitaksel. Lek przeciwnowotworowy może się wtedy gromadzić we krwi i silniej obniżać odporność. Rośnie ryzyko poważnych zakażeń, owrzodzeń w jamie ustnej i biegunki. Azytromycyna i spiramycyna nie dają takiego efektu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze
- ból gardła, kaszel albo inne objawy nowego zakażenia
- bolesne owrzodzenia w jamie ustnej
- nasilona biegunka
- silne osłabienie
- nasilone drętwienie lub mrowienie dłoni i stóp
- szybko narastające obrzęki
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu makrolidu i taksanu należy w miarę możliwości wybrać antybiotyk, który nie hamuje CYP3A4, a gdy nie jest to możliwe, trzeba ściśle monitorować toksyczność taksanu, zwłaszcza neutropenię. Charakterystyki docetakselu i kabazytakselu zalecają unikanie silnych inhibitorów CYP3A4, w tym klarytromycyny. Jeśli klarytromycyna jest konieczna, warto rozważyć zmniejszenie dawki taksanu lub przesunięcie wlewu na czas po zakończeniu antybiotykoterapii, zawsze w porozumieniu z onkologiem. Roksytromycyna hamuje CYP3A4 słabiej, ale u chorych otrzymujących docetaksel lub kabazytaksel także wymaga ostrożności. W przypadku paklitakselu interakcja jest słabsza, jednak kontrola morfologii pozostaje wskazana. Azytromycyna i spiramycyna nie wymagają modyfikacji leczenia taksanem.
Skutek kliniczny
Wzrost stężenia taksanu nasila jego toksyczność zależną od dawki. Najgroźniejsza jest ciężka neutropenia z gorączką neutropeniczną i zakażeniami. Mogą też nasilić się zapalenie błon śluzowych, biegunka, neuropatia obwodowa i zatrzymanie płynów, a w przypadku docetakselu także hepatotoksyczność. Ryzyko jest największe przy połączeniu klarytromycyny z docetakselem lub kabazytakselem oraz u chorych z zaburzeniami czynności wątroby.
Mechanizm
Makrolidy 14-członowe hamują CYP3A4 w wątrobie i jelicie oraz glikoproteinę P. Klarytromycyna robi to silnie i w sposób zależny od mechanizmu, czyli nieodwracalnie unieczynnia enzym. Roksytromycyna działa słabo. Docetaksel i kabazytaksel są eliminowane głównie przez CYP3A4 i są substratami glikoproteiny P, dlatego ich klirens spada, a ekspozycja rośnie. Paklitaksel jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, a CYP3A4 jest szlakiem pobocznym. Wpływ makrolidów na paklitaksel jest więc słabszy, choć nie można go wykluczyć. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy przede wszystkim klarytromycyny, w mniejszym stopniu roksytromycyny, a nie dotyczy azytromycyny i spiramycyny.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza bezwzględna liczba neutrofilów w okresie spodziewanego nadiru
- gorączka i objawy zakażenia
- aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny (szczególnie przy docetakselu)
- zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i biegunka
- objawy neuropatii obwodowej
- obrzęki i zatrzymanie płynów (docetaksel)
Kiedy ocena się zmienia
| Kuracja makrolidem zakończona kilka dni przed kolejnym wlewem taksanuodstep · makrolidy | ryzyko maleje | Taksany podaje się we wlewach co kilka tygodni. Jeśli krótka kuracja klarytromycyną lub roksytromycyną kończy się odpowiednio wcześnie przed kolejnym wlewem, ryzyko interakcji maleje. Trzeba jednak pamiętać, że po odstawieniu klarytromycyny aktywność CYP3A4 wraca stopniowo, ponieważ enzym jest nieodwracalnie unieczynniany. Termin wlewu warto uzgodnić z onkologiem. |
Alkohol przy tych lekach
Makrolidy a alkohol: brak opisu w bazie.
Taksany a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 96
Połączenie przeciwwskazaneInne leki nasercowe (np. iwabradyna, ranolazyna, mawakamten)+ Makrolidy (np. azytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu makrolidu i leku nasercowego zależnego od CYP3A4 lub wpływającego na rytm serca należy unikać tego połączenia, a gdy antybiotyk jest konieczny, wybrać makrolid o najmniejszym ryzyku i kontrolować tętno oraz EKG.Jeśli przyjmujesz lek na serce i lekarz przepisuje ci antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz mu o swoim leku na serce i zapytaj farmaceutę, czy te leki możesz bezpiecznie brać razem.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek na serce i lekarz przepisuje ci antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz mu o swoim leku na serce i zapytaj farmaceutę, czy te leki możesz bezpiecznie brać razem.
Niektóre antybiotyki z grupy makrolidów, zwłaszcza klarytromycyna, mogą zwiększać ilość w organizmie leków na serce takich jak iwabradyna, ranolazyna czy mawakamten. Może to nadmiernie zwolnić pracę serca, zaburzyć jego rytm albo osłabić siłę skurczu serca. Azytromycyna działa na te leki słabiej, ale też może zaburzać rytm serca. Ta interakcja nie dotyczy trimetazydyny, preparatów z głogu ani koenzymu Q10, czyli ubidekarenonu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- Bardzo wolne bicie serca albo uczucie, że serce bije nierówno
- Kołatanie serca
- Zawroty głowy, uczucie zbliżającego się omdlenia lub omdlenie
- Narastająca duszność, obrzęki nóg albo szybkie męczenie się
- Silne nudności lub zaburzenia widzenia
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu makrolidu i leku nasercowego zależnego od CYP3A4 lub wpływającego na rytm serca należy unikać tego połączenia, a gdy antybiotyk jest konieczny, wybrać makrolid o najmniejszym ryzyku i kontrolować tętno oraz EKG. Klarytromycyny nie należy łączyć z iwabradyną ani z ranolazyną, ponieważ jest to przeciwwskazane w ChPL, i zwykle najprościej zastąpić ją antybiotykiem z innej grupy. Jeśli klarytromycyna jest niezbędna, iwabradynę lub ranolazynę trzeba odstawić na czas leczenia i wznowić dopiero kilka dni po jego zakończeniu. U pacjenta przyjmującego mawakamten włączenie klarytromycyny wymaga decyzji kardiologa o zmniejszeniu dawki lub przerwie w leczeniu, zależnie od fenotypu CYP2C19, a azytromycyna nie wymaga zmiany dawki mawakamtenu. Azytromycynę, roksytromycynę i spiramycynę z iwabradyną lub ranolazyną stosuje się tylko po ocenie ryzyka wydłużenia QT, z wyrównaniem potasu i magnezu oraz z kontrolą EKG na początku leczenia.
