Interakcje / Barbiturany / Barbiturany i naturalne alkaloidy opium
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Jednoczesne stosowanie barbituranu i opioidu z grupy naturalnych alkaloidów opium należy ograniczyć do sytuacji, w których nie ma bezpiecznej alternatywy, przy najmniejszych skutecznych dawkach i możliwie najkrótszym czasie leczenia.
Jeśli przyjmujesz barbituran razem z opioidem, nie zmieniaj dawek na własną rękę, nie pij alkoholu i upewnij się, że każdy lekarz, który cię leczy, wie o obu lekach.
Interakcja klasy Barbiturany + naturalne alkaloidy opium
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup.
- Barbiturany
- fenobarbital, prymidon
- Naturalne alkaloidy opium
- oksykodon, morfina, dihydrokodeina
Niekorzystna interakcjaBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Naturalne alkaloidy opium (np. oksykodon, morfina, dihydrokodeina) klasaJednoczesne stosowanie barbituranu i opioidu z grupy naturalnych alkaloidów opium należy ograniczyć do sytuacji, w których nie ma bezpiecznej alternatywy, przy najmniejszych skutecznych dawkach i możliwie najkrótszym czasie leczenia.Jeśli przyjmujesz barbituran razem z opioidem, nie zmieniaj dawek na własną rękę, nie pij alkoholu i upewnij się, że każdy lekarz, który cię leczy, wie o obu lekach.szybki (godziny)rozległe badania
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz barbituran razem z opioidem, nie zmieniaj dawek na własną rękę, nie pij alkoholu i upewnij się, że każdy lekarz, który cię leczy, wie o obu lekach.
Barbiturany, takie jak fenobarbital czy prymidon, i silne leki przeciwbólowe z grupy opioidów, takie jak morfina, oksykodon czy dihydrokodeina, działają uspokajająco i spowalniają oddychanie. Przyjmowane razem wzmacniają się nawzajem, co może prowadzić do bardzo silnej senności, a nawet do niebezpiecznego zatrzymania oddechu. Barbiturany mogą też zmieniać to, jak mocno działa lek przeciwbólowy, dlatego zmiana dawki jednego z nich może wpłynąć na działanie drugiego.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- bardzo silna senność lub trudność z obudzeniem się
- wolny, płytki lub nieregularny oddech
- sine lub bardzo blade usta i paznokcie
- splątanie, bełkotliwa mowa lub dezorientacja
- silne zawroty głowy, chwiejność i upadki
- wyraźnie słabsze działanie leku przeciwbólowego albo dreszcze, potliwość i niepokój po rozpoczęciu leczenia barbituranem
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – synergizm, PK – metabolizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- rozległe badania
Postępowanie
Jednoczesne stosowanie barbituranu i opioidu z grupy naturalnych alkaloidów opium należy ograniczyć do sytuacji, w których nie ma bezpiecznej alternatywy, przy najmniejszych skutecznych dawkach i możliwie najkrótszym czasie leczenia. Opioid u pacjenta przyjmującego fenobarbital lub prymidon należy włączać od małej dawki i zwiększać ją stopniowo pod kontrolą sedacji i oddechu. U pacjentów leczonych przewlekle fenobarbitalem lub prymidonem działanie oksykodonu i dihydrokodeiny może być słabsze, ale zamiast szybkiego zwiększania dawki opioidu warto rozważyć analgezję wielokierunkową z lekami nieopioidowymi. Przy planowanym odstawieniu lub zmniejszeniu dawki barbituranu trzeba przewidzieć stopniowy wzrost stężenia opioidu i odpowiednio wcześniej ocenić potrzebę redukcji jego dawki. Pacjenta i opiekunów należy poinformować o objawach depresji oddechowej oraz o bezwzględnym unikaniu alkoholu i innych leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko nadmiernej sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu, szczególnie na początku leczenia, po zwiększeniu dawki któregokolwiek leku oraz przy dodatkowym spożyciu alkoholu. U pacjentów długotrwale przyjmujących barbiturany indukcja enzymów może osłabić działanie przeciwbólowe oksykodonu lub dihydrokodeiny i skłaniać do zwiększania dawek opioidu. Odstawienie lub zmniejszenie dawki barbituranu u pacjenta na ustalonej dawce opioidu może z kolei po kilku dniach lub tygodniach prowadzić do wzrostu stężenia opioidu i objawów jego przedawkowania.
Mechanizm
Główny mechanizm jest wspólny dla wszystkich par obu grup i ma charakter farmakodynamiczny. Barbiturany nasilają hamujące działanie receptora GABA-A, a naturalne alkaloidy opium pobudzają receptory opioidowe mi w ośrodkowym układzie nerwowym, w tym w ośrodku oddechowym pnia mózgu. Oba mechanizmy hamują napęd oddechowy i świadomość, a ich połączenie działa silniej niż suma działań pojedynczych leków. Dodatkowo fenobarbital i prymidon, który jest w dużej części metabolizowany do fenobarbitalu, są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, głównie CYP3A4 oraz glukuronylotransferaz. Mogą przez to obniżać stężenie oksykodonu i dihydrokodeiny, metabolizowanych z udziałem CYP3A4, a także przyspieszać sprzęganie morfiny z kwasem glukuronowym. Ten składnik farmakokinetyczny ma różne nasilenie w zależności od opioidu, ale nie zmienia zasadniczego ryzyka, które wynika z sumowania działania depresyjnego.
