Skutek kliniczny

Jednoczesne przyjęcie metadonu i alkoholu grozi nasiloną sedacją, ciężką depresją oddechową, niedociśnieniem, śpiączką i zgonem. ChPL metadonu ostrzega, że nadużywanie lub niewłaściwe stosowanie leku może prowadzić do przedawkowania i zgonu^[1] Ryzyko jest największe w okresie wprowadzania i zwiększania dawki metadonu, ponieważ lek ma długi okres półtrwania i kumuluje się w organizmie. Alkohol jest częstym współczynnikiem w zgonach związanych z metadonem.

Mechanizm

Metadon i alkohol sumują hamujące działanie na ośrodkowy układ nerwowy, w tym na ośrodek oddechowy, oraz nasilają spadek ciśnienia tętniczego. ChPL metadonu podaje, że alkohol „może wywoływać ciężką depresję oddechową i niedociśnienie tętnicze”^[1] Alkohol może dodatkowo zwiększać biodostępność metadonu, co nasila jego działanie. Długotrwałe picie alkoholu uszkadza wątrobę, w której metadon jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, przez co zmienia się ekspozycja na lek i trudniej przewidzieć jego działanie. Charakterystyki produktów metadonu różnią się zapisem o alkoholu. Jedna wymienia „ostrą postać alkoholizmu” wśród przeciwwskazań^[1] Druga zaleca szczególną ostrożność i zmniejszone dawki metadonu u pacjentów spożywających alkohol^[1]

Monitorować

• poziom świadomości i nasilenie senności
• częstość i głębokość oddechu
• ciśnienie tętnicze
• objawy upojenia alkoholowego przed podaniem dawki metadonu
• parametry czynności wątroby u osób długotrwale pijących alkohol

Skutek kliniczny

Grozi znaczne wydłużenie QTc, torsade de pointes, które może zakończyć się zgonem, oraz całkowity blok serca^[3]. Już w monoterapii trójtlenkiem arsenu w nawrocie lub oporności na leczenie u 40% pacjentów co najmniej jeden pomiar QTc przekroczył 500 ms^[3]. Wydłużenie QTc pojawia się między 1. a 5. tygodniem po infuzji i ustępuje pod koniec 8. tygodnia^[4].

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, a ich działanie się sumuje, co zwiększa ryzyko arytmii typu torsade de pointes. Trójtlenek arsenu może ponadto powodować całkowity blok przedsionkowo-komorowy^[5], a amiodaron zwalnia rytm serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe, więc dochodzi addycja działania na układ przewodzący. Interakcji farmakokinetycznych trójtlenku arsenu z innymi lekami formalnie nie oceniano^[5].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i regularnie w trakcie infuzji trójtlenku arsenu
• rytm serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• parametry czynności wątroby

Bezpieczniejsze alternatywy

metoprololbisoprolol

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko znacznego wydłużenia odstępu QT, torsade de pointes i innych groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym nagłego zgonu sercowego. Przy trójtlenku arsenu opisywano także przypadki całkowitego bloku serca.^[2]

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, a ich działania na repolaryzację mięśnia sercowego sumują się. Amisulprydu nie łączy się z lekami, które mogą wydłużyć odstęp QT.^[1] Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu można spodziewać się wydłużenia odstępu QT/QTc, a ryzyko torsade de pointes rośnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii.^[2]

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• stężenie wapnia w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie serca, omdlenia)

Bezpieczniejsze alternatywy

arypiprazolkariprazynalurazydon

Skutek kliniczny

Najgroźniejszym skutkiem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Możliwy jest również zespół serotoninowy ze zmianami stanu psychicznego, niestabilnością układu autonomicznego, nieprawidłowościami nerwowo-mięśniowymi i zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi.^[2] Ryzyko rośnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii, ponieważ wtedy zwiększa się ryzyko złośliwych arytmii.^[1]

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór sumuje się i zwiększa ryzyko groźnych arytmii. Charakterystyka cytalopramu przeciwwskazuje jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT, ponieważ nie można wykluczyć efektu addytywnego.^[1] Ten sam zapis o przeciwwskazaniu przy lekach wydłużających QT zawierają inne charakterystyki cytalopramu.^[3][4] Charakterystyka metadonu przeciwwskazuje go u osób z wydłużonym odstępem QT, w tym z wrodzonym zespołem wydłużonego QT.^[5] Dodatkowo oba leki działają serotoninergicznie, a charakterystyka metadonu podaje, że zespół serotoninowy może wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu z lekami z grupy SSRI.^[2] Charakterystyka cytalopramu wymienia opioidy jako leki serotoninergiczne, z którymi cytalopramu nie należy stosować.^[1] Ta sama charakterystyka metadonu zalicza selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny do leków hamujących CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie metadonu, co może dodatkowo nasilać jego działanie na QT i ośrodek oddechowy.^[2]

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i po zmianach dawek
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zespołu serotoninowego
• kołatania serca, zawroty głowy, omdlenia
• nadmierna senność i spowolnienie oddechu

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinabuprenorfina

Skutek kliniczny

Ryzyko wydłużenia odstępu QT z częstoskurczem typu torsade de pointes i nagłym zgonem sercowym. Nasilona senność, zaburzenia koordynacji, upadki i depresja oddechowa. Silne zaparcia aż do niedrożności porażennej jelit, zwłaszcza przy dłuższym stosowaniu^[2]. Możliwe zatrzymanie moczu i splątanie, szczególnie u osób starszych.