Skutek kliniczny
Najgroźniejsze skutki to ciężka bradykardia, wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza przy połączeniu klarytromycyny z iwabradyną lub ranolazyną. Wzrost stężenia ranolazyny zwiększa też ryzyko zawrotów głowy, nudności i omdleń. Wzrost stężenia mawakamtenu może nadmiernie obniżyć frakcję wyrzutową lewej komory i wywołać objawy niewydolności serca. Połączenie klarytromycyny z iwabradyną lub ranolazyną jest ujęte w przeciwwskazaniach ChPL tych leków nasercowych, a przy azytromycynie i spiramycynie ryzyko dotyczy głównie sumowania wpływu na odstęp QT i rytm serca.
Mechanizm
Interakcja dotyczy leków nasercowych metabolizowanych przez CYP3A4, czyli iwabradyny, ranolazyny i mawakamtenu, a nie całej grupy. Klarytromycyna jest silnym, zależnym od mechanizmu inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem glikoproteiny P, przez co znacznie zwiększa stężenie iwabradyny i ranolazyny oraz mawakamtenu. Roksytromycyna hamuje CYP3A4 słabiej, a azytromycyna i spiramycyna praktycznie nie hamują tego enzymu. Drugim, wspólnym dla wszystkich makrolidów mechanizmem jest wydłużanie odstępu QT, które sumuje się z wydłużeniem QT wywoływanym przez ranolazynę oraz z bradykardią wywoływaną przez iwabradynę, ponieważ zwolnienie rytmu sprzyja arytmii typu torsade de pointes[1]. Mawakamten nie wydłuża odstępu QT, więc u niego znaczenie ma wyłącznie składowa farmakokinetyczna.
Monitorować
- Częstość akcji serca, ze szczególną uwagą na bradykardię u osób przyjmujących iwabradynę
- EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia makrolidem
- Stężenie potasu i magnezu w surowicy
- Zawroty głowy, kołatania serca i omdlenia
- Objawy niewydolności serca i frakcja wyrzutowa lewej komory u osób przyjmujących mawakamten
Kiedy ocena się zmienia
| Kilka dni po ostatniej dawce klarytromycynyodstep · makrolidy | inne zalecenie | Hamowanie CYP3A4 przez klarytromycynę jest zależne od mechanizmu i utrzymuje się kilka dni po jej odstawieniu, dlatego iwabradynę lub ranolazynę wznawia się dopiero po tym czasie, a nie od razu po ostatniej dawce antybiotyku. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują bradykardia, zaburzenia elektrolitowe, choroba strukturalna serca i wielolekowość, co zwiększa ryzyko wydłużenia QT i arytmii przy łączeniu makrolidu z iwabradyną lub ranolazyną. |
Źródła
- Yu Y, Zhang M, Chen R, Liu F, Zhou P, Bu L, et al. Action potential response of human induced-pluripotent stem cell derived cardiomyocytes to the 28 CiPA compounds: A non-core site data report of the CiPA study. J Pharmacol Toxicol Methods. 2019;98:106577. doi: 10.1016/j.vascn.2019.04.003. PMID: 31022455.
Połączenie przeciwwskazaneLeki przeciwpłytkowe (np. tikagrelor, klopidogrel, cylostazol)+ Makrolidy (np. klarytromycyna) klasaUnikaj łączenia makrolidu z lekiem przeciwpłytkowym i w miarę możliwości wybierz antybiotyk, który nie hamuje metabolizmu wątrobowego.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpłytkowy, przed rozpoczęciem antybiotyku z grupy makrolidów powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, bo może być potrzebny inny antybiotyk albo zmiana dawki twojego leku.szybki (godziny)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpłytkowy, przed rozpoczęciem antybiotyku z grupy makrolidów powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, bo może być potrzebny inny antybiotyk albo zmiana dawki twojego leku.
Niektóre antybiotyki z grupy makrolidów, przede wszystkim klarytromycyna, spowalniają usuwanie z organizmu części leków przeciwpłytkowych, takich jak tikagrelor i cylostazol. Lek przeciwpłytkowy może się wtedy kumulować i zwiększać ryzyko krwawień, a w przypadku klopidogrelu może działać słabiej. Azytromycyna oraz kwas acetylosalicylowy zwykle nie stwarzają tego problemu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- nietypowe siniaki lub krwawienie, które trudno zatrzymać
- krwawienie z nosa lub dziąseł
- czarne, smoliste stolce albo krew w moczu
- wymioty z krwią lub treścią przypominającą fusy z kawy
- nasilona duszność
- kołatanie serca lub silny ból głowy
- ból w klatce piersiowej
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Unikaj łączenia makrolidu z lekiem przeciwpłytkowym i w miarę możliwości wybierz antybiotyk, który nie hamuje metabolizmu wątrobowego. Połączenie tikagreloru z klarytromycyną jest przeciwwskazane w ChPL tikagreloru, dlatego należy zastosować inny antybiotyk, a gdy klarytromycyna jest niezbędna, o czasowej zmianie inhibitora P2Y12 decyduje kardiolog[1]. Przy cylostazolu ChPL zaleca zmniejszenie dawki w trakcie stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, a w krótkiej antybiotykoterapii rozsądną opcją jest czasowe wstrzymanie cylostazolu, który stosuje się objawowo w chromaniu przestankowym. Przy klopidogrelu, zwłaszcza we wczesnym okresie po zawale lub wszczepieniu stentu, lepiej wybrać inny antybiotyk niż klarytromycynę. Po odstawieniu klarytromycyny należy odczekać kilka dni przed powrotem do pełnej dawki cylostazolu lub włączeniem tikagreloru.
