Skutek kliniczny

U chorego na cukrzycę leczonego metforminą megestrol może pogorszyć kontrolę glikemii i prowadzić do hiperglikemii, a u części pacjentów do konieczności intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego. Po odstawieniu megestrolu glikemia zwykle się obniża, co może wymagać zmniejszenia dawki leków przeciwcukrzycowych, zwłaszcza gdy wcześniej dołączono pochodne sulfonylomocznika lub insulinę.

Mechanizm

Megestrol ma działanie glikokortykosteroidopodobne. Zwiększa insulinooporność i wytwarzanie glukozy w wątrobie, a także nasila apetyt i przyrost masy ciała, przez co podnosi glikemię i osłabia działanie metforminy. Leki o wewnętrznej aktywności hiperglikemicznej, takie jak glikokortykosteroidy, mogą wymagać częstszej kontroli glukozy i dostosowania dawki metforminy^[1]. Nie ma interakcji farmakokinetycznej, ponieważ megestrol nie wpływa na transportery kationów organicznych ani na wydalanie metforminy przez nerki.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa
• HbA1c przy dłuższym leczeniu
• objawy hiperglikemii
• masa ciała

Skutek kliniczny

Pogorszenie kontroli glikemii u chorego leczonego glimepirydem – hiperglikemia, w skrajnych przypadkach dekompensacja cukrzycy z odwodnieniem. Po odstawieniu megestrolu, zwłaszcza gdy dawkę glimepirydu wcześniej zwiększono, rośnie ryzyko hipoglikemii.

Mechanizm

Megestrol jest progestagenem o wyraźnym działaniu glikokortykosteroidowym. Zwiększa insulinooporność i glukoneogenezę wątrobową, przez co przeciwdziała hipoglikemizującemu działaniu glimepirydu. Progestageny i glikokortykoidy osłabiają działanie hipoglikemizujące glimepirydu i mogą podwyższać stężenie glukozy we krwi^[1]. Przewlekłe stosowanie megestrolu może ponadto hamować oś podwzgórze–przysadka–nadnercza, co po nagłym odstawieniu sprzyja niedoczynności kory nadnerczy i hipoglikemii.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa (samokontrola glukometrem)
• HbA1c przy dłuższym leczeniu
• objawy hiperglikemii (wielomocz, wzmożone pragnienie)
• objawy hipoglikemii po odstawieniu megestrolu
• objawy niedoczynności kory nadnerczy po odstawieniu megestrolu

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie kontroli glikemii u chorego na cukrzycę leczonego semaglutydem oraz słabszy efekt redukcji masy ciała. U chorego z kacheksją semaglutyd może osłabić pobudzenie apetytu przez megestrol, nasilić nudności i utrudnić przyrost masy ciała. Cele obu terapii są zwykle sprzeczne, co może świadczyć o braku koordynacji leczenia.

Mechanizm

Oba leki działają przeciwstawnie na glikemię, apetyt i masę ciała. Octan megestrolu ma działanie zbliżone do glikokortykosteroidów, może podnosić stężenie glukozy we krwi, wywołać lub nasilić cukrzycę, a także pobudza apetyt i zwiększa masę ciała. Semaglutyd obniża glikemię, hamuje apetyt i zmniejsza masę ciała, więc oba leki mogą wzajemnie osłabiać swoje działanie. Semaglutyd opóźnia też opróżnianie żołądka, co może wpłynąć na wchłanianie innych leków doustnych^[1].

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa
• HbA1c
• masa ciała
• apetyt i ilość przyjmowanych posiłków
• nudności i wymioty

Skutek kliniczny

U chorego leczonego insuliną glargine megestrol może pogorszyć kontrolę cukrzycy i wywołać hiperglikemię, która wymaga zwiększenia dawki insuliny. Po odstawieniu megestrolu zapotrzebowanie na insulinę spada. Jeśli dawki insuliny nie zmniejszy się w porę, pojawia się ryzyko hipoglikemii. Ryzyko to rośnie, gdy po nagłym odstawieniu megestrolu dochodzi do niedoczynności kory nadnerczy.

Mechanizm

Progestageny osłabiają działanie insuliny obniżające stężenie glukozy, a ich przyjmowanie może wymagać zmiany dawki insuliny glargine^[1]. Octan megestrolu jest progestagenem o dodatkowej aktywności glikokortykosteroidowej. Zwiększa insulinooporność i glukoneogenezę wątrobową, a także pobudza apetyt i zwiększa spożycie pokarmów. W efekcie podnosi glikemię i zmniejsza skuteczność insuliny. Przewlekłe stosowanie megestrolu hamuje oś podwzgórze–przysadka–nadnercza, dlatego nagłe odstawienie może wywołać niedoczynność kory nadnerczy z hipoglikemią.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa, częściej przez pierwsze tygodnie po włączeniu i po odstawieniu megestrolu
• HbA1c
• objawy hiperglikemii (wielomocz, wzmożone pragnienie)
• objawy hipoglikemii po odstawieniu megestrolu
• objawy niedoczynności kory nadnerczy po odstawieniu megestrolu

Skutek kliniczny

Hiperglikemia i pogorszenie wyrównania cukrzycy u chorych leczonych insuliną, czasem z koniecznością zwiększenia dawki. Po odstawieniu megestrolu przy niezmienionej dawce insuliny możliwa hipoglikemia, szczególnie przy objawach niedoczynności kory nadnerczy.

Mechanizm

Megestrol jest progestagenem o wyraźnym działaniu glikokortykosteroidopodobnym. Zwiększa insulinooporność i nasila glukoneogenezę, przez co osłabia hipoglikemizujące działanie insuliny. Progestageny należą do substancji, które mogą zmniejszać działanie insuliny i wymuszać zmianę jej dawki^[1]. Długotrwałe stosowanie megestrolu może hamować oś podwzgórze–przysadka–nadnercza, więc po jego nagłym odstawieniu zapotrzebowanie na insulinę może spaść.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa
• HbA1c przy dłuższym leczeniu
• objawy niedoczynności kory nadnerczy po odstawieniu megestrolu

Skutek kliniczny

Pogorszenie kontroli glikemii i wzrost zapotrzebowania na insulinę w trakcie leczenia megestrolem, opisywano też nowo rozpoznaną cukrzycę i przypadki ciężkiej hiperglikemii. Po odstawieniu megestrolu dotychczasowa, zwiększona dawka insuliny może wywołać hipoglikemię.

Mechanizm

Octan megestrolu to progestagen o wyraźnym działaniu glikokortykosteroidopodobnym. Nasila insulinooporność i glukoneogenezę, przez co podnosi glikemię i przeciwdziała hipoglikemizującemu działaniu insuliny. Leki o działaniu hiperglikemizującym, w tym kortykosteroidy i hormony płciowe, zwiększają zapotrzebowanie na insulinę^[1]. Megestrol może też hamować oś podwzgórze–przysadka–nadnercza, a po jego odstawieniu niedoczynność kory nadnerczy sprzyja hipoglikemii.

Monitorować

• glikemia w samokontroli częściej w pierwszych tygodniach po włączeniu megestrolu
• HbA1c w trakcie dłuższego leczenia
• objawy hiperglikemii (wielomocz, wzmożone pragnienie)
• glikemia i objawy hipoglikemii po odstawieniu megestrolu
• objawy niedoczynności kory nadnerczy po odstawieniu megestrolu (osłabienie, spadki ciśnienia, nudności)

Skutek kliniczny

Po włączeniu megestrolu glikemia u chorego leczonego insuliną glulizynową może wzrosnąć, co wymaga zwiększenia dawek insuliny. Opisywano nasilenie hiperglikemii, a także jawną cukrzycę wywołaną megestrolem. Po odstawieniu megestrolu, zwłaszcza nagłym, zapotrzebowanie na insulinę spada i rośnie ryzyko hipoglikemii.

Mechanizm

Megestrol jako progestagen osłabia działanie hipoglikemizujące insuliny glulizynowej^[1]. Octan megestrolu ma też wyraźną aktywność glikokortykosteroidową, która zwiększa insulinooporność i pobudza wątrobowe wytwarzanie glukozy. Przewlekłe stosowanie megestrolu hamuje oś podwzgórze–przysadka–nadnercza, więc jego nagłe odstawienie może wywołać niedoczynność kory nadnerczy z tendencją do hipoglikemii.

Monitorować

• glikemia przed posiłkami i po posiłkach – częściej w pierwszych tygodniach po włączeniu megestrolu
• HbA1c
• objawy hiperglikemii (wzmożone pragnienie, wielomocz)
• epizody hipoglikemii po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu megestrolu
• objawy niedoczynności kory nadnerczy po odstawieniu megestrolu (osłabienie, spadki ciśnienia, nudności)

Skutek kliniczny

W czasie leczenia megestrolem możliwe jest pogorszenie wyrównania cukrzycy, hiperglikemia, a w skrajnych przypadkach stan hiperglikemiczno-hipermolalny. Po odstawieniu megestrolu przy niezmienionej dawce glipizydu rośnie ryzyko hipoglikemii.

Mechanizm

Megestrol ma działanie progestagenne i glikokortykosteroidopodobne. Zwiększa insulinooporność i stężenie glukozy we krwi, a przez to osłabia działanie hipoglikemizujące glipizydu. Progestageny należą do leków, które mogą wywoływać hiperglikemię i prowadzić do utraty kontroli glikemii u osób leczonych glipizydem^[1]. Przewlekłe stosowanie megestrolu hamuje oś podwzgórze–przysadka–nadnercza, dlatego po jego nagłym odstawieniu może wystąpić niedoczynność nadnerczy z tendencją do hipoglikemii.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa, częściej w pierwszych tygodniach po włączeniu i po odstawieniu megestrolu
• HbA1c po kilku miesiącach skojarzonego leczenia
• objawy hiperglikemii (wielomocz, wzmożone pragnienie)
• objawy hipoglikemii i niedoczynności nadnerczy po odstawieniu megestrolu

Skutek kliniczny

W czasie leczenia megestrolem może dojść do pogorszenia wyrównania cukrzycy i hiperglikemii wymagającej zwiększenia dawki insuliny degludec. Po odstawieniu megestrolu zapotrzebowanie na insulinę spada i przy niezmienionej dawce rośnie ryzyko hipoglikemii, którą może dodatkowo nasilić niedoczynność kory nadnerczy.

Mechanizm

Octan megestrolu jest progestagenem o wyraźnym działaniu glikokortykosteroidopodobnym. Zwiększa insulinooporność i glukoneogenezę wątrobową, przez co podnosi stężenie glukozy we krwi i osłabia działanie insuliny degludec. Leki hormonalne o działaniu progestagennym i glikokortykosteroidowym mogą zwiększać zapotrzebowanie na insulinę^[1]. Przewlekłe stosowanie megestrolu hamuje też oś podwzgórze–przysadka–nadnercza, a po jego odstawieniu może wystąpić niedoczynność kory nadnerczy sprzyjająca hipoglikemii.

Monitorować

• glikemia na czczo i w ciągu dnia (samokontrola, CGM)
• HbA1c przy dłuższym leczeniu megestrolem
• objawy hipoglikemii po odstawieniu megestrolu
• objawy niedoczynności kory nadnerczy po odstawieniu megestrolu (osłabienie, hipotensja, hipoglikemia)

Skutek kliniczny

Słabsze działanie megestrolu – mniejszy przyrost apetytu i masy ciała w kacheksji albo słabsza odpowiedź w leczeniu hormonalnym nowotworu. Po odstawieniu ryfampicyny stężenie megestrolu stopniowo wraca do wcześniejszego poziomu.

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem enzymów cytochromu P450 i przyspiesza metabolizm progestagenów, do których należy octan megestrolu^[1]. Megestrol jest metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP3A4, dlatego jego stężenie w osoczu może się zmniejszyć.

Monitorować

• apetyt i masa ciała (w kacheksji)
• odpowiedź na leczenie hormonalne (w onkologii)
• objawy działań niepożądanych megestrolu po odstawieniu ryfampicyny, jeśli dawkę megestrolu zwiększono

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie działania megestrolu, czyli słabsza poprawa apetytu i mniejszy przyrost masy ciała u pacjenta z wyniszczeniem. Nie spodziewa się nasilenia działań niepożądanych żadnego z leków.

Mechanizm

Newirapina indukuje izoenzym CYP3A i potencjalnie CYP2B6, a maksymalna indukcja występuje w ciągu 2–4 tygodni od rozpoczęcia leczenia wielodawkowego^[1]. Octan megestrolu jest metabolizowany w wątrobie, prawdopodobnie z udziałem CYP3A4, więc newirapina może przyspieszać jego eliminację i obniżać jego stężenie w osoczu. Interakcji tej nie potwierdzono w badaniach klinicznych^[2].

Monitorować

• masa ciała
• apetyt i przyjmowanie pokarmów
• odpowiedź kliniczna na megestrol przez pierwsze 4 tygodnie wspólnego stosowania

Bezpieczniejsze alternatywy

rylpiwirynadorawiryna

Skutek kliniczny

Słabsze działanie megestrolu, czyli mniejsza poprawa apetytu i masy ciała u chorego z kacheksją nowotworową. Możliwe sumowanie się działania hiperglikemizującego obu leków.

Mechanizm

Dabrafenib indukuje CYP3A w wątrobie i jelitach oraz inne enzymy i białka transportowe, co obniża stężenie leków metabolizowanych tą drogą.^[1] Doustny midazolam, modelowy substrat CYP3A4, miał przy wielokrotnym podawaniu dabrafenibu Cmax niższe o 47% i AUC niższe o 65%.^[1] Octan megestrolu jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, dlatego jego ekspozycja może się zmniejszyć. Oba leki mogą też podnosić stężenie glukozy we krwi, a megestrol zwiększa ryzyko zakrzepicy, które jest dodatkowo podwyższone u chorych na nowotwór leczonych celowanie.

Monitorować

• apetyt i masa ciała
• glikemia
• objawy zakrzepicy żylnej

Skutek kliniczny

Możliwa hiperglikemia lub pogorszenie kontroli cukrzycy, ujawnienie albo nasilenie niedoczynności nadnerczy, zwłaszcza po odstawieniu megestrolu, a także słabsza odpowiedź na somapacitan i potencjalnie słabsze działanie megestrolu.

Mechanizm

Somapacitan zmniejsza wrażliwość na insulinę, a octan megestrolu ma działanie glikokortykosteroidowe i sam podnosi glikemię, więc oba leki sumują wpływ na gospodarkę węglowodanową^[1]. Hormon wzrostu zmniejsza konwersję kortyzonu do kortyzolu, co może ujawnić ośrodkową niedoczynność nadnerczy^[1]. Megestrol hamuje oś podwzgórze–przysadka–nadnercza, dlatego ryzyko to rośnie zwłaszcza przy jego odstawianiu. Hormon wzrostu może zwiększać klirens steroidów płciowych i kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450, co może obniżać stężenie megestrolu, a znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane^[1]. Na skuteczność metaboliczną somapacitanu mogą wpływać inne jednocześnie stosowane hormony, a działanie glikokortykosteroidowe megestrolu może osłabiać odpowiedź na hormon wzrostu^[1].

Monitorować

• glikemia na czczo i HbA1c
• objawy niedoczynności nadnerczy, szczególnie po odstawieniu megestrolu
• stężenie IGF-I i odpowiedź kliniczna na somapacitan
• status choroby nowotworowej

Skutek kliniczny

Działanie megestrolu może być słabsze. Może to oznaczać mniejszą poprawę apetytu i masy ciała u chorego z wyniszczeniem nowotworowym albo słabsze łagodzenie uderzeń gorąca związanych z leczeniem antyandrogenowym.

Mechanizm

Apalutamid może zmniejszać stężenie megestrolu we krwi przez indukcję enzymów wątrobowych. Apalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i może także indukować UGT poprzez aktywację receptora PXR.^[1] Octan megestrolu jest metabolizowany w wątrobie częściowo przy udziale CYP3A4 i wydalany głównie w postaci glukuronianów, dlatego obie drogi indukcji mogą przyspieszać jego eliminację. Wielkości tego efektu nie zbadano bezpośrednio.

Monitorować

• apetyt i masa ciała
• nasilenie uderzeń gorąca, jeśli megestrol stosuje się w tym wskazaniu
• objawy działań niepożądanych megestrolu po odstawieniu apalutamidu (obrzęki, objawy zakrzepicy, hiperglikemia)

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań niepożądanych megestrolu – zatrzymania płynów i obrzęków, hiperglikemii, objawów cushingoidalnych, zahamowania osi nadnerczowej oraz ryzyka zakrzepicy żylnej. Możliwy jest też addycyjny wzrost ryzyka zakażeń, w tym oportunistycznych.

Mechanizm

Duwelisyb i jego główny metabolit silnie hamują CYP3A4, więc mogą zwiększać stężenie leków metabolizowanych tą drogą^[1]. Megestrol jest w części metabolizowany przez CYP3A4, dlatego jego ekspozycja przy duwelisybie może wzrosnąć. Dodatkowo glikokortykosteroidowe działanie megestrolu może nasilać podatność na zakażenia, które same w sobie są istotnym ryzykiem leczenia duwelisybem.

Monitorować

• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
• obrzęki i masa ciała
• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• objawy zakażenia
• objawy niewydolności nadnerczy przy odstawianiu megestrolu

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań niepożądanych megestrolu, takich jak obrzęki, zatrzymanie płynów, hiperglikemia i ryzyko zakrzepowo-zatorowe, oraz addycyjny wzrost ciśnienia tętniczego i nasilenie biegunki.

Mechanizm

Fostamatinib, a ściślej jego aktywny metabolit R406, hamuje CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na leki będące substratami tego enzymu^[1]. Octan megestrolu jest metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP3A4, więc jego stężenie może wzrosnąć. Dodatkowo oba leki mogą podnosić ciśnienie tętnicze i wywoływać biegunkę, co sumuje ich działania niepożądane.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• obrzęki i masa ciała
• glikemia
• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
• częstość i nasilenie biegunki

Bezpieczniejsze alternatywy

eltrombopagromiplostym

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie działania megestrolu – słabsza poprawa apetytu i masy ciała w kacheksji oraz potencjalnie mniejsza skuteczność w leczeniu hormonozależnych nowotworów piersi i endometrium. Po odstawieniu dziurawca stężenie megestrolu może stopniowo wzrosnąć.

Mechanizm

Dziurawiec, głównie za sprawą hyperforyny, indukuje CYP3A4 i glikoproteinę P. Octan megestrolu jest metabolizowany z udziałem CYP3A4, dlatego dziurawiec może przyspieszać jego eliminację i obniżać stężenie we krwi. Indukcja narasta stopniowo i utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po odstawieniu ziela.

Monitorować

• apetyt i masa ciała
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe
• objawy nadmiernego działania megestrolu po odstawieniu dziurawca (obrzęki, wzrost glikemii)

Bezpieczniejsze alternatywy

melisamięta pieprzowarumianek

Skutek kliniczny

Możliwy wzrost stężenia cyklosporyny we krwi z ryzykiem nefrotoksyczności, nadciśnienia i innych działań niepożądanych zależnych od stężenia. Odstawienie megestrolu może z kolei obniżyć stężenie cyklosporyny i osłabić immunosupresję. Sumowanie działań może nasilać hiperglikemię, nadciśnienie i ryzyko zakażeń.

Mechanizm

Po włączeniu lub odstawieniu megestrolu u pacjenta leczonego cyklosporyną należy częściej kontrolować stężenie cyklosporyny i czynność nerek. Cyklosporyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a progestageny stosowane w doustnej antykoncepcji zwiększają jej stężenie^[1]. Octan megestrolu jest progestagenem częściowo metabolizowanym przez CYP3A4, dlatego podobnego efektu można się spodziewać, choć nie potwierdzono go w badaniach. Nie potwierdzono interakcji octanu megestrolu z innymi lekami^[2]. Dodatkowo megestrol wykazuje aktywność glikokortykosteroidową, co może sumować się z działaniem cyklosporyny w zakresie hiperglikemii, nadciśnienia tętniczego i podatności na zakażenia.

Monitorować

• minimalne stężenie cyklosporyny we krwi pełnej (u biorców przeszczepu)
• stężenie kreatyniny w surowicy
• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• objawy zakażenia
• objawy zakrzepicy żylnej

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie kontroli cukrzycy z hiperglikemią, a u części chorych także jawna cukrzyca wywołana megestrolem. Po odstawieniu megestrolu glikemia może się obniżyć. Wtedy u chorego leczonego dodatkowo insuliną, pochodną sulfonylomocznika lub metforminą rośnie ryzyko hipoglikemii.

Mechanizm

Megestrol może podnosić stężenie glukozy we krwi. Działa częściowo podobnie do glikokortykosteroidów, zwiększa insulinooporność i pobudza apetyt, co sprzyja większej podaży węglowodanów. W efekcie przeciwdziała obniżającemu glikemię działaniu akarbozy. Akarboza hamuje rozkład węglowodanów w jelicie i obniża głównie glikemię poposiłkową. Nie wpływa na farmakokinetykę megestrolu.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa, częściej w pierwszych tygodniach po włączeniu i po odstawieniu megestrolu
• HbA1c
• objawy hiperglikemii – wzmożone pragnienie, częste oddawanie moczu, osłabienie
• masa ciała

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie kontroli cukrzycy po włączeniu megestrolu, a po jego odstawieniu spadek glikemii. Sumowanie zatrzymania płynów zwiększa ryzyko obrzęków, szybkiego przyrostu masy ciała i ujawnienia lub zaostrzenia niewydolności serca.

Mechanizm

Połączenie wymaga kontroli glikemii oraz obrzęków i masy ciała, ale nie jest przeciwwskazane. Octan megestrolu ma działanie glikokortykosteroidopodobne, więc nasila insulinooporność i podnosi stężenie glukozy we krwi. Przeciwdziała to hipoglikemizującemu działaniu pioglitazonu. Oba leki powodują też zatrzymanie płynów i przyrost masy ciała, a ich działania się sumują. Pioglitazon nie hamuje ani nie indukuje głównych izoenzymów cytochromu P450^[1], a megestrol nie ma potwierdzonych interakcji farmakokinetycznych^[2], więc interakcja ma charakter wyłącznie farmakodynamiczny.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa, HbA1c
• masa ciała
• obrzęki obwodowe
• objawy niewydolności serca (duszność, nietolerancja wysiłku)

Skutek kliniczny

U pacjenta z cukrzycą megestrol może pogorszyć kontrolę glikemii mimo leczenia dapagliflozyną. U pacjentów wyniszczonych, z małym spożyciem pokarmów i płynów, dochodzi ryzyko odwodnienia oraz kwasicy ketonowej z prawidłową lub umiarkowanie podwyższoną glikemią związanej z dapagliflozyną. Po odstawieniu megestrolu glikemia może się obniżyć, a nagłe odstawienie grozi też objawami niedoczynności nadnerczy.

Mechanizm

Octan megestrolu ma oprócz działania progestagennego aktywność glikokortykosteroidową. Zwiększa insulinooporność i może podwyższać glikemię aż do jawnej hiperglikemii, co osłabia efekt hipoglikemizujący dapagliflozyny. Interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje. Nie są znane potwierdzone interakcje octanu megestrolu z innymi lekami^[2]. Dapagliflozyna jest metabolizowana głównie przez UGT1A9 i nie hamuje ani nie indukuje głównych izoenzymów CYP^[1].

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu megestrolu
• HbA1c
• objawy kwasicy ketonowej (nudności, wymioty, ból brzucha, przyspieszony oddech), w razie podejrzenia ketony we krwi
• stan nawodnienia i ciśnienie tętnicze
• objawy zakrzepicy żylnej

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie wyrównania cukrzycy mimo leczenia dulaglutydem oraz osłabienie działania megestrolu pobudzającego apetyt i przyrost masy ciała. Po odstawieniu megestrolu glikemia może się obniżyć, co przy wcześniej zwiększonych dawkach leków przeciwcukrzycowych zwiększa ryzyko hipoglikemii.

Mechanizm

Leki działają przeciwstawnie. Octan megestrolu ma działanie glikokortykosteroidopodobne, zwiększa insulinooporność i może podnosić glikemię, a do tego pobudza łaknienie i sprzyja przyrostowi masy ciała. Dulaglutyd obniża glikemię, zmniejsza łaknienie i masę ciała. Dulaglutyd opóźnia też opróżnianie żołądka i może zmieniać tempo wchłaniania leków doustnych, szczególnie na początku leczenia^[1]. Dla octanu megestrolu nie są znane potwierdzone interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami^[2].

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa
• HbA1c
• masa ciała
• łaknienie i ilość przyjmowanych posiłków
• objawy hipoglikemii po odstawieniu megestrolu

Skutek kliniczny

Pogorszenie kontroli glikemii u chorego na cukrzycę leczonego empagliflozyną, ze wzrostem glikemii i HbA1c po kilku tygodniach stosowania megestrolu. U pacjentów z wyniszczeniem i małą podażą węglowodanów leczenie empagliflozyną wiąże się dodatkowo z większym ryzykiem kwasicy ketonowej, także przy prawidłowej glikemii.

Mechanizm

Megestrol może podnosić stężenie glukozy we krwi i osłabiać działanie hipoglikemizujące empagliflozyny. Wynika to z jego aktywności glikokortykosteroidopodobnej, która zwiększa insulinooporność i nasila glukoneogenezę. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Nie potwierdzono interakcji farmakokinetycznych megestrolu z innymi lekami^[1]. Empagliflozyna nie hamuje ani nie indukuje izoform CYP450 i nie hamuje głównych izoform UGT^[2].

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa
• HbA1c po 2–3 miesiącach
• ciała ketonowe przy objawach lub ograniczonym przyjmowaniu pokarmów
• objawy zakrzepicy żylnej

Skutek kliniczny

Podczas leczenia megestrolem kontrola glikemii może się pogorszyć mimo przyjmowania linagliptyny, co może wymagać intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego. Po odstawieniu megestrolu glikemia może się obniżyć, a długotrwałe stosowanie megestrolu może hamować oś podwzgórze–przysadka–nadnercza.

Mechanizm

Megestrol ma działanie glikokortykosteroidopodobne. Zwiększa insulinooporność i może podnosić stężenie glukozy we krwi, a u chorych na cukrzycę pogarszać jej wyrównanie. Działa więc przeciwnie do linagliptyny, która obniża glikemię przez hamowanie DPP-4. Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego – linagliptyna słabo wpływa na izoenzymy CYP i glikoproteinę P^[1].

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa
• HbA1c przy dłuższym leczeniu
• objawy hiperglikemii
• objawy niewydolności kory nadnerczy po odstawieniu megestrolu

Skutek kliniczny

Pogorszenie kontroli glikemii, hiperglikemia, a u niektórych chorych jawna dekompensacja cukrzycy w trakcie leczenia megestrolem. Po zakończeniu leczenia megestrolem przy niezmienionej dawce repaglinidu rośnie ryzyko hipoglikemii.

Mechanizm

Octan megestrolu ma oprócz działania progestagennego wyraźne działanie glikokortykosteroidowe. Zwiększa insulinooporność i glukoneogenezę oraz pobudza apetyt, co podnosi glikemię i osłabia działanie hipoglikemizujące repaglinidu. Interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje. Repaglinid jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4^[1], a megestrol nie jest uznanym inhibitorem ani induktorem tych enzymów. Po odstawieniu długotrwale stosowanego megestrolu może ujawnić się niedoczynność kory nadnerczy z tendencją do hipoglikemii.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa
• HbA1c przy leczeniu dłuższym niż 3 miesiące
• masa ciała
• objawy hipoglikemii po odstawieniu megestrolu

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie kontroli glikemii mimo stosowania sytagliptyny. Rośnie ryzyko hiperglikemii, a w skrajnych przypadkach dekompensacji cukrzycy. Po odstawieniu megestrolu zapotrzebowanie na leki przeciwcukrzycowe może spaść. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów, u których w trakcie terapii zintensyfikowano leczenie pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wynika z przeciwstawnego wpływu obu leków na glikemię. Octan megestrolu ma aktywność glikokortykosteroidopodobną, zwiększa insulinooporność i apetyt oraz sprzyja przyrostowi masy ciała. Może przez to podnosić stężenie glukozy, nasilać cukrzycę albo ją ujawniać, co osłabia efekt sytagliptyny. Interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje. Sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450 i nie wpływa istotnie na farmakokinetykę substratów CYP3A4^[1]. Dla octanu megestrolu nie są znane potwierdzone interakcje farmakokinetyczne^[2].

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa
• HbA1c po kilku tygodniach leczenia megestrolem
• objawy hiperglikemii (wzmożone pragnienie, wielomocz)
• masa ciała

Skutek kliniczny

Megestrol osłabia działanie insuliny aspart i może powodować hiperglikemię, pogorszenie kontroli cukrzycy, a w skrajnych przypadkach hiperglikemiczny stan hiperosmolarny lub kwasicę ketonową. Po odstawieniu megestrolu przy niezmienionej dawce insuliny rośnie ryzyko hipoglikemii, a ujawnienie niedoczynności kory nadnerczy może ją dodatkowo nasilać.

Mechanizm

Octan megestrolu oprócz działania progestagennego wykazuje istotną aktywność glikokortykosteroidową. Zwiększa przez to oporność tkanek na insulinę i nasila glukoneogenezę w wątrobie. Dodatkowo pobudza apetyt i zwiększa spożycie pokarmu. Glikokortykosteroidy zwiększają zapotrzebowanie na insulinę^[1]. Po odstawieniu megestrolu działanie to ustępuje, a długotrwałe stosowanie może hamować oś podwzgórze–przysadka–nadnercza.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa
• HbA1c
• ketony w moczu lub krwi przy wysokich glikemiach
• objawy niedoczynności kory nadnerczy po odstawieniu megestrolu
• masa ciała

Skutek kliniczny

Megestrol może osłabić hipoglikemizujące działanie liraglutydu i pogorszyć kontrolę cukrzycy, a u osób leczonych liraglutydem z powodu otyłości zniweczyć efekt redukcji masy ciała. Liraglutyd przez hamowanie apetytu i nudności może z kolei osłabić oczekiwany efekt megestrolu, czyli poprawę łaknienia i przyrost masy ciała u chorych z kacheksją. Po odstawieniu megestrolu glikemia może się obniżyć, co przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny zwiększa ryzyko hipoglikemii.

Mechanizm

Megestrol i liraglutyd działają przeciwstawnie na glikemię, apetyt i masę ciała. Octan megestrolu ma aktywność glikokortykosteroidopodobną, zwiększa insulinooporność i może podnosić stężenie glukozy aż do wystąpienia cukrzycy, a przy tym silnie pobudza apetyt i zwiększa masę ciała. Liraglutyd jako agonista receptora GLP-1 obniża glikemię, hamuje apetyt i zmniejsza masę ciała, a także spowalnia opróżnianie żołądka i często wywołuje nudności. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo liraglutyd ma bardzo niski potencjał interakcji związanych z CYP450 i wiązaniem z białkami osocza^[1]. Niewielkie opóźnienie opróżniania żołądka może zmienić tempo wchłaniania leków doustnych, ale nie wymaga dostosowania dawki^[1]. Nie są znane potwierdzone interakcje farmakokinetyczne octanu megestrolu^[2].

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa
• HbA1c
• masa ciała
• apetyt i ilość przyjmowanych posiłków
• objawy hipoglikemii po odstawieniu megestrolu

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie działania megestrolu na apetyt i masę ciała, ujawniające się stopniowo w pierwszym miesiącu skojarzenia. U części chorych z rakiem gruczołu krokowego megestrol może teoretycznie sprzyjać progresji choroby mimo leczenia enzalutamidem.

Mechanizm

Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 oraz indukuje UGT, co znacząco obniża stężenia substratów tych enzymów – AUC midazolamu zmniejszyło się o 86%^[1]. Octan megestrolu jest metabolizowany w wątrobie prawdopodobnie z udziałem CYP3A4 i glukuronidacji, dlatego należy oczekiwać spadku jego ekspozycji i słabszego działania. Pełna indukcja rozwija się w ciągu około miesiąca od włączenia enzalutamidu i może utrzymywać się miesiąc lub dłużej po jego odstawieniu^[1]. Dodatkowo megestrol jako progestagen może pobudzać zmutowany receptor androgenowy w komórkach raka gruczołu krokowego, co teoretycznie osłabia działanie enzalutamidu.

Monitorować

• apetyt i masa ciała
• stężenie PSA i ocena progresji choroby
• objawy zakrzepicy żylnej
• glikemia
• ciśnienie tętnicze i obrzęki

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na megestrol może nasilać jego działania niepożądane zależne od dawki – zatrzymanie płynów i obrzęki, hiperglikemię, objawy hiperkortycyzmu z zahamowaniem osi podwzgórze–przysadka–nadnercza oraz ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Po odstawieniu worykonazolu stężenie megestrolu może się obniżyć, a nagłe odstawienie megestrolu przy zahamowanej osi nadnerczowej grozi niewydolnością kory nadnerczy.

Mechanizm

Worykonazol może zwiększać stężenie megestrolu w osoczu przez hamowanie jego metabolizmu wątrobowego. Worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenie leków metabolizowanych przez ten izoenzym, choć wielkość wzrostu AUC zależy od substratu^[1]. Octan megestrolu jest w części metabolizowany z udziałem CYP3A4, dlatego wzrost jego ekspozycji jest prawdopodobny, ale nie został zmierzony w badaniach interakcji.

Monitorować

• glikemia
• masa ciała i obrzęki
• ciśnienie tętnicze
• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
• objawy niewydolności kory nadnerczy po odstawieniu megestrolu

Bezpieczniejsze alternatywy

kaspofunginamykafunginaanidulafungina

Skutek kliniczny

Pogorszenie kontroli glikemii u chorego na cukrzycę leczonego alogliptyną – hiperglikemia, wzrost HbA1c, a w skrajnych przypadkach dekompensacja metaboliczna. Megestrol jest stosowany przy wyniszczeniu i braku łaknienia, więc dodatkowo rośnie podaż węglowodanów i masa ciała, co nasila hiperglikemię. Po odstawieniu megestrolu glikemia zwykle się obniża.

Mechanizm

Octan megestrolu ma działanie glikokortykosteroidowe. Zwiększa insulinooporność i może podnosić stężenie glukozy we krwi, co osłabia efekt alogliptyny. Interakcji farmakokinetycznej się nie przewiduje, bo alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem, w nieznacznym stopniu metabolizowana przez izoenzymy CYP i sama ich nie hamuje ani nie indukuje^[1]. Nie są znane potwierdzone interakcje farmakokinetyczne megestrolu z innymi lekami^[2].

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa (samokontrola glukometrem)
• HbA1c
• objawy hiperglikemii (wzmożone pragnienie, częste oddawanie moczu)
• masa ciała

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie kontroli glikemii po włączeniu megestrolu u pacjenta z cukrzycą leczonego liksysenatydem. Możliwe osłabienie oczekiwanego przyrostu łaknienia i masy ciała u pacjenta z kacheksją, zwłaszcza gdy liksysenatyd nasila nudności. Po odstawieniu megestrolu przy wcześniej zintensyfikowanym leczeniu przeciwcukrzycowym istnieje ryzyko hipoglikemii, szczególnie gdy pacjent przyjmuje też pochodną sulfonylomocznika lub insulinę.

Mechanizm

Megestrol ma działanie zbliżone do glikokortykosteroidów i może podnosić stężenie glukozy we krwi, co osłabia efekt hipoglikemizujący liksysenatydu. Działania obu leków na łaknienie są przeciwstawne – liksysenatyd zmniejsza apetyt i masę ciała, a megestrol stosuje się właśnie po to, by apetyt i masę ciała zwiększyć. Liksysenatyd opóźnia opróżnianie żołądka, przez co może zmniejszać szybkość wchłaniania leków podawanych doustnie^[1], ale megestrol nie jest lekiem o wąskim indeksie terapeutycznym, więc ten element ma znaczenie drugorzędne.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa
• HbA1c po 3 miesiącach
• masa ciała i łaknienie
• nudności i wymioty
• objawy hipoglikemii po odstawieniu megestrolu

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie wyrównania cukrzycy z hiperglikemią i wzrostem HbA1c mimo leczenia eksenatydem. Możliwe też osłabienie zamierzonego przyrostu masy ciała u pacjenta z kacheksją lub jadłowstrętem.

Mechanizm

Megestrol podczas łączenia z eksenatydem może osłabiać kontrolę glikemii, dlatego cukier we krwi trzeba częściej kontrolować. Octan megestrolu ma działanie podobne do glikokortykosteroidów, więc może podnosić glikemię i zwiększać insulinooporność. To przeciwdziała obniżającemu glikemię działaniu eksenatydu. Działania obu leków na apetyt i masę ciała są przeciwstawne – megestrol pobudza apetyt i zwiększa masę ciała, a eksenatyd nasila uczucie sytości, zmniejsza masę ciała i często wywołuje nudności. Interakcji farmakokinetycznej nie należy oczekiwać, bo eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu tylko w znikomym stopniu spowalnia opróżnianie żołądka i nie wymaga dostosowania dawek leków doustnych^[1].

Monitorować

• glikemia na czczo i po posiłkach
• HbA1c
• masa ciała
• apetyt i ilość spożywanych posiłków
• nudności i wymioty

Skutek kliniczny

Można spodziewać się słabszego działania megestrolu – mniejszej poprawy apetytu i przyrostu masy ciała w kacheksji albo słabszego efektu przeciwnowotworowego. Po odstawieniu fenobarbitalu indukcja stopniowo wygasa i stężenie megestrolu może wzrosnąć, co nasila jego działania niepożądane, w tym ryzyko zakrzepicy, hiperglikemii i objawów nadmiaru glikokortykosteroidów.

Mechanizm

Fenobarbital może przyspieszać rozkład megestrolu w wątrobie i zmniejszać jego stężenie we krwi. Fenobarbital indukuje mikrosomalne enzymy wątroby, przez co przyspiesza metabolizm wielu leków i osłabia ich działanie, w tym kortykosteroidów i hormonów płciowych^[1]. Octan megestrolu jest metabolizowany w wątrobie głównie z udziałem CYP3A4, którego fenobarbital jest silnym induktorem. Dla octanu megestrolu nie opisano potwierdzonych interakcji z innymi lekami^[2], dlatego ocena opiera się na mechanizmie.

Monitorować

• masa ciała i apetyt
• glikemia
• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości
• ciśnienie tętnicze i obrzęki po odstawieniu fenobarbitalu

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlamotryginagabapentyna

Skutek kliniczny

Możliwe słabsze działanie megestrolu – mniejsza poprawa apetytu i masy ciała u pacjentów z wyniszczeniem. U chorych z cukrzycą lub nietolerancją glukozy możliwa wyższa glikemia. Wpływ megestrolu na stężenie fenytoiny nie jest znany.

Mechanizm

Fenytoina jest silnym induktorem enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4, który uczestniczy w metabolizmie octanu megestrolu. Przyspieszony metabolizm może zmniejszać ekspozycję na megestrol i osłabiać jego działanie. Fenytoina osłabia działanie wielu leków metabolizowanych w wątrobie, w tym kortykosteroidów i estrogenów^[1]. Dodatkowo fenytoina może zwiększać stężenie glukozy we krwi^[1], a megestrol ma aktywność glikokortykosteroidową i również może podnosić glikemię, więc oba efekty mogą się sumować.

Monitorować

• apetyt i masa ciała (skuteczność megestrolu)
• glikemia u pacjentów z cukrzycą lub nietolerancją glukozy
• kontrola napadów i stężenie fenytoiny w razie zmian w leczeniu

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidlamotrygina

Skutek kliniczny

Najczęściej dochodzi do pogorszenia kontroli cukrzycy, czyli wzrostu glikemii i HbA1c po włączeniu megestrolu. Po odstawieniu megestrolu glikemia może się obniżyć, co ma znaczenie, gdy wcześniej zwiększono dawki innych leków przeciwcukrzycowych, zwłaszcza insuliny lub pochodnych sulfonylomocznika. U pacjentów z wyniszczeniem i małym spożyciem pokarmów kanagliflozyna zwiększa ryzyko kwasicy ketonowej, także przy prawidłowej lub umiarkowanie podwyższonej glikemii. Odwodnienie wywołane diurezą osmotyczną może dodatkowo sprzyjać zakrzepicy, na którą megestrol i tak naraża – jest to ryzyko teoretyczne.

Mechanizm

Połączenie wymaga częstszej kontroli glikemii, bo megestrol osłabia działanie kanagliflozyny. Octan megestrolu ma działanie glikokortykosteroidopodobne i może podwyższać glikemię, nasilać insulinooporność, a nawet wywoływać cukrzycę. W ten sposób przeciwdziała obniżaniu glikemii przez kanagliflozynę. Nie opisano interakcji farmakokinetycznej. Kanagliflozyna jest metabolizowana głównie przez UGT1A9 i UGT2B4^[1], a dla megestrolu nie są znane potwierdzone interakcje z innymi lekami^[2]. Cele obu leków są też przeciwstawne – megestrol ma zwiększać apetyt i masę ciała, a kanagliflozyna powoduje utratę kalorii z glukozą wydalaną z moczem i zmniejszenie masy ciała.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa
• HbA1c
• ketony we krwi lub w moczu przy złym samopoczuciu lub małym spożyciu pokarmów
• stan nawodnienia i ciśnienie tętnicze
• masa ciała
• objawy zakrzepicy żylnej

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie wyrównania cukrzycy, czyli wzrost glikemii na czczo i po posiłkach oraz HbA1c, aż do objawowej hiperglikemii. Saksagliptyna może przestać wystarczać do utrzymania docelowej glikemii. Po odstawieniu megestrolu glikemia zwykle się obniża. Jeśli w schemacie są leki z grupy pochodnych sulfonylomocznika lub insulina, w tym momencie rośnie ryzyko hipoglikemii.

Mechanizm

Octan megestrolu ma oprócz działania progestagennego także aktywność glikokortykosteroidową. Może przez to zwiększać insulinooporność i glikemię, a u części chorych wywołać hiperglikemię lub jawną cukrzycę. Działa więc przeciwnie do saksagliptyny, która obniża glikemię przez hamowanie DPP4. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Ryzyko istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych saksagliptyny jest małe, a jej ekspozycję zmieniają głównie silne induktory i inhibitory CYP3A4/5^[1]. Megestrol nie należy do tych leków. Brak potwierdzonych interakcji farmakokinetycznych megestrolu z innymi lekami^[2]

Monitorować

• glikemia na czczo i po posiłkach
• HbA1c
• objawy hiperglikemii (wielomocz, wzmożone pragnienie)
• objawy hipoglikemii po odstawieniu megestrolu przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny

Skutek kliniczny

Pogorszenie kontroli glikemii po włączeniu megestrolu, aż do jawnej hiperglikemii. Słabszy przyrost masy ciała przy jednoczesnym stosowaniu ertugliflozyny. U pacjentów z wyniszczeniem i małym przyjmowaniem pokarmów występuje zwiększone ryzyko kwasicy ketonowej i odwodnienia. Po odstawieniu megestrolu glikemia może się obniżyć, co przy wcześniej zwiększonym leczeniu przeciwcukrzycowym grozi hipoglikemią.

Mechanizm

Octan megestrolu ma działanie glikokortykosteroidopodobne. Zwiększa insulinooporność i może podnosić stężenie glukozy we krwi, co osłabia efekt hipoglikemizujący ertugliflozyny. Ertugliflozyna z kolei zwiększa utratę glukozy i kalorii z moczem, co stoi w sprzeczności z celem leczenia megestrolem, czyli przyrostem masy ciała. U pacjentów z wyniszczeniem i małym spożyciem węglowodanów inhibitory SGLT2 sprzyjają też kwasicy ketonowej, również przy prawidłowej glikemii. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna – ertugliflozyna jest usuwana głównie przez glukuronidację z udziałem UGT1A9 i UGT2B7, a inhibicja UGT nie ma istotnego klinicznie wpływu na jej ekspozycję^[1]. Dla megestrolu nie są znane potwierdzone interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami^[2].

Monitorować

• glikemia (samokontrola, HbA1c)
• ciała ketonowe przy złym samopoczuciu lub małym spożyciu pokarmów
• masa ciała
• objawy odwodnienia i ciśnienie tętnicze

Skutek kliniczny

Pogorszenie kontroli glikemii. Możliwe są hiperglikemia, a przy dłuższym stosowaniu megestrolu nawet dekompensacja cukrzycy. Po odstawieniu megestrolu przy niezmienionej dawce glibenklamidu wzrasta ryzyko hipoglikemii.

Mechanizm

Megestrol może osłabiać obniżające glikemię działanie glibenklamidu. Octan megestrolu ma oprócz działania progestagennego także aktywność glikokortykosteroidową. Nasila insulinooporność, zwiększa apetyt i masę ciała, przez co podnosi stężenie glukozy we krwi. Kortykosteroidy osłabiają hipoglikemizujące działanie glibenklamidu i zwiększają stężenie glukozy we krwi^[1]. Megestrol, przez działanie glikokortykosteroidowe, może hamować oś podwzgórze–przysadka–nadnercza. Po jego odstawieniu mogą wystąpić niewydolność kory nadnerczy i skłonność do hipoglikemii. Interakcji farmakokinetycznej nie opisano.

Monitorować

• glikemia na czczo i po posiłkach
• HbA1c po 2–3 miesiącach skojarzenia
• masa ciała
• objawy hiperglikemii (wielomocz, wzmożone pragnienie)
• objawy hipoglikemii po odstawieniu megestrolu
• objawy niewydolności kory nadnerczy przy długotrwałym leczeniu

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i zakrzepicy naczyń siatkówki. Ryzyko jest szczególnie istotne u chorych onkologicznych, unieruchomionych, po zabiegach i z innymi czynnikami ryzyka zakrzepicy.

Mechanizm

Oba leki niezależnie zwiększają ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, więc przy łącznym stosowaniu ryzyko to się sumuje. Octanu megestrolu nie stosuje się u chorych z chorobą zakrzepowo-zatorową^[2]. Bazedoksyfenu nie stosuje się u osób z czynnymi lub przebytymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, w tym zakrzepicą żył głębokich, zatorowością płucną i zakrzepicą siatkówki^[1]. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo bazedoksyfen nie hamuje ani nie indukuje głównych izoenzymów CYP^[1].

Monitorować

• objawy zakrzepicy żył głębokich (ból, obrzęk, zaczerwienienie łydki)
• objawy zatorowości płucnej (nagła duszność, ból w klatce piersiowej)
• nagłe zaburzenia widzenia
• okresy unieruchomienia i zabiegi operacyjne

Skutek kliniczny

Pogorszenie kontroli glikemii i hiperglikemia u pacjenta leczonego insuliną detemir, z koniecznością zwiększenia dawki insuliny. Opisywano również ujawnienie się cukrzycy i ciężką hiperglikemię. Po odstawieniu megestrolu bez redukcji wcześniej zwiększonej dawki insuliny rośnie ryzyko hipoglikemii.

Mechanizm

Octan megestrolu poza działaniem progestagennym wykazuje istotną aktywność glikokortykosteroidową. Zwiększa insulinooporność i glukoneogenezę wątrobową, co prowadzi do hiperglikemii i przeciwdziała hipoglikemizującemu działaniu insuliny. Glikokortykosteroidy zwiększają zapotrzebowanie na insulinę^[1]. Długotrwałe stosowanie megestrolu hamuje oś podwzgórze–przysadka–nadnercza, dlatego po jego nagłym odstawieniu może wystąpić niedoczynność kory nadnerczy sprzyjająca hipoglikemii.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa (samokontrola) po włączeniu i po odstawieniu megestrolu
• HbA1c przy dłuższym leczeniu
• objawy hiperglikemii (wzmożone pragnienie, wielomocz)
• objawy hipoglikemii po redukcji dawki lub odstawieniu megestrolu
• objawy niedoczynności kory nadnerczy (osłabienie, hipotonia, nudności)

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie działania megestrolu – słabsza poprawa apetytu i masy ciała w kacheksji albo mniejsza skuteczność w leczeniu hormonozależnych nowotworów. Po odstawieniu prymidonu działanie i działania niepożądane megestrolu mogą się nasilić.

Mechanizm

Prymidon i jego metabolit fenobarbital silnie indukują wątrobowe enzymy mikrosomalne i osłabiają działanie leków metabolizowanych w wątrobie, w tym kortykosteroidów i hormonów płciowych^[1]. Octan megestrolu jest syntetycznym progestagenem o działaniu glikokortykosteroidopodobnym, metabolizowanym w wątrobie, dlatego indukcja enzymatyczna może przyspieszać jego eliminację i zmniejszać jego stężenie. Potwierdzonych interakcji octanu megestrolu z innymi lekami nie opisano^[2], a mechanizm wynika z ogólnego profilu indukcyjnego prymidonu.

Monitorować

• apetyt i masa ciała w leczeniu kacheksji
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe
• objawy nasilonego działania megestrolu po odstawieniu prymidonu (obrzęki, hiperglikemia, objawy zakrzepicy)
• kontrola napadów padaczkowych

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlamotryginakwas walproinowy

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie działania megestrolu na apetyt i masę ciała oraz nasilenie obrzęków i retencji płynów. U chorych z nadciśnieniem płucnym i niewydolnością prawej komory nadmiar płynów może zaostrzyć niewydolność serca.

Mechanizm

Bozentan indukuje CYP3A4 i CYP2C9, a octan megestrolu jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4, więc stężenie megestrolu może się obniżyć. Oba leki powodują zatrzymanie płynów i obrzęki, przez co ich działania niepożądane mogą się sumować.

Monitorować

• masa ciała (nagły przyrost sugeruje zatrzymanie płynów)
• obrzęki obwodowe
• duszność i objawy niewydolności prawej komory
• skuteczność megestrolu – apetyt i przyrost masy ciała

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to hiperglikemia albo pogorszenie kontroli cukrzycy oraz wzrost ciśnienia tętniczego. Możliwe jest też nieco słabsze działanie megestrolu na apetyt i masę ciała.

Mechanizm

Oba leki mogą podnosić stężenie glukozy we krwi i ciśnienie tętnicze, więc ich działania niepożądane się sumują. Megestrol ma działanie glikokortykosteroidopodobne, które sprzyja hiperglikemii i nasila cukrzycę, a brygatynib sam wywołuje hiperglikemię i nadciśnienie tętnicze. Dodatkowo brygatynib indukuje CYP3A4 i zmniejsza stężenia leków metabolizowanych głównie tą drogą, czego przykładem jest spadek AUC midazolamu o 26% przy dawce 180 mg na dobę^[1]. Megestrol jest prawdopodobnie tylko częściowo metabolizowany przez CYP3A4, dlatego spadek jego ekspozycji powinien być niewielki.

Monitorować

• glikemia na czczo
• HbA1c u chorych na cukrzycę
• ciśnienie tętnicze
• masa ciała i apetyt

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań niepożądanych megestrolu – zatrzymania płynów, hiperglikemii, objawów zespołu Cushinga, zahamowania osi podwzgórze–przysadka–nadnercza oraz zwiększenie ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych. Hiperglikemia jest efektem addytywnym obu leków.

Mechanizm

Darunawir stosuje się zawsze ze wzmacniaczem farmakokinetycznym, a darunawir wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem hamuje eliminację leków metabolizowanych przez CYP3A^[3] Octan megestrolu jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4, dlatego jego stężenie może wzrosnąć. Dodatkowo oba leki mogą podwyższać stężenie glukozy we krwi, a megestrol wykazuje działanie glikokortykosteroidopodobne, które przy silnym hamowaniu CYP3A może się nasilać.

Monitorować

• glikemia na czczo i HbA1c
• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
• obrzęki i masa ciała
• ciśnienie tętnicze
• objawy zespołu Cushinga lub niewydolności nadnerczy

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań niepożądanych megestrolu – zatrzymania płynów i obrzęków, hiperglikemii, nadciśnienia, objawów zespołu Cushinga, supresji osi podwzgórze–przysadka–nadnercza oraz zwiększenie ryzyka zakrzepicy żylnej. Brak badań klinicznych oceniających tę parę, więc skala efektu jest nieznana.

Mechanizm

Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, a megestrolu octan jest w dużej mierze utleniany z udziałem CYP3A4. Hamowanie tego szlaku może zwiększać stężenie megestrolu i nasilać jego działanie progestagenne oraz glikokortykosteroidopodobne.

Monitorować

• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• masa ciała i obrzęki
• objawy zakrzepicy żylnej
• objawy niedoczynności kory nadnerczy po odstawieniu megestrolu

Bezpieczniejsze alternatywy

mykafunginakaspofunginaanidulafungina

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie kontroli glikemii, nasilenie obrzęków i zatrzymania płynów oraz zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowych i niedokrwiennych, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą, chorobą sercowo-naczyniową, unieruchomionych lub z przebytą zakrzepicą.

Mechanizm

Oba leki mogą się wzajemnie wzmacniać w działaniach niepożądanych, choć istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana. Nilotynib zwiększa stężenie glukozy i lipidów we krwi i wiąże się z ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i okluzyjnych w tętnicach (choroba niedokrwienna serca, udar, choroba tętnic obwodowych). Megestrol zwiększa ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, może wywołać hiperglikemię lub ujawnić cukrzycę i powoduje zatrzymanie płynów. Działania te sumują się.

Monitorować

• glikemia na czczo i HbA1c
• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
• objawy niedokrwienia serca, mózgu i kończyn
• obrzęki i masa ciała
• ciśnienie tętnicze
• lipidogram

Bezpieczniejsze alternatywy

imatynib

Skutek kliniczny

Większe ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej niż przy stosowaniu każdego z leków osobno.

Mechanizm

Oba leki niezależnie zwiększają ryzyko zakrzepicy, więc ich działanie prozakrzepowe się sumuje. Octanu megestrolu nie stosuje się u chorych z chorobą zakrzepowo-zatorową.^[1] Talidomid zwiększa ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, dlatego nie łączy się go ze złożonymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.^[2] U chorych z nowotworem ryzyko zakrzepicy jest dodatkowo zwiększone już z powodu samej choroby.^[2] Interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa się, bo talidomid jest usuwany głównie na drodze hydrolizy nieenzymatycznej i jest słabym substratem cytochromu P450.^[2]

Monitorować

• objawy zakrzepicy żył głębokich (ból, obrzęk, zaczerwienienie łydki)
• objawy zatorowości płucnej (nagła duszność, ból w klatce piersiowej, kołatanie serca)
• stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie działania pobudzającego apetyt megestrolu oraz nasilenie zaburzeń metabolicznych, takich jak hiperglikemia, hiperlipidemia, obrzęki i przyrost masy ciała z zatrzymania płynów.

Mechanizm

Lorlatynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A i zmniejszał AUC midazolamu o 61%^[1]. Octan megestrolu jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4, dlatego jego stężenie może się zmniejszyć po dołączeniu lorlatynibu. Dodatkowo oba leki mogą zwiększać masę ciała, powodować obrzęki i podwyższać stężenie glukozy, a lorlatynib bardzo często podnosi stężenie cholesterolu i triglicerydów, więc działania metaboliczne mogą się sumować.

Monitorować

• stężenie glukozy we krwi
• cholesterol całkowity i triglicerydy
• obrzęki i masa ciała
• apetyt i odpowiedź kliniczna na megestrol

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań niepożądanych megestrolu zależnych od dawki, czyli działania glikokortykosteroidopodobnego (hiperglikemia, obrzęki, nadciśnienie tętnicze, cushingoid, zahamowanie osi podwzgórze–przysadka–nadnercza) oraz ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych. Siła interakcji nie została zmierzona w badaniach.

Mechanizm

Lonafarnib jest umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4, a w warunkach in vivo działa jak silny inhibitor CYP3A oparty na mechanizmie działania^[1]. Octan megestrolu jest utleniany w wątrobie z udziałem CYP3A4, dlatego lonafarnib może zwolnić jego metabolizm i zwiększyć jego stężenie w osoczu. Megestrol nie wpływa w istotny sposób na metabolizm lonafarnibu.

Monitorować

• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• obrzęki i masa ciała
• objawy zakrzepicy żył i zatorowości płucnej
• objawy niewydolności kory nadnerczy przy odstawianiu lub w sytuacjach stresu