Monitorować
- stopień sedacji i stan świadomości, zwłaszcza w pierwszych dniach łączenia leków i po każdej zmianie dawki
- częstość i głębokość oddechu oraz saturacja krwi tętniczej u pacjentów z grupy ryzyka
- skuteczność leczenia przeciwbólowego i objawy odstawienia opioidu po włączeniu barbituranu
- objawy toksyczności opioidu po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki barbituranu
- stężenie fenobarbitalu w surowicy przy zmianach dawkowania lub objawach nadmiernej sedacji
- ryzyko upadków u osób starszych
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występuje nadmierna sedacja, depresja oddechowa, splątanie i upadki z powodu większej wrażliwości ośrodkowego układu nerwowego oraz wolniejszej eliminacji leków. Należy rozpoczynać od mniejszych dawek opioidu i zwiększać je wolniej. |
| Dawka zwiększana lub wysokadawka · naturalne alkaloidy opium | ryzyko rośnie | Ryzyko depresji oddechowej rośnie wraz z dawką opioidu, a szczególnie w okresie jej zwiększania. Każde zwiększenie dawki u pacjenta przyjmującego barbituran wymaga ponownej oceny sedacji i oddechu. |
| Odstawienie lub zmniejszenie dawki barbituranu u pacjenta na stałej dawce opioidukolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu indukcja enzymów stopniowo ustępuje, co może po kilku dniach lub tygodniach zwiększyć stężenie oksykodonu i dihydrokodeiny oraz w mniejszym stopniu morfiny. Należy zaplanować kontrolę pacjenta i ewentualną redukcję dawki opioidu. |
| Włączenie barbituranu u pacjenta na stałej dawce opioidukolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Na początku łączenia dominuje sumowanie działania depresyjnego, a w kolejnych tygodniach może narastać indukcja enzymów osłabiająca działanie oksykodonu i dihydrokodeiny. Konieczna jest obserwacja zarówno w kierunku nadmiernej sedacji, jak i późniejszej utraty kontroli bólu lub objawów odstawienia opioidu. |
| eGFR ≤ 30 ml/min/1,73 m²pacjent | ryzyko rośnie | Przy ciężkiej niewydolności nerek kumulują się aktywne metabolity morfiny i dihydrokodeiny, a eliminacja fenobarbitalu jest wolniejsza. Zwiększa to ryzyko przedłużonej sedacji i depresji oddechowej. |
Alkohol przy tych lekach
Barbiturany a alkohol: brak opisu w bazie.
Naturalne alkaloidy opium a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 71
Połączenie przeciwwskazaneBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. rylpiwiryna, etrawiryna, dorawiryna) klasaBarbituranów nie należy stosować jednocześnie z nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, bo grozi to utratą skuteczności leczenia przeciwwirusowego i rozwojem oporności HIV.Nie łącz leku z grupy barbituranów z lekiem na HIV z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy bez wyraźnej zgody lekarza prowadzącego leczenie HIV i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie łącz leku z grupy barbituranów z lekiem na HIV z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy bez wyraźnej zgody lekarza prowadzącego leczenie HIV i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.
Fenobarbital i prymidon to leki stosowane głównie w padaczce, które przyspieszają rozkład wielu innych leków w wątrobie. Gdy przyjmujesz je razem z lekiem na HIV takim jak rylpiwiryna, etrawiryna albo dorawiryna, ilość leku na HIV we krwi może spaść tak bardzo, że przestanie on działać. Wirus może wtedy zacząć się namnażać i uodpornić na leczenie, a ty możesz tego długo nie odczuwać. Podobne, choć słabsze działanie dotyczy efawirenzu i newirapiny.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wzrost wiremii HIV w wynikach badań
- nawracające infekcje lub gorsze samopoczucie bez wyraźnej przyczyny
- powrót lub nasilenie napadów padaczkowych po zmianie leczenia
- nadmierna senność lub zawroty głowy po zmianie leczenia
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Barbituranów nie należy stosować jednocześnie z nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, bo grozi to utratą skuteczności leczenia przeciwwirusowego i rozwojem oporności HIV. Połączenie fenobarbitalu lub prymidonu z rylpiwiryną i dorawiryną jest przeciwwskazane w ChPL, a z etrawiryną niezalecane. Jeśli barbituran jest niezbędny, należy zmienić schemat przeciwwirusowy na taki, którego skuteczność nie zależy od CYP3A4, w porozumieniu z lekarzem leczącym HIV. Częściej prostszym rozwiązaniem jest zamiana barbituranu na lek przeciwpadaczkowy bez właściwości indukujących. Po odstawieniu barbituranu indukcja enzymów ustępuje stopniowo przez kilka tygodni, więc rylpiwiryny ani dorawiryny nie należy włączać od razu po jego odstawieniu. Efawirenz i newirapina nie są przeciwwskazane z barbituranami, ale tego połączenia też należy unikać, a gdy jest konieczne, monitorować wiremię i stężenia leków.
Skutek kliniczny
Spadek stężenia nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy grozi niepełną supresją replikacji HIV, wzrostem wiremii i utratą skuteczności terapii przeciwwirusowej. Niskie stężenie leku przy trwającej replikacji sprzyja wyborowi wariantów opornych, co może dotyczyć całej klasy i ograniczyć przyszłe opcje leczenia. Skutek nie daje wczesnych objawów i ujawnia się dopiero w badaniu wiremii.
Mechanizm
Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital, są silnymi induktorami CYP3A4 oraz innych enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i UGT. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a efawirenz i newirapina także przez CYP2B6. Barbituran przyspiesza więc ich metabolizm i obniża ich stężenie we krwi. Najsilniej dotyczy to rylpiwiryny, etrawiryny i dorawiryny, których eliminacja zależy w dużej mierze od CYP3A4. Interakcja jest wspólna dla obu barbituranów, a różnice w grupie nienukleozydowych inhibitorów wynikają z ich szlaków metabolizmu i własnych właściwości indukujących.
Monitorować
- wiremia HIV (RNA HIV) po włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu barbituranu
- stężenie nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy we krwi, gdy połączenie jest nieuniknione
- test oporności HIV przy wzroście wiremii
- kontrola napadów padaczkowych i stężenie fenobarbitalu przy zmianie leczenia
- przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków
Kiedy ocena się zmienia
| Barbituran odstawiony w ciągu ostatnich kilku tygodnikolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Indukcja enzymów wygasa stopniowo przez kilka tygodni po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu. Rylpiwiryny i dorawiryny nie należy włączać od razu po odstawieniu barbituranu, a przy wcześniejszym rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego trzeba ściśle kontrolować wiremię. |
| Rylpiwiryna we wstrzyknięciach o przedłużonym uwalnianiudroga podania · nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy | inne zalecenie | Rylpiwiryna podawana domięśniowo w postaci o przedłużonym uwalnianiu pozostaje w organizmie przez wiele miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu. Włączenie barbituranu w tym okresie, także po zakończeniu terapii iniekcyjnej, może obniżyć jej resztkowe stężenie i sprzyjać oporności, dlatego wymaga konsultacji z lekarzem leczącym HIV. |
Połączenie przeciwwskazaneBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Triazole (np. pozakonazol, worykonazol, itrakonazol) klasaBarbituranu nie należy łączyć z triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym, ponieważ barbituran znacznie obniża stężenie leku przeciwgrzybiczego i grozi niepowodzeniem leczenia zakażenia grzybiczego.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpadaczkowy z grupy barbituranów albo przyjmowałeś go w ostatnich tygodniach, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwgrzybiczym i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpadaczkowy z grupy barbituranów albo przyjmowałeś go w ostatnich tygodniach, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwgrzybiczym i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z tych leków.
Leki przeciwpadaczkowe z grupy barbituranów, takie jak fenobarbital i prymidon, sprawiają, że organizm znacznie szybciej usuwa wiele leków przeciwgrzybiczych, na przykład worykonazol, izawukonazol, itrakonazol i pozakonazol. Lek przeciwgrzybiczy może wtedy przestać działać, a poważne zakażenie grzybicze nie zostanie wyleczone. Ten efekt utrzymuje się jeszcze kilka tygodni po odstawieniu barbituranu. Flukonazol jest wyjątkiem i zwykle można go przyjmować razem z barbituranem.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- brak poprawy lub nawrót objawów zakażenia (gorączka, kaszel, duszność, ból w klatce piersiowej)
- po odstawieniu leku przeciwpadaczkowego – zaburzenia widzenia, zażółcenie skóry lub oczu, kołatanie serca, omdlenia
- nasilona senność, chwiejny chód, niewyraźna mowa
- napad drgawek
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Barbituranu nie należy łączyć z triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym, ponieważ barbituran znacznie obniża stężenie leku przeciwgrzybiczego i grozi niepowodzeniem leczenia zakażenia grzybiczego. Połączenie fenobarbitalu albo prymidonu z worykonazolem lub izawukonazolem jest przeciwwskazane. Itrakonazolu i pozakonazolu nie stosuje się z barbituranami. Jeśli takie połączenie jest nieuniknione, oznacza się stężenie leku przeciwgrzybiczego i ocenia odpowiedź kliniczną. W pierwszej kolejności wybiera się lek przeciwgrzybiczy spoza triazoli, na przykład echinokandynę lub amfoterycynę B. Inną możliwością jest zamiana barbituranu na lek przeciwpadaczkowy bez działania indukującego, jeśli neurolog uzna to za bezpieczne. Pobudzenie enzymów utrzymuje się przez kilka tygodni po odstawieniu barbituranu. Dlatego triazol wymagający uniknięcia induktorów włącza się dopiero po tym czasie albo pod kontrolą jego stężenia. Barbituranu nie odstawia się nagle ze względu na ryzyko napadów drgawkowych. Flukonazol można zwykle stosować z barbituranem bez zmiany dawki, obserwując pacjenta pod kątem nadmiernej senności.
Skutek kliniczny
Główne ryzyko to nieskuteczność leczenia przeciwgrzybiczego. Może ona prowadzić do niepowodzenia leczenia albo profilaktyki inwazyjnej grzybicy, w tym aspergilozy i mukormykozy, oraz do wyboru szczepów opornych. U chorych z ciężkim niedoborem odporności zagraża to życiu. Po odstawieniu barbituranu w trakcie leczenia triazolem stężenie leku przeciwgrzybiczego stopniowo rośnie. Grozi to jego działaniami toksycznymi, takimi jak uszkodzenie wątroby, zaburzenia widzenia, wydłużenie odstępu QT czy neurotoksyczność.
Mechanizm
Fenobarbital oraz prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital, są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, głównie CYP3A4, a także CYP2C9, CYP2C19 i UGT. Worykonazol, itrakonazol, pozakonazol i izawukonazol są w dużej mierze usuwane przez te szlaki, dlatego ich metabolizm wyraźnie przyspiesza. Stężenia tych leków spadają często poniżej poziomu skutecznego. Pobudzenie enzymów narasta stopniowo przez kilka dni do kilku tygodni. Ze względu na długi okres półtrwania fenobarbitalu utrzymuje się ono także przez kilka tygodni po odstawieniu barbituranu. Worykonazol hamuje CYP2C19 i CYP2C9, a flukonazol CYP2C9 i CYP2C19, więc mogą dodatkowo nieco podnosić stężenie fenobarbitalu. Ma to jednak mniejsze znaczenie niż spadek stężenia leku przeciwgrzybiczego. Interakcja dotyczy wszystkich triazoli z wyjątkiem flukonazolu, który jest wydalany głównie przez nerki. Dotyczy też w jednakowym stopniu obu barbituranów.
Monitorować
- stężenie triazolu we krwi (TDM) – worykonazol, pozakonazol, itrakonazol, jeśli połączenie jest nieuniknione
- odpowiedź kliniczna na leczenie przeciwgrzybicze (gorączka, objawy zakażenia, obrazowanie, markery grzybicze)
- po odstawieniu barbituranu – stężenie triazolu, próby wątrobowe, EKG (odstęp QT), zaburzenia widzenia
- stężenie fenobarbitalu i objawy jego nadmiaru (senność, oczopląs, niezborność) przy łączeniu z flukonazolem lub worykonazolem
- kontrola napadów padaczkowych przy zmianie lub odstawianiu barbituranu
Kiedy ocena się zmienia
| Kilka tygodni od odstawienia barbituranuodstep · barbiturany | inne zalecenie | Indukcja enzymów utrzymuje się przez kilka tygodni po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu. Triazol włączony w tym okresie może nadal mieć zbyt niskie stężenie. Jeśli leczenia przeciwgrzybiczego nie można odroczyć, wybiera się lek spoza triazoli albo kontroluje stężenie triazolu. |
| Odstawienie barbituranu w trakcie leczenia triazolemkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu barbituranu u pacjenta leczonego triazolem stężenie leku przeciwgrzybiczego stopniowo rośnie przez kilka tygodni. Konieczne jest monitorowanie stężenia triazolu, prób wątrobowych i EKG, a w razie potrzeby zmniejszenie jego dawki. |
Połączenie przeciwwskazaneBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Leki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (np. sofosbuwir) klasaBarbituranów nie łączy się z lekami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C – przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej barbituran należy zastąpić lekiem, który nie indukuje enzymów ani glikoproteiny P.Nie zaczynaj leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C, dopóki lekarz nie zamieni twojego barbituranu na inny lek, i nigdy nie odstawiaj barbituranu sam, bo może to wywołać napady drgawek.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie zaczynaj leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C, dopóki lekarz nie zamieni twojego barbituranu na inny lek, i nigdy nie odstawiaj barbituranu sam, bo może to wywołać napady drgawek.
Leki z grupy barbituranów, takie jak fenobarbital i prymidon, przyspieszają usuwanie z organizmu leków na wirusowe zapalenie wątroby typu C, na przykład sofosbuwiru. Lek przeciwwirusowy działa wtedy za słabo i leczenie może się nie udać, a wirus może stać się oporny na leczenie. Tego połączenia nie wolno stosować. Działanie barbituranu utrzymuje się jeszcze przez kilka tygodni po jego odstawieniu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- Lekarz informuje, że badanie krwi nie pokazuje spadku ilości wirusa w trakcie leczenia
- Napady drgawek, silny niepokój, drżenie lub bezsenność podczas zmniejszania dawki barbituranu
- Powrót objawów choroby, na którą przyjmowany był barbituran, po jego zamianie na inny lek
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – transport, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Barbituranów nie łączy się z lekami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C – przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej barbituran należy zastąpić lekiem, który nie indukuje enzymów ani glikoproteiny P. Połączenie fenobarbitalu lub prymidonu z sofosbuwirem, także w preparatach złożonych z ledipaswirem, welpataswirem lub woksylaprewirem, jest przeciwwskazane. Zmianę leku przeciwpadaczkowego planuje neurolog z odpowiednim wyprzedzeniem, ponieważ barbituranów nie odstawia się nagle, a efekt indukcji wygasa stopniowo przez kilka tygodni po ich odstawieniu. Gdy zamiana barbituranu nie jest możliwa, decyzję o odroczeniu leczenia zakażenia wirusem lub o innym schemacie podejmuje hepatolog razem z neurologiem. Rybawiryna sama nie wchodzi w tę interakcję, ale w praktyce zawsze jest stosowana z innym lekiem przeciwwirusowym, którego dotyczy zakaz łączenia.
Skutek kliniczny
Obniżenie stężenia sofosbuwiru i leków z nim łączonych grozi utratą skuteczności terapii, brakiem trwałej odpowiedzi wirusologicznej i nawrotem zakażenia. Niepowodzenie leczenia może sprzyjać selekcji wariantów wirusa opornych na leki przeciwwirusowe i ograniczyć możliwości ponownej terapii. Interakcja nie zwiększa toksyczności barbituranów.
Mechanizm
Fenobarbital i prymidon, który jest w organizmie przekształcany w fenobarbital, są silnymi induktorami glikoproteiny P w jelicie oraz enzymów CYP3A4 i innych izoenzymów cytochromu P450. Sofosbuwir jest substratem glikoproteiny P i białka BCRP, więc indukcja ogranicza jego wchłanianie i obniża stężenie leku oraz jego aktywnego metabolitu. Leki łączone z sofosbuwirem w preparatach złożonych (ledipaswir, welpataswir, woksylaprewir) są dodatkowo substratami CYP3A4 i glikoproteiny P, więc ich stężenie również spada. Działanie indukujące dotyczy obu barbituranów w podobnym stopniu.
Monitorować
- Kontrola skuteczności leczenia przeciwwirusowego (oznaczenie RNA wirusa w trakcie i po zakończeniu terapii), jeśli pacjent przyjmował barbituran w okresie poprzedzającym leczenie
- Kontrola napadów padaczkowych lub objawów choroby podstawowej w trakcie zamiany barbituranu na inny lek
- Objawy odstawienia barbituranu (niepokój, bezsenność, drżenie, napady drgawkowe) podczas stopniowego zmniejszania dawki
- Wywiad lekowy w kierunku leków złożonych zawierających fenobarbital przed włączeniem terapii przeciwwirusowej
Kiedy ocena się zmienia
| Okres wygasania indukcji po odstawieniu barbituranu (kilka tygodni)odstep · barbiturany | inne zalecenie | Indukcja glikoproteiny P i cytochromu P450 wygasa stopniowo po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu, dodatkowo z uwagi na długi okres półtrwania fenobarbitalu. Terapię przeciwwirusową rozpoczyna się dopiero po wygaśnięciu indukcji, a termin ustala hepatolog. |
| Barbituran włączany w trakcie trwającej terapii przeciwwirusowejkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Barbituranu nie włącza się w trakcie terapii lekami przeciwwirusowymi zawierającymi sofosbuwir. W razie potrzeby leczenia napadów lub sedacji wybiera się lek bez działania indukującego i informuje hepatologa. |
Połączenie przeciwwskazaneLeki stosowane w uzależnieniu od alkoholu (np. naltrekson, nalmefen)+ Naturalne alkaloidy opium (np. oksykodon, morfina, dihydrokodeina) klasaNie łącz antagonisty opioidowego stosowanego w uzależnieniu od alkoholu z naturalnym alkaloidem opium, bo takie połączenie jest przeciwwskazane w ChPL.Jeśli bierzesz lek na uzależnienie od alkoholu blokujący działanie opioidów, nie przyjmuj jednocześnie silnego leku przeciwbólowego ani przeciwkaszlowego z grupy opioidów i przed każdym zabiegiem lub nowym lekiem przeciwbólowym powiedz lekarzowi, że go stosujesz.szybki (godziny)rozległe badania
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli bierzesz lek na uzależnienie od alkoholu blokujący działanie opioidów, nie przyjmuj jednocześnie silnego leku przeciwbólowego ani przeciwkaszlowego z grupy opioidów i przed każdym zabiegiem lub nowym lekiem przeciwbólowym powiedz lekarzowi, że go stosujesz.
Naltrekson i nalmefen, które pomagają ograniczyć picie alkoholu, blokują działanie silnych leków przeciwbólowych i przeciwkaszlowych z grupy opioidów, takich jak morfina, oksykodon czy dihydrokodeina. Przez to lek przeciwbólowy może w ogóle nie działać, a jeśli przyjmujesz opioidy od dłuższego czasu, połączenie może wywołać nagłe i bardzo nieprzyjemne objawy odstawienia. Nie próbuj przełamać tego działania, biorąc większą dawkę opioidu, bo może to być groźne dla życia. Disulfiram i akamprozat nie wchodzą w tę interakcję.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- lek przeciwbólowy nie działa i ból się nie zmniejsza
- nagły niepokój, rozdrażnienie, dreszcze, poty i gęsia skórka
- nudności, wymioty, biegunka lub skurcze brzucha
- kołatanie serca, łzawienie oczu, katar i ziewanie
- bardzo wolny lub płytki oddech, silna senność albo trudność z obudzeniem się – wezwij pogotowie
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – antagonizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- rozległe badania
Postępowanie
Nie łącz antagonisty opioidowego stosowanego w uzależnieniu od alkoholu z naturalnym alkaloidem opium, bo takie połączenie jest przeciwwskazane w ChPL. Naltrekson i nalmefen można włączyć dopiero po okresie wolnym od opioidów, a u pacjenta z wątpliwą historią przyjmowania opioidów należy to potwierdzić przed pierwszą dawką. Gdy planowane jest leczenie opioidem, na przykład przed zabiegiem, naltrekson odstawia się z kilkudniowym wyprzedzeniem, a nalmefen z około tygodniowym, zgodnie z ChPL. W bólu u pacjenta przyjmującego antagonistę należy w pierwszej kolejności stosować leki nieopioidowe i znieczulenie miejscowe lub regionalne. Jeśli opioid jest niezbędny w sytuacji nagłej, podaje się go wyłącznie w warunkach szpitalnych z możliwością monitorowania oddechu i prowadzenia resuscytacji. Gdy pacjent wymaga przewlekłego leczenia opioidem, a jednocześnie leczenia uzależnienia od alkoholu, należy rozważyć akamprozat lub disulfiram zamiast antagonisty.
Skutek kliniczny
Połączenie antagonisty opioidowego z naturalnym alkaloidem opium powoduje brak lub wyraźne osłabienie działania przeciwbólowego i przeciwkaszlowego opioidu. Gdy antagonista zostanie podany pacjentowi przewlekle przyjmującemu opioid, może wystąpić gwałtowny zespół odstawienny z pobudzeniem, bólami, wymiotami, biegunką, potami i tachykardią. Próba przełamania blokady dużymi dawkami opioidu grozi ciężką depresją oddechową, gdy antagonista przestaje działać, a po odstawieniu antagonisty spada tolerancja na opioidy, co zwiększa ryzyko przedawkowania wcześniej tolerowanej dawki.
Mechanizm
Naltrekson i nalmefen to antagoniści receptorów opioidowych, którzy wiążą się z receptorem mi silniej niż morfina, oksykodon czy dihydrokodeina i wypierają je z miejsca działania. Blokada jest kompetycyjna, więc przy typowych dawkach opioid przestaje działać przeciwbólowo i przeciwkaszlowo, a u osoby z fizyczną zależnością od opioidu podanie antagonisty wywołuje nagły zespół odstawienny. Interakcja nie dotyczy disulfiramu ani akamprozatu, które nie działają na receptory opioidowe.
Monitorować
- skuteczność leczenia przeciwbólowego
- objawy zespołu odstawiennego od opioidów po pierwszej dawce antagonisty
- częstość i głębokość oddechu oraz stopień sedacji przy podawaniu opioidu w sytuacji nagłej
- wywiad dotyczący przyjmowania opioidów, w tym leków przeciwkaszlowych z dihydrokodeiną
- ryzyko przedawkowania opioidu po odstawieniu antagonisty
Kiedy ocena się zmienia
| Antagonista włączany u osoby przewlekle przyjmującej opioidkolejność włączenia · pacjent | ryzyko rośnie | Włączenie naltreksonu lub nalmefenu u pacjenta przewlekle przyjmującego morfinę, oksykodon lub dihydrokodeinę wywołuje gwałtowny zespół odstawienny, dlatego przed pierwszą dawką antagonisty trzeba potwierdzić okres wolny od opioidów. |
| Okres po odstawieniu antagonistyodstep · leki stosowane w uzależnieniu od alkoholu | inne zalecenie | Po odstawieniu naltreksonu lub nalmefenu tolerancja na opioidy jest obniżona, więc dawkę opioidu należy dobierać ostrożnie od najmniejszej skutecznej i monitorować oddech, a planowane leczenie opioidem rozpoczynać dopiero po upływie okresu wskazanego w ChPL. |
| Dawka większa niż zwykle stosowana w leczeniu bóludawka · naturalne alkaloidy opium | ryzyko rośnie | Przełamywanie blokady receptorów dużymi dawkami opioidu grozi ciężką depresją oddechową, zwłaszcza gdy stężenie antagonisty spada, dlatego takie postępowanie dopuszczalne jest tylko w warunkach szpitalnych z pełnym monitorowaniem. |
Niekorzystna interakcjaTriazole (np. flukonazol, pozakonazol, worykonazol)+ Naturalne alkaloidy opium (np. oksykodon, dihydrokodeina) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu triazolu i opioidu metabolizowanego przez CYP3A4 należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem nadmiernego działania opioidu i w razie potrzeby zmniejszyć jego dawkę.Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek przeciwgrzybiczy z tej grupy i silny lek przeciwbólowy, powiedz o tym lekarzowi i przez pierwsze dni obserwuj, czy nie jesteś bardziej senny niż zwykle. Nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z leków. Nie pij alkoholu w czasie takiego leczenia.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek przeciwgrzybiczy z tej grupy i silny lek przeciwbólowy, powiedz o tym lekarzowi i przez pierwsze dni obserwuj, czy nie jesteś bardziej senny niż zwykle. Nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z leków. Nie pij alkoholu w czasie takiego leczenia.
Niektóre leki przeciwgrzybicze, na przykład flukonazol, itrakonazol czy worykonazol, spowalniają usuwanie z organizmu niektórych silnych leków przeciwbólowych, zwłaszcza oksykodonu. Lek przeciwbólowy może wtedy działać mocniej i dłużej niż zwykle. Może to wywołać silną senność, a w poważniejszych przypadkach spowolnić oddychanie. Morfina zwykle nie wchodzi w tę interakcję.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- silna senność lub trudność z obudzeniem się
- wolny, płytki albo nieregularny oddech
- splątanie lub zawroty głowy
- bardzo wąskie źrenice
- nasilone nudności, wymioty lub zaparcie
- nawrót bólu albo niepokój, poty i dreszcze po zakończeniu leczenia przeciwgrzybiczego
- ChPL
- ostrożność
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu triazolu i opioidu metabolizowanego przez CYP3A4 należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem nadmiernego działania opioidu i w razie potrzeby zmniejszyć jego dawkę. Największą ostrożność trzeba zachować przy połączeniu oksykodonu z worykonazolem, pozakonazolem lub itrakonazolem[1]. W takiej sytuacji warto rozważyć opioid niezależny od CYP3A4, na przykład morfinę, albo lek przeciwgrzybiczy niehamujący CYP3A4. Gdy połączenia nie da się uniknąć, opioid należy stosować w najmniejszej skutecznej dawce i ostrożnie zwiększać ją dopiero po kilku dniach obserwacji. Po odstawieniu triazolu trzeba ponownie ocenić dawkę opioidu. Hamowanie CYP3A4 przez itrakonazol i pozakonazol może utrzymywać się jeszcze przez pewien czas po zakończeniu leczenia. Przy dihydrokodeinie interakcja jest prawdopodobnie słabsza, ale obowiązuje ta sama czujność.
Skutek kliniczny
Nasilenie i wydłużenie działania opioidu może wywołać nadmierną senność, zawroty głowy, nudności, zaparcia i zwężenie źrenic. W cięższych przypadkach może dojść do depresji oddechowej, zwłaszcza u osób starszych, osłabionych, z niewydolnością wątroby lub przyjmujących inne leki działające depresyjnie na OUN. Po odstawieniu triazolu stężenie oksykodonu spada. Jeśli wcześniej zwiększono jego dawkę lub dawkę zmniejszono z powodu interakcji, może to prowadzić do nawrotu bólu albo objawów odstawiennych.
Mechanizm
Triazole hamują CYP3A4. Worykonazol, pozakonazol i itrakonazol są silnymi inhibitorami, a flukonazol i izawukonazol umiarkowanymi. CYP3A4 jest główną drogą przemiany oksykodonu do nieaktywnego noroksykodonu[2]. Zahamowanie tej drogi zwiększa i wydłuża ekspozycję na oksykodon[1]. Część oksykodonu przechodzi wtedy szlakiem CYP2D6 do aktywnego oksymorfonu. Dihydrokodeina jest tylko częściowo metabolizowana przez CYP3A4, a głównie przez glukuronidację i CYP2D6. Wpływ triazoli na nią jest więc prawdopodobnie słabszy, ale nie można go wykluczyć. Interakcja jest wspólna dla wszystkich triazoli. Jej siła zależy od mocy hamowania CYP3A4 przez dany triazol. Wśród opioidów z tej grupy dotyczy oksykodonu i w mniejszym stopniu dihydrokodeiny, a nie dotyczy morfiny.
Monitorować
- stopień sedacji i stan świadomości
- częstość i głębokość oddechów, saturacja u pacjentów z grupy ryzyka
- nasilenie bólu i skuteczność analgezji, także po odstawieniu triazolu
- nudności, wymioty, zaparcia
- objawy odstawienne opioidu po zakończeniu leczenia triazolem
Kiedy ocena się zmienia
| Dołączenie triazolu do ustalonej dawki oksykodonukolejność włączenia · triazole | ryzyko rośnie | Największe ryzyko występuje, gdy triazol dołącza się do wcześniej ustalonej dawki oksykodonu. Ekspozycja na opioid rośnie stopniowo przez kilka dni, dlatego w tym okresie potrzebna jest ścisła obserwacja i często redukcja dawki opioidu. |
| Odstawienie triazolu przy dalszym stosowaniu opioidukolejność włączenia · triazole | inne zalecenie | Po odstawieniu triazolu stężenie oksykodonu spada. Trzeba wtedy ponownie ocenić dawkę opioidu, aby uniknąć niedostatecznej analgezji lub objawów odstawiennych. Działanie hamujące itrakonazolu i pozakonazolu może utrzymywać się jeszcze przez pewien czas po zakończeniu leczenia. |
| Jednorazowa dawka flukonazoluczas leczenia · triazole | ryzyko maleje | Jednorazowa dawka flukonazolu, stosowana na przykład w kandydozie pochwy, wiąże się z krótszym i słabszym wpływem na metabolizm oksykodonu niż leczenie wielodniowe. Mimo to zaleca się czujność, zwłaszcza u osób starszych. |
| Duża dawka flukonazolu lub silny inhibitor (worykonazol, pozakonazol, itrakonazol)dawka · triazole | ryzyko rośnie | Siła interakcji rośnie wraz z siłą hamowania CYP3A4. Flukonazol hamuje ten enzym tym mocniej, im większa jest jego dawka. Worykonazol, pozakonazol i itrakonazol są silnymi inhibitorami i przy nich interakcja z oksykodonem jest najbardziej wyraźna. |
| Osoba w podeszłym wieku lub osłabionawiek · pacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych, osłabionych, z niewydolnością wątroby, chorobami płuc lub przyjmujących inne leki działające depresyjnie na OUN ryzyko depresji oddechowej jest większe. Potrzebna jest u nich szczególnie ostrożna dawka opioidu i częstsza kontrola. |
Źródła
- Hagelberg NM, Nieminen TH, Saari TI, Neuvonen M, Neuvonen PJ, Laine K, et al. Voriconazole drastically increases exposure to oral oxycodone. Eur J Clin Pharmacol. 2008;65(3):263-71. doi: 10.1007/s00228-008-0568-5. PMID: 18836708.
- Saari TI, Grönlund J, Hagelberg NM, Neuvonen M, Laine K, Neuvonen PJ, et al. Effects of itraconazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenously and orally administered oxycodone. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66(4):387-97. doi: 10.1007/s00228-009-0775-8. PMID: 20076952.
Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny (np. enzalutamid, apalutamid)+ Naturalne alkaloidy opium (np. oksykodon, morfina, dihydrokodeina) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu enzalutamidu lub apalutamidu z opioidem z grupy alkaloidów opium należy po włączeniu antyandrogenu ocenić skuteczność przeciwbólową i w razie potrzeby zwiększyć dawkę opioidu, a po odstawieniu antyandrogenu stopniowo ją zmniejszać i obserwować objawy przedawkowania.Jeśli przyjmujesz lek na raka prostaty razem z silnym lekiem przeciwbólowym z grupy opioidów, nie zmieniaj samodzielnie dawek i powiedz lekarzowi, gdy ból się nasila albo czujesz się nadmiernie senny.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na raka prostaty razem z silnym lekiem przeciwbólowym z grupy opioidów, nie zmieniaj samodzielnie dawek i powiedz lekarzowi, gdy ból się nasila albo czujesz się nadmiernie senny.
Niektóre leki stosowane w raku prostaty, takie jak enzalutamid i apalutamid, przyspieszają rozkład silnych leków przeciwbólowych, zwłaszcza oksykodonu, a w mniejszym stopniu morfiny i dihydrokodeiny. Przez to lek przeciwbólowy może działać słabiej i ból może wracać. Gdy lekarz odstawi lek na prostatę, działanie leku przeciwbólowego może się po kilku tygodniach wzmocnić, co grozi nadmierną sennością. Bikalutamid, flutamid i darolutamid nie powodują tego problemu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- nasilenie bólu lub częstsza potrzeba przyjęcia dodatkowej dawki leku przeciwbólowego
- niepokój, poty, ziewanie, biegunka, gęsia skórka
- nadmierna senność lub trudność z wybudzeniem
- wolny lub płytki oddech
- splątanie
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu enzalutamidu lub apalutamidu z opioidem z grupy alkaloidów opium należy po włączeniu antyandrogenu ocenić skuteczność przeciwbólową i w razie potrzeby zwiększyć dawkę opioidu, a po odstawieniu antyandrogenu stopniowo ją zmniejszać i obserwować objawy przedawkowania. Największej korekty dawki może wymagać oksykodon, dlatego u pacjenta z bólem nowotworowym warto rozważyć opioid w mniejszym stopniu zależny od CYP3A4, na przykład hydromorfon. Morfina i dihydrokodeina są mniej podatne na tę interakcję, ale również wymagają oceny skuteczności. Jeśli wskazania onkologiczne na to pozwalają, można rozważyć darolutamid, który nie indukuje istotnie enzymów. Zmiany dawki opioidu należy wprowadzać stopniowo, ponieważ indukcja narasta i wygasa w ciągu kilku tygodni.
Skutek kliniczny
Po dołączeniu enzalutamidu lub apalutamidu do stałej dawki opioidu może dojść do osłabienia działania przeciwbólowego, nasilenia bólu przebijającego, a u pacjentów uzależnionych fizycznie do objawów odstawiennych. Najsilniej dotyczy to oksykodonu. Po odstawieniu antyandrogenu indukcja stopniowo wygasa, a stężenie opioidu przyjmowanego w zwiększonej dawce rośnie, co grozi nadmierną sedacją i depresją oddechową.
Mechanizm
Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4, a także indukują glikoproteinę P i niektóre izoenzymy UGT. Oksykodon jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, dlatego jego stężenie wyraźnie spada. Dihydrokodeina jest częściowo metabolizowana przez CYP3A4, a morfina głównie przez glukuronidację z udziałem UGT2B7 i jest substratem glikoproteiny P, więc w ich przypadku spadek stężenia jest mniejszy i mniej przewidywalny. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy antyandrogenów, ponieważ bikalutamid, flutamid i darolutamid nie są istotnymi induktorami enzymów. Indukcja narasta stopniowo i utrzymuje się przez kilka tygodni po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu.
Monitorować
- natężenie bólu i częstość bólu przebijającego po włączeniu antyandrogenu
- objawy odstawienia opioidu
- sedacja i częstość oddechów po odstawieniu antyandrogenu lub zmniejszeniu jego dawki
- zapotrzebowanie na dawki ratunkowe opioidu
Kiedy ocena się zmienia
| Włączenie antyandrogenu u pacjenta na stałej dawce opioidukolejność włączenia · antyandrogeny | inne zalecenie | Gdy enzalutamid lub apalutamid dołącza się do ustalonego leczenia opioidem, w kolejnych tygodniach należy spodziewać się spadku skuteczności przeciwbólowej i przygotować plan zwiększania dawki opioidu. |
| Odstawienie antyandrogenu przy kontynuacji opioidukolejność włączenia · antyandrogeny | ryzyko rośnie | Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu indukcja wygasa przez kilka tygodni, więc dawkę opioidu zwiększoną wcześniej z powodu interakcji należy stopniowo zmniejszać i monitorować sedację oraz oddech. |
Niekorzystna interakcjaAzapirony (np. buspiron)+ Naturalne alkaloidy opium (np. oksykodon, morfina, dihydrokodeina) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu buspironu i naturalnego alkaloidu opium połączenie jest dopuszczalne tylko wtedy, gdy korzyść uzasadnia ryzyko.Jeśli przyjmujesz buspiron razem z opioidowym lekiem przeciwbólowym, upewnij się, że lekarz wie o obu lekach, nie pij alkoholu i nie prowadź pojazdów, dopóki nie wiesz, jak reagujesz na to połączenie.szybki (godziny)opisy przypadków
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz buspiron razem z opioidowym lekiem przeciwbólowym, upewnij się, że lekarz wie o obu lekach, nie pij alkoholu i nie prowadź pojazdów, dopóki nie wiesz, jak reagujesz na to połączenie.
Buspiron, lek na lęk, oraz silne leki przeciwbólowe z grupy opioidów, takie jak morfina, oksykodon czy dihydrokodeina, mogą razem nasilać senność i zawroty głowy. Zwiększa to ryzyko upadku i wypadku. Rzadko połączenie to może wywołać groźną reakcję z pobudzeniem, drżeniem mięśni, gorączką i silnym poceniem. Ryzyko jest większe, gdy przyjmujesz też inne leki uspokajające, przeciwdepresyjne lub pijesz alkohol.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- bardzo silna senność lub trudność z obudzeniem się
- spowolniony lub płytki oddech
- silne zawroty głowy albo upadek
- pobudzenie, niepokój lub splątanie
- drżenie, skurcze lub sztywność mięśni
- gorączka, silne poty, szybkie bicie serca
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PD – synergizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu buspironu i naturalnego alkaloidu opium połączenie jest dopuszczalne tylko wtedy, gdy korzyść uzasadnia ryzyko. Stosuj najmniejsze skuteczne dawki i obserwuj pacjenta zwłaszcza na początku leczenia oraz po każdym zwiększeniu dawki. Dotyczy to w równym stopniu morfiny, oksykodonu i dihydrokodeiny. Unikaj dodawania kolejnych leków serotoninergicznych lub działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, takich jak benzodiazepiny, gabapentynoidy, leki przeciwhistaminowe o działaniu sedatywnym czy inne opioidy, w tym tramadol. Przy objawach zespołu serotoninowego odstaw buspiron i oceń konieczność dalszego stosowania opioidu. Pacjenta poinformuj o zakazie spożywania alkoholu i ostrożności przy prowadzeniu pojazdów.
Skutek kliniczny
Najczęstszym skutkiem jest nasilona senność, zawroty głowy, spowolnienie reakcji i zwiększone ryzyko upadków, zwłaszcza u osób starszych. Rzadziej może rozwinąć się zespół serotoninowy z pobudzeniem, drżeniem, wzmożonym napięciem mięśni, potliwością, gorączką i tachykardią. Ryzyko depresji oddechowej wynika głównie z opioidu. Buspiron w niewielkim stopniu może je nasilać, szczególnie gdy pacjent przyjmuje jeszcze inne leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy lub pije alkohol.
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla buspironu oraz wszystkich naturalnych alkaloidów opium z listy. Buspiron jest częściowym agonistą receptorów serotoninowych 5-HT1A i działa też na receptory dopaminowe D2. Morfina, oksykodon i dihydrokodeina działają depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy przez receptory opioidowe. Opioidy wpływają również na przekaźnictwo serotoninergiczne, dlatego w połączeniu z lekami serotoninergicznymi opisywano zespół serotoninowy. Sumowanie działania obu grup może nasilać senność, zawroty głowy i zaburzenia sprawności psychoruchowej. W rzadkich przypadkach może też wystąpić toksyczność serotoninowa. Oksykodon i buspiron są metabolizowane przez CYP3A4, ale żaden z nich nie hamuje istotnie tego enzymu. Nie oczekuje się więc klinicznie znaczącej interakcji farmakokinetycznej między nimi.
Monitorować
- stopień sedacji i sprawność psychoruchowa
- częstość i głębokość oddechu, zwłaszcza na początku leczenia opioidem
- objawy zespołu serotoninowego: pobudzenie, drżenie, mioklonie, wzmożone odruchy, potliwość, gorączka, tachykardia
- ryzyko upadków u osób starszych
- pełna lista leków działających na ośrodkowy układ nerwowy i serotoninergicznych
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych sedacja i zawroty głowy częściej prowadzą do upadków i złamań, dlatego zaczynaj od najmniejszych dawek i częściej oceniaj sprawność pacjenta. |
| Duża dawka lub szybkie zwiększanie dawkidawka · naturalne alkaloidy opium | ryzyko rośnie | Duże dawki opioidu oraz okres zwiększania dawki zwiększają ryzyko nasilonej sedacji i depresji oddechowej. W tym czasie konieczna jest ściślejsza obserwacja. |
| Włączenie opioidu u pacjenta już leczonego buspironem lub odwrotniekolejność włączenia · naturalne alkaloidy opium | inne zalecenie | Pierwsze dni po dołączeniu drugiego leku to okres największego ryzyka sedacji i objawów serotoninergicznych. Zaplanuj kontrolę pacjenta w tym czasie. |
Niekorzystna interakcjaBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Inhibitory kinazy ALK (np. kryzotynib, brygatynib, cerytynib) klasaNależy unikać jednoczesnego stosowania barbituranu i inhibitora kinazy ALK, a gdy pacjent wymaga leczenia przeciwpadaczkowego, warto rozważyć zamianę barbituranu na lek niebędący induktorem enzymów.Jeśli przyjmujesz barbituran i lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, powiedz o tym onkologowi i neurologowi i nie odstawiaj ani nie zmieniaj żadnego z tych leków na własną rękę.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz barbituran i lek na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, powiedz o tym onkologowi i neurologowi i nie odstawiaj ani nie zmieniaj żadnego z tych leków na własną rękę.
Leki z grupy barbituranów, takie jak fenobarbital i prymidon, przyspieszają usuwanie z organizmu wielu leków na raka płuca z grupy inhibitorów ALK, na przykład kryzotynibu, brygatynibu, cerytynibu i lorlatynibu. Lek przeciwnowotworowy może wtedy działać słabiej, a choroba może się szybciej rozwijać. Przy lorlatynibie takie połączenie może też obciążać wątrobę. Alektynib jest na tę interakcję znacznie mniej wrażliwy.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- nasilony kaszel, duszność albo ból w klatce piersiowej
- nowe bóle głowy, zaburzenia widzenia, mowy lub równowagi
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz, ból pod prawym łukiem żebrowym
- napady padaczkowe po zmianie leków przeciwpadaczkowych
- wyraźne spowolnienie tętna, zawroty głowy lub omdlenia po odstawieniu barbituranu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Należy unikać jednoczesnego stosowania barbituranu i inhibitora kinazy ALK, a gdy pacjent wymaga leczenia przeciwpadaczkowego, warto rozważyć zamianę barbituranu na lek niebędący induktorem enzymów. Dla kryzotynibu, brygatynibu i cerytynibu ChPL zaleca unikanie silnych induktorów CYP3A, a dla lorlatynibu takie połączenie jest przeciwwskazane. Zmiana leczenia przeciwpadaczkowego wymaga uzgodnienia z neurologiem i stopniowego przestawiania, bo nagłe odstawienie fenobarbitalu lub prymidonu grozi napadami i objawami odstawienia. Po odstawieniu barbituranu działanie indukujące wygasa w ciągu kilku tygodni, więc w tym czasie trzeba obserwować pacjenta pod kątem nasilenia działań niepożądanych inhibitora ALK. Jeśli nie da się zmienić barbituranu, preferowanym inhibitorem ALK może być alektynib, o czym decyduje onkolog.
Skutek kliniczny
Głównym skutkiem jest spadek stężenia inhibitora ALK i ryzyko utraty kontroli nad rakiem płuca ALK-dodatnim, w tym progresji choroby lub przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. Skutek narasta stopniowo i może przez długi czas pozostać niezauważony. Przy lorlatynibie silne induktory CYP3A są w ChPL przeciwwskazane z powodu ryzyka hepatotoksyczności. Po odstawieniu barbituranu stężenie inhibitora ALK rośnie stopniowo przez kilka tygodni, co może nasilić jego działania niepożądane.
Mechanizm
Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się częściowo w fenobarbital, są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, przede wszystkim CYP3A4. Działają też na glikoproteinę P. Kryzotynib, brygatynib, cerytynib i lorlatynib są eliminowane głównie przez metabolizm zależny od CYP3A4. Indukcja przyspiesza ich rozkład i wyraźnie obniża stężenie we krwi. Interakcja jest wspólna dla obu barbituranów oraz dla wszystkich inhibitorów ALK z wyjątkiem alektynibu, u którego spadek stężenia związku macierzystego jest równoważony przez wzrost czynnego metabolitu. Przy lorlatynibie podawanym z silnym induktorem CYP3A opisano dodatkowo wzrost aktywności aminotransferaz, czyli ryzyko uszkodzenia wątroby, o niewyjaśnionym do końca mechanizmie.
Monitorować
- odpowiedź nowotworu na leczenie w badaniach obrazowych, z uwzględnieniem ośrodkowego układu nerwowego
- aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny, zwłaszcza przy lorlatynibie
- kontrola napadów padaczkowych podczas zamiany barbituranu na inny lek przeciwpadaczkowy
- działania niepożądane inhibitora ALK w tygodniach po odstawieniu barbituranu, w tym bradykardia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zaburzenia lipidowe zależnie od leku
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie barbituranu w trakcie leczenia inhibitorem ALKkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu indukcja enzymów wygasa stopniowo przez kilka tygodni, a stężenie inhibitora ALK rośnie. W tym okresie należy obserwować pacjenta pod kątem toksyczności inhibitora ALK, a barbituran wycofywać powoli ze względu na ryzyko napadów. |
| Pojedyncza dawka lub kilka dniczas leczenia · barbiturany | ryzyko maleje | Pełna indukcja CYP3A4 rozwija się w ciągu około dwóch tygodni, dlatego pojedyncze lub krótkotrwałe podanie barbituranu ma mniejszy wpływ na stężenie inhibitora ALK niż leczenie przewlekłe. Przy lorlatynibie zachowaj ostrożność także przy krótkim podawaniu. |
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.