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca się sumuje. Difenhydraminy nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi torsade de pointes^[1]. Metadonu nie stosuje się u osób z wydłużonym odstępem QT, w tym z wrodzonym zespołem długiego QT^[3]. Difenhydramina działa przeciwmuskarynowo, a metadon w połączeniu z lekami przeciwmuskarynowymi może wywołać silne zaparcia, a nawet niedrożność porażenną jelit^[2]. Oba leki hamują ośrodkowy układ nerwowy, co nasila sedację i depresję oddechową^[1][2]. Difenhydramina hamuje też CYP2D6^[1], który odgrywa poboczną rolę w metabolizmie metadonu, więc niewielki wzrost jego stężenia jest możliwy, ale ma mniejsze znaczenie niż sumowanie działań.

Monitorować

• EKG z oceną QTc
• stężenie potasu i magnezu
• stopień sedacji i częstość oddechów
• częstość wypróżnień i objawy niedrożności
• oddawanie moczu

Bezpieczniejsze alternatywy

lewocetyryzynacetyryzynadesloratadynafeksofenadynabilastyna

Skutek kliniczny

Znaczne wydłużenie odstępu QTc z ryzykiem torsade de pointes, częstoskurczu komorowego i nagłego zgonu sercowego. Przy trójtlenku arsenu opisywano przypadki torsade de pointes i całkowitego bloku serca^[3].

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QTc, a ich działanie na repolaryzację komór sumuje się. Haloperydolu nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT, w tym z lekami przeciwnowotworowymi o takim działaniu^[1]. Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu należy spodziewać się wydłużenia odstępu QT/QTc, a ostrożność dotyczy także innych leków wydłużających QT, w tym leków przeciwpsychotycznych^[3]. Ryzyko dodatkowo rośnie przy hipokaliemii i hipomagnezemii^[3].

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie, omdlenia, zawroty głowy)

Bezpieczniejsze alternatywy

arypiprazol

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko znacznego wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes i nagłego zgonu sercowego. Pacjenci leczeni trójtlenkiem arsenu często mają dodatkowe czynniki ryzyka, takie jak zaburzenia elektrolitowe czy jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających QT^[2].

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, a ich działanie na repolaryzację mięśnia sercowego się sumuje. Trójtlenek arsenu regularnie wydłuża odstęp QT/QTc i może wywołać torsade de pointes oraz całkowity blok serca^[2]. Hydroksyzyny nie stosuje się u pacjentów przyjmujących leki wydłużające odstęp QT lub wywołujące torsade de pointes^[1]. Ryzyko dodatkowo zwiększają hipokaliemia i hipomagnezemia, które same są przeciwwskazaniem do hydroksyzyny^[3].

Monitorować

• EKG z oceną QTc
• stężenie potasu we krwi
• stężenie magnezu we krwi
• kołatania serca, zasłabnięcia i omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

lorazepamdesloratadyna

Skutek kliniczny

Połączenie grozi częstoskurczem komorowym typu torsade de pointes, blokiem serca i nagłym zgonem sercowym, zwłaszcza przy hipokaliemii lub hipomagnezemii^[2]. Sumowanie działania na szpik zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii lub agranulocytozy z zakażeniem zagrażającym życiu. Możliwe jest też nasilone uszkodzenie wątroby.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu trzech groźnych działań niepożądanych – wydłużenia odstępu QT, uszkodzenia szpiku i uszkodzenia wątroby. Trójtlenek arsenu wydłuża odstęp QT/QTc i może wywołać torsade de pointes oraz całkowity blok serca^[2]. Klozapinę należy ostrożnie łączyć z lekami wydłużającymi odstęp QTc lub powodującymi zaburzenia elektrolitowe^[1]. Klozapiny nie wolno stosować z substancjami o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego, do których należą środki cytotoksyczne^[1]. Leczenia klozapiną nie rozpoczyna się u pacjentów przyjmujących substancje o znacznym ryzyku agranulocytozy^[1][3][4]. Trójtlenek arsenu stosuje się ostrożnie z innymi lekami hepatotoksycznymi^[2], a klozapina również może uszkadzać wątrobę. Formalnie nie oceniano interakcji farmakokinetycznych trójtlenku arsenu^[2], a jego metabolizm nie wskazuje na istotny wpływ na stężenie klozapiny.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i regularnie w trakcie
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• morfologia krwi z bezwzględną liczbą neutrofilów
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• objawy zakażenia, gorączka, ból gardła
• kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

arypiprazollurazydonbrekspiprazol

Skutek kliniczny

Możliwe wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Możliwy zespół serotoninowy ze zmianami stanu psychicznego, niestabilnością autonomiczną, objawami nerwowo mięśniowymi i zaburzeniami żołądkowo jelitowymi.^[4] Wzrost stężenia metadonu może nasilać senność i depresję oddechową.

Mechanizm

Główne zagrożenie to sumowanie się działania obu leków wydłużającego odstęp QT, co zwiększa ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Escytalopram jest przeciwwskazany w skojarzeniu z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT, a jego charakterystyka podaje, że nie można wykluczyć addytywnego działania escytalopramu i tych leków.^[1] Metadon jest przeciwwskazany u osób z wydłużonym odstępem QT, co potwierdza jego znaczenie dla repolaryzacji serca.^[5] Dodatkowo ChPL metadonu wymienia SSRI wśród leków, z którymi może wystąpić zespół serotoninowy.^[4] Ta sama charakterystyka zalicza SSRI do inhibitorów CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie metadonu, co dodatkowo nasila ryzyko wydłużenia QT i działań opioidowych.^[4]

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zespołu serotoninowego
• senność i częstość oddechów
• kołatania serca, zawroty głowy i omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinabuprenorfina