Interakcje / Naturalne alkaloidy opium / Naturalne alkaloidy opium i pochodne karboksamidu
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym stosowaniu leku przeciwpadaczkowego z grupy pochodnych karboksamidu i opioidu z grupy naturalnych alkaloidów opium należy monitorować skuteczność przeciwbólową i nasilenie sedacji, szczególnie przy włączaniu, zmianie dawki lub odstawianiu leku przeciwpadaczkowego.
Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek przeciwpadaczkowy, taki jak karbamazepina lub okskarbazepina, i silny lek przeciwbólowy z grupy opioidów, nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z nich i powiedz lekarzowi, gdy ból wraca szybciej niż zwykle albo czujesz się nadmiernie senny.
Interakcja klasy Pochodne karboksamidu + naturalne alkaloidy opium
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup.
- Pochodne karboksamidu
- karbamazepina, eslikarbazepina, okskarbazepina, rufinamid
- Naturalne alkaloidy opium
- oksykodon, morfina, dihydrokodeina
Niekorzystna interakcjaNaturalne alkaloidy opium (np. oksykodon, morfina, dihydrokodeina)+ Pochodne karboksamidu (np. karbamazepina, eslikarbazepina, okskarbazepina) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu leku przeciwpadaczkowego z grupy pochodnych karboksamidu i opioidu z grupy naturalnych alkaloidów opium należy monitorować skuteczność przeciwbólową i nasilenie sedacji, szczególnie przy włączaniu, zmianie dawki lub odstawianiu leku przeciwpadaczkowego.Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek przeciwpadaczkowy, taki jak karbamazepina lub okskarbazepina, i silny lek przeciwbólowy z grupy opioidów, nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z nich i powiedz lekarzowi, gdy ból wraca szybciej niż zwykle albo czujesz się nadmiernie senny.opóźniony (dni)opisy przypadków
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek przeciwpadaczkowy, taki jak karbamazepina lub okskarbazepina, i silny lek przeciwbólowy z grupy opioidów, nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z nich i powiedz lekarzowi, gdy ból wraca szybciej niż zwykle albo czujesz się nadmiernie senny.
Leki przeciwpadaczkowe, takie jak karbamazepina, okskarbazepina, eslikarbazepina czy rufinamid, mogą przyspieszać rozkład niektórych silnych leków przeciwbólowych, najbardziej oksykodonu, przez co lek przeciwbólowy działa słabiej i krócej. Jeśli lek przeciwpadaczkowy zostanie odstawiony, lek przeciwbólowy może nagle zacząć działać za mocno. Oba rodzaje leków powodują też senność, więc razem mogą ją nasilać. Te zmiany narastają stopniowo przez kilka dni do dwóch tygodni.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- ból wraca wcześniej niż zwykle albo lek przeciwbólowy przestaje działać
- pocenie się, niepokój, dreszcze, bóle mięśni lub biegunka, które mogą oznaczać objawy odstawienia
- silna senność, trudność z obudzeniem się
- spowolniony lub płytki oddech
- zawroty głowy, chwiejny chód lub upadki
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu leku przeciwpadaczkowego z grupy pochodnych karboksamidu i opioidu z grupy naturalnych alkaloidów opium należy monitorować skuteczność przeciwbólową i nasilenie sedacji, szczególnie przy włączaniu, zmianie dawki lub odstawianiu leku przeciwpadaczkowego. Na początku skojarzenia sumowanie działania sedatywnego pojawia się szybko, dlatego warto rozpoczynać od ostrożnych dawek i ocenić pacjenta po pierwszych dniach. Efekt indukcji narasta stopniowo przez około dwa tygodnie i podobnie powoli ustępuje po odstawieniu induktora, dlatego dawkę opioidu należy korygować w tym okresie stopniowo, według odpowiedzi klinicznej. U pacjenta przyjmującego karbamazepinę oksykodon może wymagać wyższej dawki lub częstszego podawania, a po odstawieniu karbamazepiny dawkę oksykodonu trzeba stopniowo zmniejszać, aby uniknąć przedawkowania. Przy okskarbazepinie i eslikarbazepinie zmiany są zwykle mniejsze, a przy rufinamidzie niewielkie, jednak sumowanie sedacji dotyczy wszystkich par. Gdy kontrola bólu przy oksykodonie jest niewystarczająca, można rozważyć opioid mniej zależny od CYP3A4 albo zmianę leku przeciwpadaczkowego na nieindukujący enzymów, jeżeli pozwala na to wskazanie neurologiczne.
Skutek kliniczny
Typowym skutkiem jest osłabienie i skrócenie działania przeciwbólowego opioidu, szczególnie oksykodonu, co może prowadzić do niedostatecznej kontroli bólu, zwiększania dawek, a u pacjentów leczonych przewlekle do objawów odstawienia. Odwrotne ryzyko pojawia się po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki leku przeciwpadaczkowego przy utrzymanej, wcześniej zwiększonej dawce opioidu, gdy stężenie opioidu rośnie wraz z wygasaniem indukcji, co grozi nadmierną sedacją i depresją oddechową. Niezależnie od indukcji oba leki sumują działanie sedatywne, co zwiększa ryzyko senności, zaburzeń równowagi i upadków, zwłaszcza na początku leczenia.
Mechanizm
Interakcja ma dwa składniki. Pierwszy jest farmakodynamiczny i wspólny dla wszystkich par: leki przeciwpadaczkowe z grupy pochodnych karboksamidu i opioidy z grupy naturalnych alkaloidów opium działają depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, więc ich działanie sedatywne, zaburzenia równowagi i zawroty głowy sumują się. Drugi składnik jest farmakokinetyczny. Pochodne karboksamidu indukują enzymy wątrobowe, przede wszystkim CYP3A4, a karbamazepina także enzymy sprzęgania z kwasem glukuronowym. Najsilniejszym induktorem jest karbamazepina, słabszymi okskarbazepina i eslikarbazepina, a rufinamid indukuje CYP3A4 w niewielkim stopniu. Wśród opioidów najbardziej wrażliwy jest oksykodon, który jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc indukcja obniża jego stężenie i skraca działanie. Dihydrokodeina jest metabolizowana częściowo przez CYP3A4 i CYP2D6 oraz sprzęgana, dlatego wpływ indukcji jest u niej mniej przewidywalny. Morfina jest metabolizowana głównie przez glukuronidację, więc jej stężenie może obniżyć się w mniejszym stopniu, głównie przy karbamazepinie. Interakcja dotyczy całej klasy, ale jej nasilenie farmakokinetyczne jest stopniowane i największe w parze karbamazepina z oksykodonem.
Monitorować
- skuteczność przeciwbólowa i czas działania dawki opioidu
- nasilenie senności i sedacji, szczególnie na początku skojarzenia
- częstość oddechów i objawy depresji oddechowej po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki leku przeciwpadaczkowego
- objawy odstawienia opioidu po włączeniu lub zwiększeniu dawki leku przeciwpadaczkowego
- zaburzenia równowagi, zawroty głowy i ryzyko upadków
- kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leczenia przeciwpadaczkowego
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie lub zmniejszenie dawki leku z grupy A przy utrzymanej dawce opioidukolejność włączenia · pochodne karboksamidu | inne zalecenie | Po odstawieniu induktora stężenie opioidu, szczególnie oksykodonu, rośnie stopniowo w ciągu około dwóch tygodni. Dawkę opioidu należy w tym czasie stopniowo zmniejszać i monitorować sedację oraz oddech. |
| Włączenie lub zwiększenie dawki leku z grupy A u pacjenta stale przyjmującego opioidkolejność włączenia · pochodne karboksamidu | inne zalecenie | W ciągu kolejnych dni do dwóch tygodni może dojść do utraty kontroli bólu i objawów odstawienia opioidu. Należy ocenić skuteczność przeciwbólową i w razie potrzeby stopniowo dostosować dawkę opioidu. |
| Wysoka dawka okskarbazepiny lub eslikarbazepinydawka · pochodne karboksamidu | ryzyko rośnie | Indukcja CYP3A4 przez okskarbazepinę i eslikarbazepinę zależy od dawki, dlatego przy wyższych dawkach spadek stężenia oksykodonu może być klinicznie istotny. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych sumowanie działania sedatywnego zwiększa ryzyko upadków, złamań i depresji oddechowej. Zalecane są ostrożniejsze dawkowanie i częstsza ocena pacjenta. |
Alkohol przy tych lekach
Naturalne alkaloidy opium a alkohol: brak opisu w bazie.
Pochodne karboksamidu a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 80
Połączenie przeciwwskazaneLeki stosowane w uzależnieniu od alkoholu (np. naltrekson, nalmefen)+ Naturalne alkaloidy opium (np. oksykodon, morfina, dihydrokodeina) klasaNie łącz antagonisty opioidowego stosowanego w uzależnieniu od alkoholu z naturalnym alkaloidem opium, bo takie połączenie jest przeciwwskazane w ChPL.Jeśli bierzesz lek na uzależnienie od alkoholu blokujący działanie opioidów, nie przyjmuj jednocześnie silnego leku przeciwbólowego ani przeciwkaszlowego z grupy opioidów i przed każdym zabiegiem lub nowym lekiem przeciwbólowym powiedz lekarzowi, że go stosujesz.szybki (godziny)rozległe badania
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli bierzesz lek na uzależnienie od alkoholu blokujący działanie opioidów, nie przyjmuj jednocześnie silnego leku przeciwbólowego ani przeciwkaszlowego z grupy opioidów i przed każdym zabiegiem lub nowym lekiem przeciwbólowym powiedz lekarzowi, że go stosujesz.
Naltrekson i nalmefen, które pomagają ograniczyć picie alkoholu, blokują działanie silnych leków przeciwbólowych i przeciwkaszlowych z grupy opioidów, takich jak morfina, oksykodon czy dihydrokodeina. Przez to lek przeciwbólowy może w ogóle nie działać, a jeśli przyjmujesz opioidy od dłuższego czasu, połączenie może wywołać nagłe i bardzo nieprzyjemne objawy odstawienia. Nie próbuj przełamać tego działania, biorąc większą dawkę opioidu, bo może to być groźne dla życia. Disulfiram i akamprozat nie wchodzą w tę interakcję.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- lek przeciwbólowy nie działa i ból się nie zmniejsza
- nagły niepokój, rozdrażnienie, dreszcze, poty i gęsia skórka
- nudności, wymioty, biegunka lub skurcze brzucha
- kołatanie serca, łzawienie oczu, katar i ziewanie
- bardzo wolny lub płytki oddech, silna senność albo trudność z obudzeniem się – wezwij pogotowie
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – antagonizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- rozległe badania
Postępowanie
Nie łącz antagonisty opioidowego stosowanego w uzależnieniu od alkoholu z naturalnym alkaloidem opium, bo takie połączenie jest przeciwwskazane w ChPL. Naltrekson i nalmefen można włączyć dopiero po okresie wolnym od opioidów, a u pacjenta z wątpliwą historią przyjmowania opioidów należy to potwierdzić przed pierwszą dawką. Gdy planowane jest leczenie opioidem, na przykład przed zabiegiem, naltrekson odstawia się z kilkudniowym wyprzedzeniem, a nalmefen z około tygodniowym, zgodnie z ChPL. W bólu u pacjenta przyjmującego antagonistę należy w pierwszej kolejności stosować leki nieopioidowe i znieczulenie miejscowe lub regionalne. Jeśli opioid jest niezbędny w sytuacji nagłej, podaje się go wyłącznie w warunkach szpitalnych z możliwością monitorowania oddechu i prowadzenia resuscytacji. Gdy pacjent wymaga przewlekłego leczenia opioidem, a jednocześnie leczenia uzależnienia od alkoholu, należy rozważyć akamprozat lub disulfiram zamiast antagonisty.
Skutek kliniczny
Połączenie antagonisty opioidowego z naturalnym alkaloidem opium powoduje brak lub wyraźne osłabienie działania przeciwbólowego i przeciwkaszlowego opioidu. Gdy antagonista zostanie podany pacjentowi przewlekle przyjmującemu opioid, może wystąpić gwałtowny zespół odstawienny z pobudzeniem, bólami, wymiotami, biegunką, potami i tachykardią. Próba przełamania blokady dużymi dawkami opioidu grozi ciężką depresją oddechową, gdy antagonista przestaje działać, a po odstawieniu antagonisty spada tolerancja na opioidy, co zwiększa ryzyko przedawkowania wcześniej tolerowanej dawki.
Mechanizm
Naltrekson i nalmefen to antagoniści receptorów opioidowych, którzy wiążą się z receptorem mi silniej niż morfina, oksykodon czy dihydrokodeina i wypierają je z miejsca działania. Blokada jest kompetycyjna, więc przy typowych dawkach opioid przestaje działać przeciwbólowo i przeciwkaszlowo, a u osoby z fizyczną zależnością od opioidu podanie antagonisty wywołuje nagły zespół odstawienny. Interakcja nie dotyczy disulfiramu ani akamprozatu, które nie działają na receptory opioidowe.
Monitorować
- skuteczność leczenia przeciwbólowego
- objawy zespołu odstawiennego od opioidów po pierwszej dawce antagonisty
- częstość i głębokość oddechu oraz stopień sedacji przy podawaniu opioidu w sytuacji nagłej
- wywiad dotyczący przyjmowania opioidów, w tym leków przeciwkaszlowych z dihydrokodeiną
- ryzyko przedawkowania opioidu po odstawieniu antagonisty
Kiedy ocena się zmienia
| Antagonista włączany u osoby przewlekle przyjmującej opioidkolejność włączenia · pacjent | ryzyko rośnie | Włączenie naltreksonu lub nalmefenu u pacjenta przewlekle przyjmującego morfinę, oksykodon lub dihydrokodeinę wywołuje gwałtowny zespół odstawienny, dlatego przed pierwszą dawką antagonisty trzeba potwierdzić okres wolny od opioidów. |
| Okres po odstawieniu antagonistyodstep · leki stosowane w uzależnieniu od alkoholu | inne zalecenie | Po odstawieniu naltreksonu lub nalmefenu tolerancja na opioidy jest obniżona, więc dawkę opioidu należy dobierać ostrożnie od najmniejszej skutecznej i monitorować oddech, a planowane leczenie opioidem rozpoczynać dopiero po upływie okresu wskazanego w ChPL. |
| Dawka większa niż zwykle stosowana w leczeniu bóludawka · naturalne alkaloidy opium | ryzyko rośnie | Przełamywanie blokady receptorów dużymi dawkami opioidu grozi ciężką depresją oddechową, zwłaszcza gdy stężenie antagonisty spada, dlatego takie postępowanie dopuszczalne jest tylko w warunkach szpitalnych z pełnym monitorowaniem. |
Połączenie przeciwwskazanePochodne karboksamidu (np. karbamazepina, eslikarbazepina, okskarbazepina)+ Leki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (np. sofosbuwir) klasaNie stosuj pochodnej karboksamidu jednocześnie z lekiem przeciw HCV zawierającym sofosbuwir, a przed rozpoczęciem terapii HCV zamień lek przeciwpadaczkowy na taki, który nie pobudza wątroby i jelitowych białek transportowych.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpadaczkowy z tej grupy i masz zacząć leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem terapii i nie odstawiaj leku przeciwpadaczkowego na własną rękę.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpadaczkowy z tej grupy i masz zacząć leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem terapii i nie odstawiaj leku przeciwpadaczkowego na własną rękę.
Niektóre leki przeciwpadaczkowe, takie jak karbamazepina, okskarbazepina i eslikarbazepina, przyspieszają usuwanie z organizmu leków na wirusowe zapalenie wątroby typu C, na przykład sofosbuwiru. Lek na wirusa działa wtedy słabiej i leczenie może się nie udać, a wirus może stać się odporny na leki. Nie odczujesz tego żadnymi objawami, dlatego lekarz musi wiedzieć o wszystkich lekach, które przyjmujesz.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- napad padaczkowy lub nasilenie napadów po zmianie leku przeciwpadaczkowego
- wynik badania na obecność wirusa nadal dodatni w trakcie lub po leczeniu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – transport, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Nie stosuj pochodnej karboksamidu jednocześnie z lekiem przeciw HCV zawierającym sofosbuwir, a przed rozpoczęciem terapii HCV zamień lek przeciwpadaczkowy na taki, który nie pobudza wątroby i jelitowych białek transportowych. Połączenie karbamazepiny z sofosbuwirem jest przeciwwskazane, a okskarbazepiny i eslikarbazepiny należy unikać. Zamianę leku przeciwpadaczkowego przeprowadza neurolog, a terapię HCV należy rozpocząć dopiero po wygaśnięciu działania pobudzającego, które utrzymuje się jeszcze przez kilkanaście dni po odstawieniu induktora. Rufinamid i rybawiryna nie wchodzą w tę interakcję, ale rybawirynę podaje się zawsze z innymi lekami przeciw HCV, więc o postępowaniu decyduje lek, z którym jest skojarzona.
Skutek kliniczny
Spadek stężeń sofosbuwiru i leków z nim skojarzonych grozi niepowodzeniem leczenia zakażenia HCV, nawrotem wiremii i selekcją wariantów wirusa opornych na leki. Utrata skuteczności nie daje objawów i ujawnia się dopiero w badaniu HCV RNA. Interakcja nie wpływa istotnie na działanie przeciwpadaczkowe leków z grupy pochodnych karboksamidu.
Mechanizm
Karbamazepina, okskarbazepina i eslikarbazepina pobudzają wytwarzanie glikoproteiny P w jelicie oraz enzymu CYP3A4. Sofosbuwir jest substratem glikoproteiny P i białka BCRP, więc wzmożony wypływ zwrotny do światła jelita zmniejsza jego wchłanianie oraz stężenie jego głównego metabolitu. Leki skojarzone z sofosbuwirem (welpataswir, ledipaswir, woksylaprewir) są dodatkowo substratami CYP3A4 lub glikoproteiny P i ich stężenia również spadają. Najsilniej działa karbamazepina, a okskarbazepina i eslikarbazepina są induktorami słabszymi.
Monitorować
- kontrola napadów padaczkowych po zamianie leku przeciwpadaczkowego
- HCV RNA w trakcie i po zakończeniu leczenia
- morfologia krwi przy leczeniu rybawiryną u chorego przyjmującego karbamazepinę
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie leku z grupy a tuż przed rozpoczęciem terapii HCVkolejność włączenia · pochodne karboksamidu | inne zalecenie | Działanie pobudzające utrzymuje się jeszcze przez kilkanaście dni po odstawieniu karbamazepiny, okskarbazepiny lub eslikarbazepiny, dlatego terapię zawierającą sofosbuwir rozpoczyna się dopiero po tym okresie, gdy nowy lek przeciwpadaczkowy jest już stosowany. |
Niekorzystna interakcjaTriazole (np. flukonazol, pozakonazol, worykonazol)+ Naturalne alkaloidy opium (np. oksykodon, dihydrokodeina) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu triazolu i opioidu metabolizowanego przez CYP3A4 należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem nadmiernego działania opioidu i w razie potrzeby zmniejszyć jego dawkę.Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek przeciwgrzybiczy z tej grupy i silny lek przeciwbólowy, powiedz o tym lekarzowi i przez pierwsze dni obserwuj, czy nie jesteś bardziej senny niż zwykle. Nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z leków. Nie pij alkoholu w czasie takiego leczenia.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek przeciwgrzybiczy z tej grupy i silny lek przeciwbólowy, powiedz o tym lekarzowi i przez pierwsze dni obserwuj, czy nie jesteś bardziej senny niż zwykle. Nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z leków. Nie pij alkoholu w czasie takiego leczenia.
Niektóre leki przeciwgrzybicze, na przykład flukonazol, itrakonazol czy worykonazol, spowalniają usuwanie z organizmu niektórych silnych leków przeciwbólowych, zwłaszcza oksykodonu. Lek przeciwbólowy może wtedy działać mocniej i dłużej niż zwykle. Może to wywołać silną senność, a w poważniejszych przypadkach spowolnić oddychanie. Morfina zwykle nie wchodzi w tę interakcję.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- silna senność lub trudność z obudzeniem się
- wolny, płytki albo nieregularny oddech
- splątanie lub zawroty głowy
- bardzo wąskie źrenice
- nasilone nudności, wymioty lub zaparcie
- nawrót bólu albo niepokój, poty i dreszcze po zakończeniu leczenia przeciwgrzybiczego
- ChPL
- ostrożność
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu triazolu i opioidu metabolizowanego przez CYP3A4 należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem nadmiernego działania opioidu i w razie potrzeby zmniejszyć jego dawkę. Największą ostrożność trzeba zachować przy połączeniu oksykodonu z worykonazolem, pozakonazolem lub itrakonazolem[1]. W takiej sytuacji warto rozważyć opioid niezależny od CYP3A4, na przykład morfinę, albo lek przeciwgrzybiczy niehamujący CYP3A4. Gdy połączenia nie da się uniknąć, opioid należy stosować w najmniejszej skutecznej dawce i ostrożnie zwiększać ją dopiero po kilku dniach obserwacji. Po odstawieniu triazolu trzeba ponownie ocenić dawkę opioidu. Hamowanie CYP3A4 przez itrakonazol i pozakonazol może utrzymywać się jeszcze przez pewien czas po zakończeniu leczenia. Przy dihydrokodeinie interakcja jest prawdopodobnie słabsza, ale obowiązuje ta sama czujność.
Skutek kliniczny
Nasilenie i wydłużenie działania opioidu może wywołać nadmierną senność, zawroty głowy, nudności, zaparcia i zwężenie źrenic. W cięższych przypadkach może dojść do depresji oddechowej, zwłaszcza u osób starszych, osłabionych, z niewydolnością wątroby lub przyjmujących inne leki działające depresyjnie na OUN. Po odstawieniu triazolu stężenie oksykodonu spada. Jeśli wcześniej zwiększono jego dawkę lub dawkę zmniejszono z powodu interakcji, może to prowadzić do nawrotu bólu albo objawów odstawiennych.
Mechanizm
Triazole hamują CYP3A4. Worykonazol, pozakonazol i itrakonazol są silnymi inhibitorami, a flukonazol i izawukonazol umiarkowanymi. CYP3A4 jest główną drogą przemiany oksykodonu do nieaktywnego noroksykodonu[2]. Zahamowanie tej drogi zwiększa i wydłuża ekspozycję na oksykodon[1]. Część oksykodonu przechodzi wtedy szlakiem CYP2D6 do aktywnego oksymorfonu. Dihydrokodeina jest tylko częściowo metabolizowana przez CYP3A4, a głównie przez glukuronidację i CYP2D6. Wpływ triazoli na nią jest więc prawdopodobnie słabszy, ale nie można go wykluczyć. Interakcja jest wspólna dla wszystkich triazoli. Jej siła zależy od mocy hamowania CYP3A4 przez dany triazol. Wśród opioidów z tej grupy dotyczy oksykodonu i w mniejszym stopniu dihydrokodeiny, a nie dotyczy morfiny.
Monitorować
- stopień sedacji i stan świadomości
- częstość i głębokość oddechów, saturacja u pacjentów z grupy ryzyka
- nasilenie bólu i skuteczność analgezji, także po odstawieniu triazolu
- nudności, wymioty, zaparcia
- objawy odstawienne opioidu po zakończeniu leczenia triazolem
Kiedy ocena się zmienia
| Dołączenie triazolu do ustalonej dawki oksykodonukolejność włączenia · triazole | ryzyko rośnie | Największe ryzyko występuje, gdy triazol dołącza się do wcześniej ustalonej dawki oksykodonu. Ekspozycja na opioid rośnie stopniowo przez kilka dni, dlatego w tym okresie potrzebna jest ścisła obserwacja i często redukcja dawki opioidu. |
| Odstawienie triazolu przy dalszym stosowaniu opioidukolejność włączenia · triazole | inne zalecenie | Po odstawieniu triazolu stężenie oksykodonu spada. Trzeba wtedy ponownie ocenić dawkę opioidu, aby uniknąć niedostatecznej analgezji lub objawów odstawiennych. Działanie hamujące itrakonazolu i pozakonazolu może utrzymywać się jeszcze przez pewien czas po zakończeniu leczenia. |
| Jednorazowa dawka flukonazoluczas leczenia · triazole | ryzyko maleje | Jednorazowa dawka flukonazolu, stosowana na przykład w kandydozie pochwy, wiąże się z krótszym i słabszym wpływem na metabolizm oksykodonu niż leczenie wielodniowe. Mimo to zaleca się czujność, zwłaszcza u osób starszych. |
| Duża dawka flukonazolu lub silny inhibitor (worykonazol, pozakonazol, itrakonazol)dawka · triazole | ryzyko rośnie | Siła interakcji rośnie wraz z siłą hamowania CYP3A4. Flukonazol hamuje ten enzym tym mocniej, im większa jest jego dawka. Worykonazol, pozakonazol i itrakonazol są silnymi inhibitorami i przy nich interakcja z oksykodonem jest najbardziej wyraźna. |
| Osoba w podeszłym wieku lub osłabionawiek · pacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych, osłabionych, z niewydolnością wątroby, chorobami płuc lub przyjmujących inne leki działające depresyjnie na OUN ryzyko depresji oddechowej jest większe. Potrzebna jest u nich szczególnie ostrożna dawka opioidu i częstsza kontrola. |
Źródła
- Hagelberg NM, Nieminen TH, Saari TI, Neuvonen M, Neuvonen PJ, Laine K, et al. Voriconazole drastically increases exposure to oral oxycodone. Eur J Clin Pharmacol. 2008;65(3):263-71. doi: 10.1007/s00228-008-0568-5. PMID: 18836708.
- Saari TI, Grönlund J, Hagelberg NM, Neuvonen M, Laine K, Neuvonen PJ, et al. Effects of itraconazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenously and orally administered oxycodone. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66(4):387-97. doi: 10.1007/s00228-009-0775-8. PMID: 20076952.
Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny (np. enzalutamid, apalutamid)+ Naturalne alkaloidy opium (np. oksykodon, morfina, dihydrokodeina) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu enzalutamidu lub apalutamidu z opioidem z grupy alkaloidów opium należy po włączeniu antyandrogenu ocenić skuteczność przeciwbólową i w razie potrzeby zwiększyć dawkę opioidu, a po odstawieniu antyandrogenu stopniowo ją zmniejszać i obserwować objawy przedawkowania.Jeśli przyjmujesz lek na raka prostaty razem z silnym lekiem przeciwbólowym z grupy opioidów, nie zmieniaj samodzielnie dawek i powiedz lekarzowi, gdy ból się nasila albo czujesz się nadmiernie senny.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na raka prostaty razem z silnym lekiem przeciwbólowym z grupy opioidów, nie zmieniaj samodzielnie dawek i powiedz lekarzowi, gdy ból się nasila albo czujesz się nadmiernie senny.
Niektóre leki stosowane w raku prostaty, takie jak enzalutamid i apalutamid, przyspieszają rozkład silnych leków przeciwbólowych, zwłaszcza oksykodonu, a w mniejszym stopniu morfiny i dihydrokodeiny. Przez to lek przeciwbólowy może działać słabiej i ból może wracać. Gdy lekarz odstawi lek na prostatę, działanie leku przeciwbólowego może się po kilku tygodniach wzmocnić, co grozi nadmierną sennością. Bikalutamid, flutamid i darolutamid nie powodują tego problemu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- nasilenie bólu lub częstsza potrzeba przyjęcia dodatkowej dawki leku przeciwbólowego
- niepokój, poty, ziewanie, biegunka, gęsia skórka
- nadmierna senność lub trudność z wybudzeniem
- wolny lub płytki oddech
- splątanie
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu enzalutamidu lub apalutamidu z opioidem z grupy alkaloidów opium należy po włączeniu antyandrogenu ocenić skuteczność przeciwbólową i w razie potrzeby zwiększyć dawkę opioidu, a po odstawieniu antyandrogenu stopniowo ją zmniejszać i obserwować objawy przedawkowania. Największej korekty dawki może wymagać oksykodon, dlatego u pacjenta z bólem nowotworowym warto rozważyć opioid w mniejszym stopniu zależny od CYP3A4, na przykład hydromorfon. Morfina i dihydrokodeina są mniej podatne na tę interakcję, ale również wymagają oceny skuteczności. Jeśli wskazania onkologiczne na to pozwalają, można rozważyć darolutamid, który nie indukuje istotnie enzymów. Zmiany dawki opioidu należy wprowadzać stopniowo, ponieważ indukcja narasta i wygasa w ciągu kilku tygodni.
Skutek kliniczny
Po dołączeniu enzalutamidu lub apalutamidu do stałej dawki opioidu może dojść do osłabienia działania przeciwbólowego, nasilenia bólu przebijającego, a u pacjentów uzależnionych fizycznie do objawów odstawiennych. Najsilniej dotyczy to oksykodonu. Po odstawieniu antyandrogenu indukcja stopniowo wygasa, a stężenie opioidu przyjmowanego w zwiększonej dawce rośnie, co grozi nadmierną sedacją i depresją oddechową.
Mechanizm
Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4, a także indukują glikoproteinę P i niektóre izoenzymy UGT. Oksykodon jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, dlatego jego stężenie wyraźnie spada. Dihydrokodeina jest częściowo metabolizowana przez CYP3A4, a morfina głównie przez glukuronidację z udziałem UGT2B7 i jest substratem glikoproteiny P, więc w ich przypadku spadek stężenia jest mniejszy i mniej przewidywalny. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy antyandrogenów, ponieważ bikalutamid, flutamid i darolutamid nie są istotnymi induktorami enzymów. Indukcja narasta stopniowo i utrzymuje się przez kilka tygodni po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu.
Monitorować
- natężenie bólu i częstość bólu przebijającego po włączeniu antyandrogenu
- objawy odstawienia opioidu
- sedacja i częstość oddechów po odstawieniu antyandrogenu lub zmniejszeniu jego dawki
- zapotrzebowanie na dawki ratunkowe opioidu
Kiedy ocena się zmienia
| Włączenie antyandrogenu u pacjenta na stałej dawce opioidukolejność włączenia · antyandrogeny | inne zalecenie | Gdy enzalutamid lub apalutamid dołącza się do ustalonego leczenia opioidem, w kolejnych tygodniach należy spodziewać się spadku skuteczności przeciwbólowej i przygotować plan zwiększania dawki opioidu. |
| Odstawienie antyandrogenu przy kontynuacji opioidukolejność włączenia · antyandrogeny | ryzyko rośnie | Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu indukcja wygasa przez kilka tygodni, więc dawkę opioidu zwiększoną wcześniej z powodu interakcji należy stopniowo zmniejszać i monitorować sedację oraz oddech. |
Niekorzystna interakcjaAzapirony (np. buspiron)+ Naturalne alkaloidy opium (np. oksykodon, morfina, dihydrokodeina) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu buspironu i naturalnego alkaloidu opium połączenie jest dopuszczalne tylko wtedy, gdy korzyść uzasadnia ryzyko.Jeśli przyjmujesz buspiron razem z opioidowym lekiem przeciwbólowym, upewnij się, że lekarz wie o obu lekach, nie pij alkoholu i nie prowadź pojazdów, dopóki nie wiesz, jak reagujesz na to połączenie.szybki (godziny)opisy przypadków
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz buspiron razem z opioidowym lekiem przeciwbólowym, upewnij się, że lekarz wie o obu lekach, nie pij alkoholu i nie prowadź pojazdów, dopóki nie wiesz, jak reagujesz na to połączenie.
Buspiron, lek na lęk, oraz silne leki przeciwbólowe z grupy opioidów, takie jak morfina, oksykodon czy dihydrokodeina, mogą razem nasilać senność i zawroty głowy. Zwiększa to ryzyko upadku i wypadku. Rzadko połączenie to może wywołać groźną reakcję z pobudzeniem, drżeniem mięśni, gorączką i silnym poceniem. Ryzyko jest większe, gdy przyjmujesz też inne leki uspokajające, przeciwdepresyjne lub pijesz alkohol.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- bardzo silna senność lub trudność z obudzeniem się
- spowolniony lub płytki oddech
- silne zawroty głowy albo upadek
- pobudzenie, niepokój lub splątanie
- drżenie, skurcze lub sztywność mięśni
- gorączka, silne poty, szybkie bicie serca
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PD – synergizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu buspironu i naturalnego alkaloidu opium połączenie jest dopuszczalne tylko wtedy, gdy korzyść uzasadnia ryzyko. Stosuj najmniejsze skuteczne dawki i obserwuj pacjenta zwłaszcza na początku leczenia oraz po każdym zwiększeniu dawki. Dotyczy to w równym stopniu morfiny, oksykodonu i dihydrokodeiny. Unikaj dodawania kolejnych leków serotoninergicznych lub działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, takich jak benzodiazepiny, gabapentynoidy, leki przeciwhistaminowe o działaniu sedatywnym czy inne opioidy, w tym tramadol. Przy objawach zespołu serotoninowego odstaw buspiron i oceń konieczność dalszego stosowania opioidu. Pacjenta poinformuj o zakazie spożywania alkoholu i ostrożności przy prowadzeniu pojazdów.
Skutek kliniczny
Najczęstszym skutkiem jest nasilona senność, zawroty głowy, spowolnienie reakcji i zwiększone ryzyko upadków, zwłaszcza u osób starszych. Rzadziej może rozwinąć się zespół serotoninowy z pobudzeniem, drżeniem, wzmożonym napięciem mięśni, potliwością, gorączką i tachykardią. Ryzyko depresji oddechowej wynika głównie z opioidu. Buspiron w niewielkim stopniu może je nasilać, szczególnie gdy pacjent przyjmuje jeszcze inne leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy lub pije alkohol.
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla buspironu oraz wszystkich naturalnych alkaloidów opium z listy. Buspiron jest częściowym agonistą receptorów serotoninowych 5-HT1A i działa też na receptory dopaminowe D2. Morfina, oksykodon i dihydrokodeina działają depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy przez receptory opioidowe. Opioidy wpływają również na przekaźnictwo serotoninergiczne, dlatego w połączeniu z lekami serotoninergicznymi opisywano zespół serotoninowy. Sumowanie działania obu grup może nasilać senność, zawroty głowy i zaburzenia sprawności psychoruchowej. W rzadkich przypadkach może też wystąpić toksyczność serotoninowa. Oksykodon i buspiron są metabolizowane przez CYP3A4, ale żaden z nich nie hamuje istotnie tego enzymu. Nie oczekuje się więc klinicznie znaczącej interakcji farmakokinetycznej między nimi.
Monitorować
- stopień sedacji i sprawność psychoruchowa
- częstość i głębokość oddechu, zwłaszcza na początku leczenia opioidem
- objawy zespołu serotoninowego: pobudzenie, drżenie, mioklonie, wzmożone odruchy, potliwość, gorączka, tachykardia
- ryzyko upadków u osób starszych
- pełna lista leków działających na ośrodkowy układ nerwowy i serotoninergicznych
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych sedacja i zawroty głowy częściej prowadzą do upadków i złamań, dlatego zaczynaj od najmniejszych dawek i częściej oceniaj sprawność pacjenta. |
| Duża dawka lub szybkie zwiększanie dawkidawka · naturalne alkaloidy opium | ryzyko rośnie | Duże dawki opioidu oraz okres zwiększania dawki zwiększają ryzyko nasilonej sedacji i depresji oddechowej. W tym czasie konieczna jest ściślejsza obserwacja. |
| Włączenie opioidu u pacjenta już leczonego buspironem lub odwrotniekolejność włączenia · naturalne alkaloidy opium | inne zalecenie | Pierwsze dni po dołączeniu drugiego leku to okres największego ryzyka sedacji i objawów serotoninergicznych. Zaplanuj kontrolę pacjenta w tym czasie. |
Niekorzystna interakcjaBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Naturalne alkaloidy opium (np. oksykodon, morfina, dihydrokodeina) klasaJednoczesne stosowanie barbituranu i opioidu z grupy naturalnych alkaloidów opium należy ograniczyć do sytuacji, w których nie ma bezpiecznej alternatywy, przy najmniejszych skutecznych dawkach i możliwie najkrótszym czasie leczenia.Jeśli przyjmujesz barbituran razem z opioidem, nie zmieniaj dawek na własną rękę, nie pij alkoholu i upewnij się, że każdy lekarz, który cię leczy, wie o obu lekach.szybki (godziny)rozległe badania
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz barbituran razem z opioidem, nie zmieniaj dawek na własną rękę, nie pij alkoholu i upewnij się, że każdy lekarz, który cię leczy, wie o obu lekach.