Skutek kliniczny
Przy tikagrelorze wzrost stężenia zwiększa ryzyko krwawień, w tym poważnych, oraz nasila działania niepożądane, takie jak duszność i bradyarytmie. Przy cylostazolu wzrost stężenia nasila bóle głowy, kołatanie serca, tachykardię, biegunkę i ryzyko krwawień. Przy klopidogrelu możliwe jest osłabienie działania przeciwpłytkowego i zwiększenie ryzyka zakrzepicy w stencie lub ponownego incydentu sercowo-naczyniowego, ale dane kliniczne są ograniczone.
Mechanizm
Interakcja nie dotyczy całej klasy, tylko połączenia klarytromycyny z lekami przeciwpłytkowymi metabolizowanymi przez CYP3A4, czyli z tikagrelorem, cylostazolem i klopidogrelem. Klarytromycyna jest silnym, mechanistycznym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P. Hamuje w ten sposób metabolizm tikagreloru i cylostazolu, co zwiększa ich stężenie we krwi. W przypadku klopidogrelu, który jest prolekiem, hamowanie CYP3A4 może osłabiać powstawanie metabolitu czynnego, choć główną rolę w jego aktywacji odgrywa CYP2C19[2]. Hamowanie CYP3A4 przez klarytromycynę jest nieodwracalne, dlatego utrzymuje się jeszcze kilka dni po jej odstawieniu, do czasu odtworzenia enzymu.
Monitorować
- objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z dziąseł lub nosa, krew w moczu lub stolcu, smoliste stolce)
- stężenie hemoglobiny i morfologia krwi przy dłuższym leczeniu
- duszność i wolna akcja serca przy tikagrelorze
- tętno, kołatanie serca i bóle głowy przy cylostazolu
- objawy niedokrwienia serca (ból w klatce piersiowej) przy klopidogrelu
Kiedy ocena się zmienia
| Wczesny okres po ostrym zespole wieńcowym lub wszczepieniu stentuczas leczenia · pacjent | ryzyko rośnie | We wczesnym okresie po ostrym zespole wieńcowym lub wszczepieniu stentu zarówno nadmierne działanie tikagreloru, jak i osłabienie działania klopidogrelu niosą największe ryzyko, dlatego zmiana antybiotyku jest szczególnie ważna, a ewentualną modyfikację leczenia przeciwpłytkowego powinien zatwierdzić kardiolog. |
| Kilka dni od odstawienia klarytromycynyodstep · makrolidy | inne zalecenie | Hamowanie CYP3A4 przez klarytromycynę utrzymuje się kilka dni po jej odstawieniu, dlatego w tym czasie nie należy od razu wracać do pełnej dawki cylostazolu ani włączać tikagreloru. |
Źródła
- Ferri N, Corsini A, Bellosta S. Pharmacology of the new P2Y12 receptor inhibitors: insights on pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Drugs. 2013;73(15):1681-709. doi: 10.1007/s40265-013-0126-z. PMID: 24114622.
- Zahno A, Brecht K, Bodmer M, Bur D, Tsakiris DA, Krähenbühl S. Effects of drug interactions on biotransformation and antiplatelet effect of clopidogrel in vitro. Br J Pharmacol. 2010;161(2):393-404. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00881.x. PMID: 20735423.
Połączenie przeciwwskazaneMakrolidy (np. azytromycyna, roksytromycyna, spiramycyna)+ Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (np. olanzapina, kwetiapina, klozapina) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu makrolidu i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin rozważ antybiotyk bez wpływu na odstęp QT, a jeśli połączenie jest konieczne, oceń czynniki ryzyka arytmii i kontroluj EKG.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny i dostajesz antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, zanim zaczniesz go brać, i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z leków.szybki (godziny)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny i dostajesz antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, zanim zaczniesz go brać, i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z leków.
Antybiotyki z grupy makrolidów, na przykład azytromycyna lub klarytromycyna, oraz niektóre leki przeciwpsychotyczne, na przykład kwetiapina, klozapina lub olanzapina, mogą zaburzać rytm serca. Przyjmowane razem zwiększają ryzyko groźnej arytmii. Klarytromycyna może też podnieść ilość kwetiapiny lub klozapiny we krwi i nasilić senność oraz spadki ciśnienia.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- zawroty głowy lub uczucie zbliżającego się omdlenia
- omdlenie
- bardzo silna senność lub trudność z obudzeniem się
- zawroty głowy przy wstawaniu
- drgawki
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu makrolidu i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin rozważ antybiotyk bez wpływu na odstęp QT, a jeśli połączenie jest konieczne, oceń czynniki ryzyka arytmii i kontroluj EKG. Unikaj połączenia u osób z wrodzonym zespołem długiego QT, bradykardią, niewyrównaną hipokaliemią lub hipomagnezemią, niewydolnością serca oraz przyjmujących inne leki wydłużające QT. Klarytromycyny nie łącz z kwetiapiną, bo połączenie jest przeciwwskazane w ChPL. Przy klarytromycynie z klozapiną lub loksapiną obserwuj objawy przedawkowania neuroleptyku i rozważ oznaczenie stężenia klozapiny. Azytromycyna i spiramycyna nie zmieniają istotnie stężenia neuroleptyków, ale ryzyko wydłużenia QT pozostaje.
Skutek kliniczny
Główne zagrożenie to wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Przy połączeniu klarytromycyny z kwetiapiną dochodzą objawy przedawkowania neuroleptyku, takie jak nasilona senność, niedociśnienie ortostatyczne, tachykardia i zaburzenia świadomości[1]. Podobne objawy, a także drgawki, mogą wystąpić przy wzroście stężenia klozapiny.
Mechanizm
Wspólnym mechanizmem dla całej klasy jest addycyjne wydłużenie odstępu QT. Makrolidy i neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin blokują kanały potasowe hERG w mięśniu sercowym i opóźniają repolaryzację komór. Siła tego efektu różni się między lekami, ale żaden lek z obu list nie jest od niego wolny. Na ten efekt nakłada się interakcja farmakokinetyczna, która nie dotyczy całej klasy. Klarytromycyna silnie, a roksytromycyna słabo hamuje CYP3A4, przez co rośnie stężenie kwetiapiny, a w mniejszym stopniu klozapiny i loksapiny[1]. Azytromycyna i spiramycyna praktycznie nie hamują CYP3A4. Olanzapina i asenapina są metabolizowane głównie przez CYP1A2 i glukuronidację, więc hamowanie CYP3A4 ma dla nich małe znaczenie.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed włączeniem makrolidu i w trakcie leczenia u osób z czynnikami ryzyka
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- tętno i ciśnienie tętnicze, w tym niedociśnienie ortostatyczne
- nasilenie sedacji i stan świadomości
- stężenie klozapiny we krwi przy leczeniu klarytromycyną
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i wielolekowość, co zwiększa ryzyko torsade de pointes. Zalecana jest ocena EKG przed włączeniem makrolidu. |
| Dożylnadroga podania · makrolidy | ryzyko rośnie | Dożylne podanie makrolidu szybciej osiąga wysokie stężenie i silniej wydłuża QT. Wymaga monitorowania EKG, zwłaszcza u pacjentów leczonych klozapiną lub kwetiapiną. |
| Makrolid dołączany do stałego leczenia neuroleptykiemkolejność włączenia · makrolidy | inne zalecenie | Gdy klarytromycynę dołącza się do stałej dawki klozapiny lub loksapiny, stężenie neuroleptyku narasta w ciągu kilku dni, a po odstawieniu antybiotyku spada stopniowo. Obserwuj objawy przedawkowania w trakcie leczenia i przez kilka dni po jego zakończeniu. |
Źródła
- Christodoulou C, Margaritis D, Makris G, Kavatha D, Efstathiou V, Papageorgiou C, et al. Quetiapine and clarithromycin-induced neuroleptic malignant syndrome. Clin Neuropharmacol. 2015;38(1):36-7. doi: 10.1097/WNF.0000000000000060. PMID: 25580921.
Połączenie przeciwwskazaneSelektywne leki immunosupresyjne (np. fingolimod, teriflunomid, leflunomid)+ Taksany (np. docetaksel, paklitaksel, kabazytaksel) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu selektywnego leku immunosupresyjnego i taksanu należy unikać tego połączenia, a jeśli jest konieczne, decyzję podejmuje onkolog wspólnie z lekarzem prowadzącym leczenie immunosupresyjne, z uwzględnieniem ścisłej kontroli morfologii krwi i objawów zakażenia.Jeśli przyjmujesz lek osłabiający odporność i masz rozpocząć chemioterapię paklitakselem, docetakselem lub kabazytakselem, powiedz o tym onkologowi i lekarzowi prowadzącemu, ale nie odstawiaj żadnego leku samodzielnie.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek osłabiający odporność i masz rozpocząć chemioterapię paklitakselem, docetakselem lub kabazytakselem, powiedz o tym onkologowi i lekarzowi prowadzącemu, ale nie odstawiaj żadnego leku samodzielnie.
Leki osłabiające układ odpornościowy, takie jak fingolimod, teriflunomid, tofacytynib, natalizumab czy mykofenolan mofetyl, oraz leki stosowane w chemioterapii, takie jak paklitaksel, docetaksel i kabazytaksel, osłabiają odporność w różny sposób. Stosowane razem mogą bardzo obniżyć liczbę białych krwinek i zwiększyć ryzyko ciężkich zakażeń. Dlatego lekarze często wstrzymują lek osłabiający odporność na czas chemioterapii albo bardzo dokładnie kontrolują wyniki krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze
- ból gardła, kaszel lub duszność
- pieczenie przy oddawaniu moczu
- owrzodzenia w jamie ustnej
- wysypka z pęcherzykami, na przykład półpasiec
- nowe zaburzenia widzenia, mowy, równowagi lub osłabienie jednej strony ciała
- nasilone mrowienie lub drętwienie dłoni i stóp
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu selektywnego leku immunosupresyjnego i taksanu należy unikać tego połączenia, a jeśli jest konieczne, decyzję podejmuje onkolog wspólnie z lekarzem prowadzącym leczenie immunosupresyjne, z uwzględnieniem ścisłej kontroli morfologii krwi i objawów zakażenia. W praktyce przed rozpoczęciem chemioterapii zwykle wstrzymuje się lek immunosupresyjny, uwzględniając jego czas działania, zwłaszcza w przypadku natalizumabu, fingolimodu, ozanimodu, ponesimodu, inebilizumabu i immunoglobuliny przeciw limfocytom T. Leflunomid i teriflunomid utrzymują się w organizmie bardzo długo, dlatego przed chemioterapią należy rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji kolestyraminą lub węglem aktywowanym. Po zakończeniu leczenia taksanem lek immunosupresyjny wznawia się dopiero po odbudowie liczby neutrofilów i limfocytów. Przed leczeniem warto wykluczyć gruźlicę utajoną i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B oraz rozważyć profilaktykę przeciwdrobnoustrojową zgodnie z zaleceniami onkologicznymi. Szczepionki żywe są przeciwwskazane w czasie leczenia.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, w tym zakażeń oportunistycznych, gorączki neutropenicznej i posocznicy. Przy natalizumabie, modulatorach receptora S1P i innych silnie limfotoksycznych lekach rośnie ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii i reaktywacji zakażeń utajonych, takich jak gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B czy półpasiec[1]. Możliwe jest pogłębienie i wydłużenie neutropenii oraz limfopenii, co może wymusić opóźnienie lub redukcję dawki chemioterapii. Przy leflunomidzie i teriflunomidzie z paklitakselem możliwe jest też nasilenie typowych działań niepożądanych taksanu, takich jak neuropatia i mielosupresja.
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania hamującego odporność. Taksany uszkadzają dzielące się komórki szpiku i wywołują neutropenię, a często także limfopenię, natomiast selektywne leki immunosupresyjne ograniczają liczbę lub czynność limfocytów, migrację komórek odpornościowych do tkanek, przekaźnictwo cytokin albo stężenie przeciwciał. Mykofenolan mofetyl, kwas mykofenolowy, leflunomid i teriflunomid same mogą obniżać liczbę leukocytów, więc nasilają mielosupresję. Fingolimod, ozanimod i ponesimod zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych, tofacytynib i tolebrutynib hamują przekaźnictwo wewnątrzkomórkowe, natalizumab blokuje przenikanie limfocytów do ośrodkowego układu nerwowego, a immunoglobulina przeciw limfocytom T, belatacept, abatacept i inebilizumab usuwają lub wyłączają limfocyty[2]. Rawulizumab zwiększa podatność na zakażenia bakteriami otoczkowymi, a efgartigimod alfa i imlifidaza obniżają stężenie przeciwciał klasy IgG. Dodatkowo leflunomid i teriflunomid hamują CYP2C8 i białka transportowe, co może zwiększać ekspozycję na paklitaksel, metabolizowany głównie przez CYP2C8. Długi okres półtrwania niektórych leków grupy A sprawia, że ich działanie utrzymuje się przez tygodnie lub miesiące po odstawieniu.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba neutrofilów i limfocytów, przed każdym cyklem chemioterapii
- temperatura ciała i objawy zakażenia
- nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię przy natalizumabie i modulatorach receptora S1P
- aktywność aminotransferaz przy leflunomidzie, teriflunomidzie i tofacytynibie
- objawy neuropatii obwodowej przy paklitakselu łączonym z leflunomidem lub teriflunomidem
Kiedy ocena się zmienia
| Zakończona procedura przyspieszonej eliminacji leflunomidu lub teriflunomiduodstep · selektywne leki immunosupresyjne | ryzyko maleje | Po przeprowadzeniu procedury przyspieszonej eliminacji kolestyraminą lub węglem aktywowanym i potwierdzeniu niskiego stężenia teriflunomidu ryzyko sumowania działania i hamowania CYP2C8 przy paklitakselu istotnie maleje. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występuje ciężka neutropenia po taksanach i cięższy przebieg zakażeń, a tofacytynib wiąże się u nich z większym ryzykiem poważnych zakażeń. |
| Lek immunosupresyjny włączany w trakcie lub krótko po chemioterapiikolejność włączenia · selektywne leki immunosupresyjne | ryzyko rośnie | Włączanie leku immunosupresyjnego przed odbudową liczby neutrofilów i limfocytów po taksanie pogłębia i wydłuża immunosupresję, dlatego należy odczekać na normalizację morfologii. |
| Schemat cotygodniowy paklitakselu w małej dawcedawka · taksany | ryzyko maleje | Schematy cotygodniowe paklitakselu w małej dawce zwykle wywołują płytszą neutropenię niż schematy podawane co trzy tygodnie, ale nie znoszą ryzyka sumowania immunosupresji. |
Źródła
- Calabresi PA, Radue EW, Goodin D, Jeffery D, Rammohan KW, Reder AT, et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014;13(6):545-56. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70049-3. PMID: 24685276.
- Triplett J, Kermode AG, Corbett A, Reddel SW. Warts and all: Fingolimod and unusual HPV-associated lesions. Mult Scler. 2018;25(11):1547-1550. doi: 10.1177/1352458518807088. PMID: 30427266.
Połączenie przeciwwskazaneAlkaloidy sporyszu (np. dihydroergotamina)+ Makrolidy (np. klarytromycyna, roksytromycyna) klasaAlkaloidu sporyszu nie należy stosować jednocześnie z makrolidem – połączenie jest przeciwwskazane.Nie przyjmuj leku ze sporyszu razem z antybiotykiem z grupy makrolidów i przed rozpoczęciem antybiotyku powiedz lekarzowi lub farmaceucie, że stosujesz dihydroergotaminę.szybki (godziny)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Nie przyjmuj leku ze sporyszu razem z antybiotykiem z grupy makrolidów i przed rozpoczęciem antybiotyku powiedz lekarzowi lub farmaceucie, że stosujesz dihydroergotaminę.
Dihydroergotamina to lek na migrenę, który obkurcza naczynia krwionośne. Niektóre antybiotyki z grupy makrolidów, na przykład klarytromycyna i roksytromycyna, spowalniają jej usuwanie z organizmu, przez co lek może się nagromadzić i zbyt mocno zwęzić naczynia. Może to doprowadzić do niedokrwienia palców, rąk, nóg, serca lub mózgu. Azytromycyna i spiramycyna działają tak w niewielkim stopniu, ale ich także lepiej nie łączyć z dihydroergotaminą.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- zimne, blade, sine lub bolesne palce dłoni albo stóp
- drętwienie lub mrowienie rąk i nóg
- ból nóg przy chodzeniu
- ból lub ucisk w klatce piersiowej
- nagłe zaburzenia widzenia, mowy lub osłabienie jednej strony ciała
- silny ból brzucha
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Alkaloidu sporyszu nie należy stosować jednocześnie z makrolidem – połączenie jest przeciwwskazane. Dotyczy to dihydroergotaminy z klarytromycyną i roksytromycyną. Jeśli potrzebny jest antybiotyk, wybiera się lek spoza makrolidów, a gdy wskazany jest makrolid, dihydroergotaminę odstawia się na czas leczenia i jeszcze przez kilka dni po jego zakończeniu, bo hamowanie enzymu przez klarytromycynę utrzymuje się po odstawieniu. Azytromycyny i spiramycyny również nie zaleca się łączyć z dihydroergotaminą, ale gdy jest to konieczne, wystarczy ścisła obserwacja objawów niedokrwienia. Przy podejrzeniu zatrucia sporyszem należy natychmiast odstawić oba leki i skierować pacjenta do szpitala.
Skutek kliniczny
Połączenie grozi ostrym zatruciem sporyszem, czyli uogólnionym, silnym skurczem naczyń. Może dojść do niedokrwienia i martwicy palców oraz kończyn, niedokrwienia mięśnia sercowego, jelit i nerek, a także udaru mózgu. Opisano przypadki zakończone amputacją i zgonem. Interakcja jest wspólna dla dihydroergotaminy i makrolidów hamujących CYP3A4 (klarytromycyna, roksytromycyna), natomiast przy azytromycynie i spiramycynie ryzyko jest niewielkie.
Mechanizm
Dihydroergotamina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i ma małą biodostępność wynikającą z silnego efektu pierwszego przejścia. Makrolidy 14-członowe, zwłaszcza klarytromycyna, są mechanizmowo zależnymi inhibitorami CYP3A4, które tworzą z enzymem trwałe kompleksy i blokują jego aktywność do czasu syntezy nowego enzymu. W efekcie stężenie dihydroergotaminy wielokrotnie rośnie, a jej działanie obkurczające naczynia nasila się aż do ostrego zatrucia sporyszem. Roksytromycyna hamuje CYP3A4 słabiej, ale opisano przy niej przypadki zatrucia sporyszem i jest traktowana tak samo jak klarytromycyna. Azytromycyna i spiramycyna praktycznie nie hamują CYP3A4.
Monitorować
- objawy niedokrwienia kończyn – bladość, oziębienie, drętwienie, ból palców
- ból w klatce piersiowej i zmiany w EKG
- ciśnienie tętnicze
- objawy neurologiczne – zaburzenia widzenia, mowy, niedowłady
- ból brzucha jako możliwy objaw niedokrwienia jelit
Połączenie przeciwwskazaneAntagoniści aldosteronu (np. eplerenon, finerenon)+ Makrolidy (np. klarytromycyna) klasaNie należy łączyć antagonisty aldosteronu metabolizowanego przez CYP3A4 z makrolidem silnie hamującym CYP3A4, bo połączenie jest ujęte w przeciwwskazaniach ChPL.Jeśli przyjmujesz eplerenon lub finerenon i lekarz przepisał ci klarytromycynę, nie zaczynaj brać antybiotyku, dopóki nie porozmawiasz z lekarzem lub farmaceutą o zmianie antybiotyku albo przerwie w leku moczopędnym.szybki (godziny)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz eplerenon lub finerenon i lekarz przepisał ci klarytromycynę, nie zaczynaj brać antybiotyku, dopóki nie porozmawiasz z lekarzem lub farmaceutą o zmianie antybiotyku albo przerwie w leku moczopędnym.
Niektóre leki moczopędne oszczędzające potas, takie jak eplerenon i finerenon, nie mogą być przyjmowane razem z antybiotykiem klarytromycyną. Klarytromycyna spowalnia usuwanie tych leków z organizmu, przez co ich stężenie we krwi mocno rośnie. Może to spowodować niebezpiecznie wysoki poziom potasu, który zaburza pracę serca. Spironolakton oraz antybiotyki azytromycyna i spiramycyna nie dają takiego problemu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- osłabienie mięśni lub uczucie ciężkich nóg
- mrowienie lub drętwienie rąk, stóp albo ust
- kołatanie serca, nierówne lub bardzo wolne bicie serca
- zawroty głowy lub omdlenie
- nudności i wyraźne zmęczenie
- wyraźnie mniej oddawanego moczu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Nie należy łączyć antagonisty aldosteronu metabolizowanego przez CYP3A4 z makrolidem silnie hamującym CYP3A4, bo połączenie jest ujęte w przeciwwskazaniach ChPL. Dotyczy to eplerenonu i finerenonu stosowanych z klarytromycyną. Gdy makrolid jest niezbędny, najlepiej wybrać azytromycynę lub spiramycynę albo antybiotyk z innej grupy, zależnie od wskazania. Jeżeli klarytromycyna jest konieczna, na przykład w eradykacji Helicobacter pylori, eplerenon lub finerenon należy wstrzymać na czas jej stosowania i wznowić dopiero po kilku dniach od zakończenia antybiotyku, ponieważ aktywność CYP3A4 wraca stopniowo. Po wznowieniu leczenia trzeba skontrolować stężenie potasu i kreatyniny.
Skutek kliniczny
Główne ryzyko to ciężka hiperkaliemia z zaburzeniami rytmu serca, łącznie z bradykardią i zatrzymaniem krążenia. Może też wystąpić hipotonia i pogorszenie czynności nerek. Ryzyko jest największe u chorych z przewlekłą chorobą nerek, cukrzycą, niewydolnością serca oraz u osób przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE, sartany albo suplementy potasu.
Mechanizm
Eplerenon i finerenon są eliminowane głównie przez metabolizm z udziałem CYP3A4. Klarytromycyna jest silnym inhibitorem CYP3A4 działającym w mechanizmie zależnym od czasu, dlatego wielokrotnie zwiększa ekspozycję na te antagonisty aldosteronu i nasila ich działanie oszczędzające potas. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Spironolakton i kanrenon nie zależą istotnie od CYP3A4, a azytromycyna, spiramycyna i roksytromycyna nie hamują tego enzymu albo hamują go słabo.
Monitorować
- stężenie potasu w surowicy
- kreatynina i eGFR
- ciśnienie tętnicze
- EKG przy podejrzeniu hiperkaliemii lub objawach ze strony serca
Kiedy ocena się zmienia
| eGFR ≤ 60 ml/min/1,73 m²pacjent | ryzyko rośnie | Upośledzona czynność nerek sama zwiększa ryzyko hiperkaliemii podczas leczenia eplerenonem lub finerenonem, dlatego skutki interakcji są u tych chorych cięższe i pojawiają się szybciej. U takich pacjentów także przy słabszych inhibitorach CYP3A4, takich jak roksytromycyna, potrzebna jest częstsza kontrola potasu. |
| Kilka dni od ostatniej dawki klarytromycynyodstep · makrolidy | ryzyko rośnie | Klarytromycyna hamuje CYP3A4 w sposób zależny od czasu i aktywność enzymu odbudowuje się stopniowo po odstawieniu antybiotyku. Wznowienie eplerenonu lub finerenonu bezpośrednio po zakończeniu kuracji nadal wiąże się ze zwiększoną ekspozycją, dlatego należy odczekać kilka dni i skontrolować potas po wznowieniu. |
Połączenie przeciwwskazaneLeki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron)+ Makrolidy (np. azytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna) klasaNależy unikać jednoczesnego stosowania leku przeciwarytmicznego klasy III i makrolidu, a przy potrzebie antybiotykoterapii wybrać antybiotyk z innej grupy, który nie wydłuża odstępu QT.Nie przyjmuj tego antybiotyku razem z lekiem na rytm serca bez wyraźnej decyzji lekarza i zawsze mów lekarzowi oraz farmaceucie, że bierzesz albo niedawno brałeś amiodaron lub dronedaron.szybki (godziny)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Nie przyjmuj tego antybiotyku razem z lekiem na rytm serca bez wyraźnej decyzji lekarza i zawsze mów lekarzowi oraz farmaceucie, że bierzesz albo niedawno brałeś amiodaron lub dronedaron.
Leki na zaburzenia rytmu serca takie jak amiodaron i dronedaron oraz antybiotyki z grupy makrolidów, na przykład azytromycyna i klarytromycyna, mogą razem groźnie zaburzyć pracę serca. Takie połączenie może wywołać bardzo szybkie i nieregularne bicie serca, omdlenie, a nawet zatrzymanie krążenia. Klarytromycyna dodatkowo zwiększa ilość leku na serce w organizmie. Amiodaron działa jeszcze długo po odstawieniu, więc ryzyko dotyczy też osób, które niedawno go przestały brać.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub bardzo szybkie, nieregularne bicie serca
- zawroty głowy lub uczucie, że zaraz zemdlejesz
- omdlenie lub utrata przytomności
- bardzo wolne bicie serca i duże osłabienie
- duszność lub ból w klatce piersiowej
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm, PK – transport
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Należy unikać jednoczesnego stosowania leku przeciwarytmicznego klasy III i makrolidu, a przy potrzebie antybiotykoterapii wybrać antybiotyk z innej grupy, który nie wydłuża odstępu QT. Połączenie dronedaronu z klarytromycyną jest przeciwwskazane w ChPL dronedaronu ze względu na silne hamowanie CYP3A4, a ChPL dronedaronu przeciwwskazuje też leki wywołujące torsade de pointes, w tym niektóre makrolidy. ChPL amiodaronu przeciwwskazuje jednoczesne stosowanie leków mogących wywoływać torsade de pointes, w tym spiramycyny podawanej dożylnie. Jeśli makrolid jest jedyną rozsądną opcją, na przykład azytromycyna u pacjenta leczonego amiodaronem, decyzję podejmuje lekarz po ocenie ryzyka, a leczenie prowadzi się przy wykonanym wcześniej EKG, wyrównanych elektrolitach i kontroli EKG w trakcie terapii. Należy pamiętać, że amiodaron ma bardzo długi okres półtrwania, więc interakcja może wystąpić także wiele tygodni po jego odstawieniu.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko nadmiernego wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, migotania komór i nagłego zgonu sercowego. Przy skojarzeniu z klarytromycyną dochodzi do wzrostu stężenia leku przeciwarytmicznego, co nasila bradykardię, zaburzenia przewodzenia i działania niepożądane dronedaronu oraz amiodaronu. Ryzyko jest większe przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, niewydolności serca, wrodzonym zespole długiego QT, u kobiet i u osób starszych.
Mechanizm
Amiodaron i dronedaron blokują kanały potasowe w sercu i wydłużają repolaryzację komór, czyli odstęp QT. Makrolidy również wydłużają odstęp QT, więc ich działanie sumuje się z działaniem leku przeciwarytmicznego. Dotyczy to wszystkich makrolidów z listy, choć siła tego efektu jest różna. Klarytromycyna jest dodatkowo silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P, przez co znacznie zwiększa stężenie dronedaronu i podnosi stężenie amiodaronu. Roksytromycyna hamuje CYP3A4 słabiej. Azytromycyna i spiramycyna praktycznie nie hamują CYP3A4, więc u nich dominuje składowa farmakodynamiczna. Dronedaron i amiodaron hamują glikoproteinę P, co może nieznacznie zwiększać ekspozycję na niektóre makrolidy.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed włączeniem makrolidu i w trakcie leczenia
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- częstość rytmu serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe
- objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
- czynność nerek i wątroby u pacjentów z ich niewydolnością
Kiedy ocena się zmienia
| Kilka miesięcy od odstawienia amiodaronuodstep · leki przeciwarytmiczne klasy III | inne zalecenie | Ze względu na bardzo długi okres półtrwania amiodaronu i jego metabolitu interakcja z makrolidem może wystąpić jeszcze przez wiele tygodni po odstawieniu leku, dlatego zalecenia stosuje się także u pacjentów, którzy niedawno zakończyli leczenie amiodaronem. |
| Dożylnadroga podania · makrolidy | ryzyko rośnie | Dożylne podanie makrolidu wiąże się z szybkim osiągnięciem wysokich stężeń i większym ryzykiem wydłużenia QT oraz torsade de pointes, dlatego przy tej drodze podania skojarzenia należy bezwzględnie unikać. |
| Podeszły wiekwiek · pacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują zaburzenia elektrolitowe, choroby serca, osłabiona czynność nerek i wielolekowość, co zwiększa ryzyko arytmii przy tym połączeniu. |
Połączenie przeciwwskazaneMakrolidy (np. azytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna)+ Przeciwpsychotyczne pochodne indolu (np. zyprazydon, sertindol) klasaNie należy łączyć makrolidu z przeciwpsychotyczną pochodną indolu wydłużającą odstęp QT i u pacjenta przyjmującego taki lek przeciwpsychotyczny trzeba wybrać antybiotyk z innej grupy.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny z tej grupy, zawsze powiedz lekarzowi i farmaceucie o nim, zanim dostaniesz antybiotyk z grupy makrolidów, bo zwykle trzeba wybrać inny antybiotyk.szybki (godziny)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny z tej grupy, zawsze powiedz lekarzowi i farmaceucie o nim, zanim dostaniesz antybiotyk z grupy makrolidów, bo zwykle trzeba wybrać inny antybiotyk.
Antybiotyki z grupy makrolidów, takie jak azytromycyna, klarytromycyna czy roksytromycyna, mogą razem z niektórymi lekami przeciwpsychotycznymi, na przykład zyprazydonem i sertindolem, zaburzać pracę serca. Takie połączenie grozi groźnymi zaburzeniami rytmu serca, które mogą prowadzić do omdlenia. Klarytromycyna dodatkowo zwiększa ilość niektórych z tych leków we krwi. Lurazydon jest tu wyjątkiem, bo nie wolno go łączyć tylko z klarytromycyną.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
- nagłe zawroty głowy
- omdlenie lub uczucie, że zaraz zemdlejesz
- duszność albo ból w klatce piersiowej
- silna senność, niepokój ruchowy lub sztywność mięśni
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Nie należy łączyć makrolidu z przeciwpsychotyczną pochodną indolu wydłużającą odstęp QT i u pacjenta przyjmującego taki lek przeciwpsychotyczny trzeba wybrać antybiotyk z innej grupy. Połączenie zyprazydonu lub sertindolu z którymkolwiek makrolidem jest przeciwwskazane w ChPL leków przeciwpsychotycznych ze względu na sumowanie wpływu na QT. Najbardziej niebezpieczne jest połączenie sertindolu z klarytromycyną, bo klarytromycyna dodatkowo zwiększa stężenie sertindolu. Spiramycyna ma słabszy wpływ na QT, ale również nie powinna być łączona z zyprazydonem ani sertindolem. Jeśli połączenia nie da się uniknąć, decyzję podejmuje lekarz po wykonaniu EKG, wyrównaniu potasu i magnezu oraz przy kontroli QTc w trakcie leczenia. Lurazydon stanowi wyjątek, bo nie łączy się z klarytromycyną z powodu interakcji metabolicznej, natomiast z azytromycyną i spiramycyną może być stosowany bez zmiany dawkowania.
Skutek kliniczny
Jednoczesne stosowanie może prowadzić do znacznego wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń, a nawet nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe dla połączeń sertindolu z klarytromycyną, gdzie sumują się oba mechanizmy. W przypadku lurazydonu z klarytromycyną skutkiem jest istotny wzrost stężenia lurazydonu z nasileniem senności, akatyzji, objawów pozapiramidowych i niedociśnienia ortostatycznego.
Mechanizm
Wspólnym mechanizmem dla całej klasy, poza lurazydonem, jest addycyjne wydłużenie odstępu QT. Makrolidy blokują kanały potasowe hERG i same wydłużają repolaryzację komór, a zyprazydon i sertindol należą do leków przeciwpsychotycznych o wyraźnym, zależnym od stężenia działaniu wydłużającym QT. Najsilniej działa sertindol, którego ChPL przeciwwskazuje łączenie z lekami wydłużającymi QT. Drugim mechanizmem, różnicującym leki grupy A, jest hamowanie CYP3A4. Klarytromycyna jest silnym inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenie sertindolu (metabolizowanego przez CYP3A4 i CYP2D6) oraz lurazydonu, co dodatkowo nasila ryzyko kardiotoksyczności lub działań niepożądanych. Roksytromycyna hamuje CYP3A4 słabo, a azytromycyna i spiramycyna praktycznie wcale, więc u nich dominuje wyłącznie mechanizm farmakodynamiczny. Zyprazydon jest metabolizowany głównie przez oksydazę aldehydową, a CYP3A4 ma u niego mniejsze znaczenie, dlatego jego interakcja z makrolidami wynika przede wszystkim z sumowania wpływu na QT.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia, jeśli połączenie jest nieuniknione
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- objawy zaburzeń rytmu serca, takie jak kołatanie serca, zawroty głowy i omdlenia
- inne przyjmowane leki wydłużające QT lub powodujące hipokaliemię, np. diuretyki pętlowe i tiazydowe
- przy lurazydonie z roksytromycyną nasilenie senności, akatyzji i objawów pozapiramidowych
Kiedy ocena się zmienia
| Dożylnadroga podania · makrolidy | ryzyko rośnie | Dożylne podanie azytromycyny lub klarytromycyny daje wyższe stężenia szczytowe i silniej wydłuża QT niż podanie doustne, co zwiększa ryzyko torsade de pointes w połączeniu z zyprazydonem lub sertindolem. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i wielolekowość, co zwiększa podatność na wydłużenie QT i arytmie. |
| Kilka dni po odstawieniu makroliduodstep · makrolidy | inne zalecenie | Azytromycyna ma bardzo długi okres półtrwania i utrzymuje się w tkankach przez kilka dni po zakończeniu leczenia, a hamowanie CYP3A4 przez klarytromycynę ustępuje stopniowo. Włączenie zyprazydonu, sertindolu lub lurazydonu (po klarytromycynie) wkrótce po odstawieniu makrolidu nadal wiąże się z ryzykiem interakcji. |
| Maksymalna dawka zalecana w ChPLdawka · przeciwpsychotyczne pochodne indolu | ryzyko rośnie | Wpływ zyprazydonu i sertindolu na QT zależy od stężenia, dlatego przy wyższych dawkach ryzyko arytmii w połączeniu z makrolidem jest większe. |
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.