Skutek kliniczny

Spadek stężenia kabotegrawiru może prowadzić do utraty jego działania terapeutycznego.^[1] W leczeniu zakażenia HIV-1 grozi to niepowodzeniem wirusologicznym i możliwym rozwojem oporności, a w profilaktyce przedekspozycyjnej – zakażeniem HIV-1 mimo stosowania leku.^[2]

Mechanizm

Ryfampicyna silnie indukuje UGT1A1, CYP3A4 i P-gp, a kabotegrawir jest eliminowany głównie przez glukuronidację z udziałem UGT1A1 i w mniejszym stopniu UGT1A9.^[3] Przyspieszony metabolizm powoduje istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu – po podaniu doustnym AUC zmniejszało się o 59%, a Cmax o 6%.^[1]

Monitorować

• wiremia HIV-1 (HIV RNA) u leczonych, jeśli doszło do jednoczesnego stosowania
• test w kierunku HIV-1 u osób stosujących profilaktykę przedekspozycyjną, jeśli doszło do jednoczesnego stosowania
• objawy ostrego zakażenia HIV u osób stosujących profilaktykę przedekspozycyjną

Skutek kliniczny

Znaczne obniżenie stężenia lefamuliny w osoczu grozi niepowodzeniem leczenia zakażenia, w tym pozaszpitalnego zapalenia płuc, oraz sprzyja selekcji opornych szczepów.^[1]

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A i P-gp, a lefamulina jest substratem tych szlaków. Indukcja przyspiesza metabolizm lefamuliny i zmniejsza jej wchłanianie, przez co ekspozycja na lefamulinę podaną doustnie spada o ponad 70% (AUC 0,28).^[1] Ryfampicyna przyspiesza metabolizm leków metabolizowanych przez cytochrom P450 i zmniejsza ich aktywność.^[2]

Monitorować

• skuteczność leczenia zakażenia (gorączka, objawy oddechowe, parametry stanu zapalnego) – jeśli połączenie zostało już zastosowane
• aktualna lista leków pacjenta pod kątem innych induktorów CYP3A

Bezpieczniejsze alternatywy

amoksycylinaamoksycylina z kwasem klawulanowymcefuroksymceftriakson

Skutek kliniczny

Znaczne zmniejszenie stężenia kariprazyny i jej czynnych metabolitów może prowadzić do utraty skuteczności leczenia przeciwpsychotycznego i nawrotu objawów choroby.^[1] Po odstawieniu ryfampicyny indukcja stopniowo wygasa, a ekspozycja na kariprazynę narasta, co przy dawce zwiększonej w trakcie skojarzenia grozi nasileniem działań niepożądanych.

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i przyspiesza metabolizm leków przez niego rozkładanych.^[2] Kariprazyna oraz jej czynne metabolity, demetylokariprazyna i didemetylokariprazyna, są metabolizowane głównie przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP2D6.^[1] Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 mogą znacząco zmniejszać całkowitą ekspozycję na kariprazynę.^[1]

Monitorować

• nawrót lub nasilenie objawów psychotycznych
• akatyzja i objawy pozapiramidowe po odstawieniu ryfampicyny
• tolerancja leku przeciwpsychotycznego wprowadzonego w zamian

Bezpieczniejsze alternatywy

amisulprydsulpiryd

Skutek kliniczny

Stężenia inhibitorów proteazy spadają poniżej poziomu skutecznego, co grozi utratą kontroli nad zakażeniem HIV, wzrostem wiremii i rozwojem oporności wirusa na leki z tej grupy oraz na inne leki przeciwretrowirusowe. Próby pokonania indukcji przez zwiększanie dawek wzmocnionych inhibitorów proteazy wiązały się z ciężkim uszkodzeniem wątroby, dlatego takie postępowanie nie jest dopuszczalne.

Mechanizm

Ryfampicyna jest bardzo silnym induktorem CYP3A4 oraz glikoproteiny P. Przyspiesza metabolizm wątrobowy i jelitowy wszystkich inhibitorów proteazy HIV i ogranicza ich wchłanianie. Wzmocnienie rytonawirem lub kobicystatem nie równoważy tej indukcji, bo ryfampicyna przyspiesza także metabolizm samego leku wzmacniającego. Efekt dotyczy w podobnym stopniu wszystkich leków z grupy inhibitorów proteazy, dlatego interakcja jest wspólna dla całej klasy. Indukcja narasta stopniowo przez kilka dni i utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po odstawieniu ryfampicyny.

Monitorować

• wiremia HIV RNA przy każdej zmianie schematu
• liczba limfocytów CD4
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• ocena interakcji przy włączaniu leczenia przeciwgruźliczego lub przeciwprątkowego

Skutek kliniczny

Spadek stężenia newirapiny, rylpiwiryny, etrawiryny lub dorawiryny poniżej poziomu terapeutycznego grozi utratą kontroli wiremii HIV i rozwojem oporności wirusa na leki z tej grupy, często krzyżowej w obrębie klasy. Przy połączeniu newirapiny z ryfampicyną obserwuje się ponadto zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby. Efawirenz zachowuje skuteczność przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny.

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, a także UGT1A1 i glikoproteiny P. Newirapina, rylpiwiryna, etrawiryna i dorawiryna są metabolizowane głównie przez CYP3A4, dlatego indukcja znacznie przyspiesza ich eliminację i obniża ich stężenie we krwi. Etrawiryna jest dodatkowo metabolizowana przez CYP2C9 i CYP2C19, które ryfampicyna również indukuje. Efawirenz jest metabolizowany głównie przez CYP2B6, dlatego ryfampicyna wpływa na niego słabiej. Mechanizm dotyczy całej grupy B poza efawirenzem.