Barbiturany, takie jak fenobarbital czy prymidon, i silne leki przeciwbólowe z grupy opioidów, takie jak morfina, oksykodon czy dihydrokodeina, działają uspokajająco i spowalniają oddychanie. Przyjmowane razem wzmacniają się nawzajem, co może prowadzić do bardzo silnej senności, a nawet do niebezpiecznego zatrzymania oddechu. Barbiturany mogą też zmieniać to, jak mocno działa lek przeciwbólowy, dlatego zmiana dawki jednego z nich może wpłynąć na działanie drugiego.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- bardzo silna senność lub trudność z obudzeniem się
- wolny, płytki lub nieregularny oddech
- sine lub bardzo blade usta i paznokcie
- splątanie, bełkotliwa mowa lub dezorientacja
- silne zawroty głowy, chwiejność i upadki
- wyraźnie słabsze działanie leku przeciwbólowego albo dreszcze, potliwość i niepokój po rozpoczęciu leczenia barbituranem
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – synergizm, PK – metabolizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- rozległe badania
Postępowanie
Jednoczesne stosowanie barbituranu i opioidu z grupy naturalnych alkaloidów opium należy ograniczyć do sytuacji, w których nie ma bezpiecznej alternatywy, przy najmniejszych skutecznych dawkach i możliwie najkrótszym czasie leczenia. Opioid u pacjenta przyjmującego fenobarbital lub prymidon należy włączać od małej dawki i zwiększać ją stopniowo pod kontrolą sedacji i oddechu. U pacjentów leczonych przewlekle fenobarbitalem lub prymidonem działanie oksykodonu i dihydrokodeiny może być słabsze, ale zamiast szybkiego zwiększania dawki opioidu warto rozważyć analgezję wielokierunkową z lekami nieopioidowymi. Przy planowanym odstawieniu lub zmniejszeniu dawki barbituranu trzeba przewidzieć stopniowy wzrost stężenia opioidu i odpowiednio wcześniej ocenić potrzebę redukcji jego dawki. Pacjenta i opiekunów należy poinformować o objawach depresji oddechowej oraz o bezwzględnym unikaniu alkoholu i innych leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko nadmiernej sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu, szczególnie na początku leczenia, po zwiększeniu dawki któregokolwiek leku oraz przy dodatkowym spożyciu alkoholu. U pacjentów długotrwale przyjmujących barbiturany indukcja enzymów może osłabić działanie przeciwbólowe oksykodonu lub dihydrokodeiny i skłaniać do zwiększania dawek opioidu. Odstawienie lub zmniejszenie dawki barbituranu u pacjenta na ustalonej dawce opioidu może z kolei po kilku dniach lub tygodniach prowadzić do wzrostu stężenia opioidu i objawów jego przedawkowania.
Mechanizm
Główny mechanizm jest wspólny dla wszystkich par obu grup i ma charakter farmakodynamiczny. Barbiturany nasilają hamujące działanie receptora GABA-A, a naturalne alkaloidy opium pobudzają receptory opioidowe mi w ośrodkowym układzie nerwowym, w tym w ośrodku oddechowym pnia mózgu. Oba mechanizmy hamują napęd oddechowy i świadomość, a ich połączenie działa silniej niż suma działań pojedynczych leków. Dodatkowo fenobarbital i prymidon, który jest w dużej części metabolizowany do fenobarbitalu, są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, głównie CYP3A4 oraz glukuronylotransferaz. Mogą przez to obniżać stężenie oksykodonu i dihydrokodeiny, metabolizowanych z udziałem CYP3A4, a także przyspieszać sprzęganie morfiny z kwasem glukuronowym. Ten składnik farmakokinetyczny ma różne nasilenie w zależności od opioidu, ale nie zmienia zasadniczego ryzyka, które wynika z sumowania działania depresyjnego.
Monitorować
- stopień sedacji i stan świadomości, zwłaszcza w pierwszych dniach łączenia leków i po każdej zmianie dawki
- częstość i głębokość oddechu oraz saturacja krwi tętniczej u pacjentów z grupy ryzyka
- skuteczność leczenia przeciwbólowego i objawy odstawienia opioidu po włączeniu barbituranu
- objawy toksyczności opioidu po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki barbituranu
- stężenie fenobarbitalu w surowicy przy zmianach dawkowania lub objawach nadmiernej sedacji
- ryzyko upadków u osób starszych
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występuje nadmierna sedacja, depresja oddechowa, splątanie i upadki z powodu większej wrażliwości ośrodkowego układu nerwowego oraz wolniejszej eliminacji leków. Należy rozpoczynać od mniejszych dawek opioidu i zwiększać je wolniej. |
| Dawka zwiększana lub wysokadawka · naturalne alkaloidy opium | ryzyko rośnie | Ryzyko depresji oddechowej rośnie wraz z dawką opioidu, a szczególnie w okresie jej zwiększania. Każde zwiększenie dawki u pacjenta przyjmującego barbituran wymaga ponownej oceny sedacji i oddechu. |
| Odstawienie lub zmniejszenie dawki barbituranu u pacjenta na stałej dawce opioidukolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu indukcja enzymów stopniowo ustępuje, co może po kilku dniach lub tygodniach zwiększyć stężenie oksykodonu i dihydrokodeiny oraz w mniejszym stopniu morfiny. Należy zaplanować kontrolę pacjenta i ewentualną redukcję dawki opioidu. |
| Włączenie barbituranu u pacjenta na stałej dawce opioidukolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Na początku łączenia dominuje sumowanie działania depresyjnego, a w kolejnych tygodniach może narastać indukcja enzymów osłabiająca działanie oksykodonu i dihydrokodeiny. Konieczna jest obserwacja zarówno w kierunku nadmiernej sedacji, jak i późniejszej utraty kontroli bólu lub objawów odstawienia opioidu. |
| eGFR ≤ 30 ml/min/1,73 m²pacjent | ryzyko rośnie | Przy ciężkiej niewydolności nerek kumulują się aktywne metabolity morfiny i dihydrokodeiny, a eliminacja fenobarbitalu jest wolniejsza. Zwiększa to ryzyko przedłużonej sedacji i depresji oddechowej. |
Niekorzystna interakcjaBenzodiazepiny (np. alprazolam, bromazepam, diazepam)+ Naturalne alkaloidy opium (np. oksykodon, morfina, dihydrokodeina) klasaJednoczesnego stosowania benzodiazepiny i opioidu z grupy naturalnych alkaloidów opium należy unikać, a gdy jest ono konieczne z powodu braku alternatyw – trzeba stosować najmniejsze skuteczne dawki przez możliwie najkrótszy czas i ściśle monitorować pacjenta.Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek uspokajający lub nasenny z grupy benzodiazepin i silny lek przeciwbólowy z grupy opioidów, rób to tylko za wiedzą lekarza, nie zwiększaj samodzielnie dawek, nie pij alkoholu i nie prowadź pojazdów.szybki (godziny)rozległe badania
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek uspokajający lub nasenny z grupy benzodiazepin i silny lek przeciwbólowy z grupy opioidów, rób to tylko za wiedzą lekarza, nie zwiększaj samodzielnie dawek, nie pij alkoholu i nie prowadź pojazdów.
Leki uspokajające i nasenne z grupy benzodiazepin, takie jak alprazolam, diazepam czy lorazepam, oraz silne leki przeciwbólowe, takie jak morfina, oksykodon czy dihydrokodeina, spowalniają pracę mózgu i oddychanie. Przyjmowane razem działają dużo silniej niż każdy z nich osobno. Może to wywołać bardzo silną senność, spowolnienie lub zatrzymanie oddechu, a nawet utratę przytomności i zgon. Ryzyko jest największe na początku leczenia, po zwiększeniu dawki i po wypiciu alkoholu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- bardzo silna senność lub trudność z obudzeniem
- wolny, płytki lub nieregularny oddech
- chrapanie lub przerwy w oddychaniu podczas snu u osoby, która wcześniej tego nie miała
- sine usta lub palce
- splątanie, niewyraźna mowa
- silne zawroty głowy, omdlenie lub upadek
- ChPL
- brak wzmianki
- Mechanizm
- PD – synergizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- rozległe badania
Postępowanie
Jednoczesnego stosowania benzodiazepiny i opioidu z grupy naturalnych alkaloidów opium należy unikać, a gdy jest ono konieczne z powodu braku alternatyw – trzeba stosować najmniejsze skuteczne dawki przez możliwie najkrótszy czas i ściśle monitorować pacjenta. Przy dołączaniu opioidu u pacjenta przyjmującego benzodiazepinę należy rozpocząć od małej dawki i ostrożnie ją zwiększać. Przy dołączaniu benzodiazepiny do opioidu również należy wybrać małą dawkę i unikać leków o długim okresie półtrwania, takich jak diazepam, chlordiazepoksyd czy klorazepat. Szczególnej ostrożności wymagają oksykodon i morfina w postaciach o zmodyfikowanym uwalnianiu oraz podawane pozajelitowo. Pacjenta i jego bliskich należy poinformować o objawach depresji oddechowej i nadmiernej senności oraz o zakazie picia alkoholu. Warto rozważyć zapewnienie dostępu do naloksonu u pacjentów z dużym ryzykiem. Przy planowanym odstawieniu benzodiazepiny trzeba ją wycofywać stopniowo, aby uniknąć zespołu odstawiennego.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko nadmiernej sedacji, depresji oddechowej, niedociśnienia, śpiączki i zgonu[1]. Ryzyko przedawkowania ze skutkiem śmiertelnym jest wyraźnie wyższe niż przy stosowaniu samego opioidu[2]. Dodatkowo nasilają się zawroty głowy, zaburzenia koordynacji i ryzyko upadków, szczególnie u osób starszych. Długotrwałe łączne stosowanie zwiększa też ryzyko uzależnienia i nadużywania.
Mechanizm
Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Benzodiazepiny nasilają hamujące działanie GABA przez receptor GABA typu A. Opioidy pobudzają receptor opioidowy mu w pniu mózgu i zmniejszają wrażliwość ośrodka oddechowego na dwutlenek węgiel i niedotlenienie. Oba mechanizmy hamują ośrodkowy układ nerwowy i oddychanie w różnych punktach, dlatego efekt połączenia jest silniejszy niż suma działań każdego leku osobno. Benzodiazepiny dodatkowo osłabiają odruchy obronne dróg oddechowych i wybudzanie przy hipowentylacji[3]. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej typowej dla całej klasy. Brak par w bazie dla bromazepamu, klorazepatu i medazepamu wynika z braku danych, a nie z innego działania, bo mechanizm dotyczy każdej benzodiazepiny.
Monitorować
- stopień sedacji i stan świadomości
- częstość i głębokość oddechów
- saturacja krwi tętniczej, zwłaszcza w nocy i po zwiększeniu dawki
- ciśnienie tętnicze
- zaburzenia równowagi i ryzyko upadków
- objawy nadużywania lub uzależnienia
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych wolniejsza eliminacja leków i większa wrażliwość ośrodkowego układu nerwowego nasilają sedację, depresję oddechową i ryzyko upadków. Należy stosować mniejsze dawki początkowe i unikać benzodiazepin o długim działaniu. |
| Pozajelitowadroga podania · naturalne alkaloidy opium | ryzyko rośnie | Dożylne lub podskórne podanie opioidu, zwłaszcza razem z benzodiazepiną podaną pozajelitowo, powoduje szybkie narastanie depresji oddechowej. Wymaga to ciągłego nadzoru oddechu i dostępności naloksonu. |
| Duża dawka opioidu lub jej zwiększeniedawka · naturalne alkaloidy opium | ryzyko rośnie | Ryzyko ciężkiej depresji oddechowej rośnie wraz z dawką opioidu i jest największe w pierwszych dniach po rozpoczęciu leczenia lub zwiększeniu dawki. W tym okresie należy zintensyfikować monitorowanie. |
| eGFR ≤ 30 ml/min/1,73 m2naturalne alkaloidy opium | ryzyko rośnie | W ciężkiej niewydolności nerek kumulują się aktywne metabolity morfiny i dihydrokodeina, co nasila sedację i depresję oddechową w połączeniu z benzodiazepiną. Należy zmniejszyć dawkę i wydłużyć odstępy między dawkami albo wybrać inny opioid. |
| Opioid dołączany do przewlekle stosowanej benzodiazepinykolejność włączenia · pacjent | inne zalecenie | U pacjenta przyjmującego przewlekle benzodiazepinę opioid należy włączać od najmniejszej dawki i zwiększać ją powoli. Nie należy nagle odstawiać benzodiazepiny, tylko rozważyć jej stopniowe zmniejszanie. |
Źródła
- Merlin JS, Tamhane A, Starrels JL, Kertesz S, Saag M, Cropsey K. Factors Associated with Prescription of Opioids and Co-prescription of Sedating Medications in Individuals with HIV. AIDS Behav. 2016;20(3):687-98. doi: 10.1007/s10461-015-1178-8. PMID: 26487298.
- Rose AJ, Bernson D, Chui KKH, Land T, Walley AY, LaRochelle MR, et al. Potentially Inappropriate Opioid Prescribing, Overdose, and Mortality in Massachusetts, 2011-2015. J Gen Intern Med. 2018;33(9):1512-1519. doi: 10.1007/s11606-018-4532-5. PMID: 29948815.
- Gershuny V, Florian J, van der Schrier R, Davis MC, Salcedo P, Wang C, et al. Effect of midazolam co-administered with oxycodone on ventilation: a randomised clinical trial in healthy volunteers. Br J Anaesth. 2025;134(4):1170-1180. doi: 10.1016/j.bja.2024.11.047. PMID: 39986981.
Niekorzystna interakcjaBenzodiazepiny nasenne (np. midazolam, estazolam, nitrazepam)+ Naturalne alkaloidy opium (np. oksykodon, morfina, dihydrokodeina) klasaBenzodiazepinę nasenną i naturalny alkaloid opium należy łączyć tylko wtedy, gdy nie ma alternatywy, w najmniejszych skutecznych dawkach i przez możliwie najkrótszy czas, ze ścisłą obserwacją w kierunku sedacji i depresji oddechowej.Jeśli przyjmujesz tabletkę nasenną z grupy benzodiazepin i silny lek przeciwbólowy z grupy opioidów, nie zwiększaj samodzielnie dawek, nie pij alkoholu i powiedz lekarzowi oraz farmaceucie o wszystkich swoich lekach, a domownikom wyjaśnij, jakie objawy wymagają wezwania pogotowia.szybki (godziny)rozległe badania
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz tabletkę nasenną z grupy benzodiazepin i silny lek przeciwbólowy z grupy opioidów, nie zwiększaj samodzielnie dawek, nie pij alkoholu i powiedz lekarzowi oraz farmaceucie o wszystkich swoich lekach, a domownikom wyjaśnij, jakie objawy wymagają wezwania pogotowia.
Tabletki nasenne z grupy benzodiazepin, na przykład temazepam, estazolam lub nitrazepam, oraz silne leki przeciwbólowe z grupy opioidów, na przykład oksykodon, morfina lub dihydrokodeina, uspokajają i spowalniają oddychanie. Przyjmowane razem wzmacniają swoje działanie. Może to wywołać bardzo silną senność, płytki i wolny oddech, a nawet utratę przytomności, najczęściej w nocy podczas snu. Ryzyko jest większe u osób starszych, przy chorobach płuc i po wypiciu alkoholu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- bardzo silna senność lub trudność w obudzeniu się
- wolny, płytki lub nieregularny oddech
- chrapanie, którego wcześniej nie było, albo przerwy w oddychaniu we śnie
- sinienie ust lub paznokci
- splątanie, bełkotliwa mowa lub zawroty głowy
- chwiejność i upadki
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – synergizm, PD – sumowanie
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- rozległe badania
Postępowanie
Benzodiazepinę nasenną i naturalny alkaloid opium należy łączyć tylko wtedy, gdy nie ma alternatywy, w najmniejszych skutecznych dawkach i przez możliwie najkrótszy czas, ze ścisłą obserwacją w kierunku sedacji i depresji oddechowej. U pacjenta przyjmującego oksykodon, morfinę lub dihydrokodeinę bezsenność lepiej leczyć metodami niefarmakologicznymi albo lekiem bez działania depresyjnego na oddychanie. Jeżeli połączenie jest konieczne, benzodiazepinę nasenną, na przykład temazepam, estazolam, nitrazepam lub lormetazepam, należy rozpocząć od małej dawki, a dawkę opioidu ustalać ostrożnie i nie zwiększać obu leków jednocześnie. Gdy benzodiazepina jest już stosowana, opioid należy wprowadzać od dawki mniejszej niż zwykle. Dożylne podanie midazolamu lub remimazolamu z opioidem jest dopuszczalne wyłącznie w warunkach monitorowanej sedacji lub znieczulenia z dostępem do wspomagania oddychania i do antagonistów, czyli naloksonu i flumazenilu. Pacjenta i opiekunów trzeba poinformować o objawach przedawkowania i o zakazie picia alkoholu. Przy przewlekłym leczeniu opioidem w skojarzeniu z benzodiazepiną warto rozważyć zapewnienie pacjentowi naloksonu.
Skutek kliniczny
Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko głębokiej sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Ryzyko jest największe w nocy, podczas snu, gdy benzodiazepina nasenna i opioid działają w szczytowym stężeniu, a pacjent nie jest obserwowany. Połączenie zwiększa też ryzyko upadków, złamań, zaburzeń poznawczych i zachłyśnięcia, szczególnie u osób starszych. Badania obserwacyjne wiążą jednoczesne stosowanie z wyraźnie częstszymi przedawkowaniami i zgonami niż przy stosowaniu samego opioidu.
Mechanizm
Benzodiazepiny nasenne nasilają hamujące działanie GABA przez receptor GABA-A. Naturalne alkaloidy opium pobudzają receptory opioidowe mi w ośrodkowym układzie nerwowym, w tym w ośrodku oddechowym pnia mózgu. Oba mechanizmy niezależnie hamują ośrodkowy układ nerwowy i napęd oddechowy, a razem działają co najmniej addycyjnie, a w zakresie depresji oddechowej synergistycznie. Benzodiazepina osłabia też odpowiedź oddechową na hiperkapnię i hipoksję, którą u pacjenta przyjmującego opioid zachowuje ochronne wybudzenie. Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Nie zależy od metabolizmu przez CYP3A4 ani od transportu, dlatego dotyczy także leków, które nie wpływają na swoje stężenia nawzajem. Różnice w poziomach dla pojedynczych par, na przykład dla midazolamu, nitrazepamu i lormetazepamu, wynikają z niekompletności danych, a nie z odmiennej farmakologii.
Monitorować
- poziom sedacji i świadomości, szczególnie po pierwszej dawce i po każdym zwiększeniu dawki
- częstość i głębokość oddechów
- saturacja krwi tętniczej (pulsoksymetria) u pacjentów hospitalizowanych i przy podaniu dożylnym
- ciśnienie tętnicze
- ryzyko upadków i sprawność psychoruchowa u osób starszych
- objawy nadużywania lub uzależnienia od któregokolwiek z leków
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65pacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych wolniejsza eliminacja benzodiazepin i opioidów oraz większa wrażliwość ośrodkowego układu nerwowego zwiększają ryzyko depresji oddechowej, zaburzeń poznawczych, upadków i złamań. Należy stosować mniejsze dawki początkowe obu leków i preferować alternatywne metody leczenia bezsenności. |
| Dożylnadroga podania · benzodiazepiny nasenne | inne zalecenie | Dożylne podanie midazolamu lub remimazolamu razem z opioidem jest celowym i powszechnym postępowaniem w sedacji proceduralnej i znieczuleniu. Jest dopuszczalne wyłącznie w warunkach ciągłego monitorowania oddechu i saturacji, z dostępem do tlenu, sprzętu do wspomagania oddychania, naloksonu i flumazenilu. Dawki obu leków należy miareczkować i zmniejszać względem dawek stosowanych w monoterapii. |
| Duża dawka opioidu lub jej zwiększaniedawka · naturalne alkaloidy opium | ryzyko rośnie | Ryzyko depresji oddechowej rośnie wraz z dawką opioidu i jest największe w okresie rozpoczynania leczenia lub zwiększania dawki. W tym czasie nie należy jednocześnie zwiększać dawki benzodiazepiny, a obserwacja pacjenta powinna być ściślejsza. |
| Opioid włączany u pacjenta przyjmującego benzodiazepinękolejność włączenia · pacjent | inne zalecenie | U pacjenta przewlekle przyjmującego benzodiazepinę nasenną opioid należy włączać od dawki mniejszej niż zwykle i zwiększać ją stopniowo. Nagłe odstawienie długo stosowanej benzodiazepiny w celu uniknięcia interakcji grozi zespołem odstawiennym, dlatego jej dawkę należy zmniejszać stopniowo. |
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.