Monitorować

• miano RNA HIV (wiremia) po zmianie schematu i w trakcie leczenia gruźlicy
• liczba limfocytów CD4
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• objawy niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego przy stosowaniu efawirenzu

Skutek kliniczny

Spadek stężenia sofosbuwiru i leków z nim skojarzonych grozi niepowodzeniem leczenia zakażenia HCV, brakiem trwałej odpowiedzi wirusologicznej i wyselekcjonowaniem wariantów wirusa opornych na leki przeciwwirusowe. Utrudnia to lub uniemożliwia skuteczne leczenie w przyszłości.

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem glikoproteiny P i białka BCRP oraz enzymów CYP3A4, CYP2B6 i CYP2C8. Sofosbuwir jest substratem glikoproteiny P i BCRP, dlatego indukcja tych transporterów w jelicie zmniejsza jego wchłanianie i znacznie obniża stężenie leku oraz jego aktywnego metabolitu. Leki skojarzone z sofosbuwirem w preparatach złożonych, takie jak welpataswir, ledipaswir i woksylaprewir, są dodatkowo substratami transporterów i enzymów CYP indukowanych przez ryfampicynę, więc ich stężenia również spadają. Indukcja narasta przez kilka dni i utrzymuje się do około dwóch tygodni po odstawieniu ryfampicyny. Interakcja dotyczy ryfampicyny i sofosbuwiru, nie dotyczy natomiast w istotnym stopniu rybawiryny.

Monitorować

• pełna lista leków przed rozpoczęciem terapii HCV, w tym leków przeciwprątkowych
• czas od odstawienia ryfampicyny przed włączeniem sofosbuwiru
• RNA HCV w trakcie i po zakończeniu leczenia, jeśli doszło do jednoczesnego stosowania

Skutek kliniczny

Spadek stężenia iwosydenibu może osłabić jego działanie przeciwnowotworowe w ostrej białaczce szpikowej z mutacją IDH1 i w raku dróg żółciowych. Grozi to utratą odpowiedzi na leczenie albo progresją choroby. Po odstawieniu ryfampicyny stężenie iwosydenibu stopniowo rośnie wraz z wygasaniem indukcji.

Mechanizm

Ryfamycyny są silnymi induktorami CYP3A4, a inhibitory dehydrogenazy izocytrynianowej są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Ryfampicyna przyspiesza więc metabolizm iwosydenibu i obniża jego stężenie we krwi. Indukcja narasta stopniowo przez kilka dni do około tygodnia i utrzymuje się około 2 tygodni po odstawieniu ryfampicyny. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup dostępnych w Polsce.

Monitorować

• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (morfologia krwi, ocena odpowiedzi hematologicznej lub obrazowej)
• odstęp co najmniej 2 tygodni między odstawieniem ryfampicyny a włączeniem iwosydenibu
• przegląd pozostałych leków pod kątem innych silnych induktorów CYP3A4

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to nieskuteczność leczenia lub profilaktyki przeciwgrzybiczej. Może to prowadzić do progresji inwazyjnej grzybicy, na przykład aspergilozy lub mukormykozy, oraz do selekcji szczepów opornych, co u chorych z obniżoną odpornością zagraża życiu. Stężenia worykonazolu, itrakonazolu i izawukonazolu mogą przy jednoczesnym podawaniu spaść tak bardzo, że stają się niewykrywalne, a zwiększenie dawki tego nie wyrównuje. Po odstawieniu ryfampicyny stężenia triazolu stopniowo rosną, co przy wcześniej zwiększonej dawce grozi działaniami niepożądanymi, na przykład uszkodzeniem wątroby lub zaburzeniami widzenia przy worykonazolu. Przy flukonazolu spadek stężenia jest umiarkowany i zwykle daje się wyrównać zwiększeniem dawki.

Mechanizm

Ryfampicyna jest bardzo silnym induktorem enzymów wątrobowych i jelitowych, przede wszystkim CYP3A4, a także CYP2C19, CYP2C9 i UGT. Indukuje też glikoproteinę P. Worykonazol jest metabolizowany przez CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, a itrakonazol i izawukonazol głównie przez CYP3A4. Pozakonazol jest sprzęgany z kwasem glukuronowym przez UGT1A4 i jest substratem glikoproteiny P. U wszystkich tych triazoli indukcja przyspiesza eliminację i zmniejsza dostępność biologiczną, przez co stężenia leku przeciwgrzybiczego spadają do wartości nieterapeutycznych. Flukonazol jest wydalany głównie przez nerki, więc u niego efekt indukcji jest wyraźnie słabszy. Indukcja narasta przez kilka dni od włączenia ryfampicyny i utrzymuje się przez około dwa tygodnie po jej odstawieniu. Interakcja jest jednokierunkowa, bo triazole nie zmieniają w istotny sposób stężenia ryfampicyny.

Monitorować

• Odpowiedź kliniczna i mikologiczna na leczenie przeciwgrzybicze
• Stężenie najniższe triazolu (worykonazol, pozakonazol, itrakonazol, izawukonazol), jeśli nie da się uniknąć połączenia oraz w ciągu dwóch tygodni po odstawieniu ryfampicyny
• Próby wątrobowe (aminotransferazy, bilirubina), bo oba leki mogą uszkadzać wątrobę
• Objawy toksyczności triazolu po odstawieniu ryfampicyny, na przykład zaburzenia widzenia i omamy przy worykonazolu