Interakcje / Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny / Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny i taksany
Jaki opis pokazać?
Interakcja o niejasnym znaczeniu
Przy jednoczesnym stosowaniu neuroleptyku z tej grupy i taksanu kontynuuj leczenie, ale opieraj decyzje o kolejnych cyklach na morfologii krwi z rozmazem i pamiętaj, że neuroleptyk może dokładać się do neutropenii po chemioterapii.
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny z tej grupy i dostajesz chemioterapię taksanem, nie odstawiaj leku sam, regularnie badaj krew i od razu zgłoś lekarzowi gorączkę, dreszcze lub ból gardła.
Interakcja klasy Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny + taksany
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup, poza wyjątkami wymienionymi niżej.
- Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny
- olanzapina, kwetiapina, klozapina, asenapina, loksapina
- Taksany
- docetaksel, paklitaksel, kabazytaksel
Wyjątki – te leki zachowują się inaczej
- klozapina – Klozapina, w odróżnieniu od pozostałych neuroleptyków z tej grupy, niesie wyraźne ryzyko agranulocytozy niezależne od dawki. Jej ChPL każe unikać łączenia z lekami silnie uszkadzającymi szpik, w tym z cytostatykami. Połączenie z taksanem, który regularnie wywołuje neutropenię, sumuje więc dwa istotne mechanizmy toksyczności szpikowej i może prowadzić do ciężkiej neutropenii z gorączką i posocznicą. Dla tej pary połączenie należy traktować jako przeciwwskazane lub dopuszczalne wyłącznie po wspólnej decyzji psychiatry i onkologa, przy ścisłej kontroli morfologii.
Interakcja o niejasnym znaczeniuNeuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (np. olanzapina, kwetiapina, asenapina)+ Taksany (np. docetaksel, paklitaksel, kabazytaksel) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu neuroleptyku z tej grupy i taksanu kontynuuj leczenie, ale opieraj decyzje o kolejnych cyklach na morfologii krwi z rozmazem i pamiętaj, że neuroleptyk może dokładać się do neutropenii po chemioterapii.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny z tej grupy i dostajesz chemioterapię taksanem, nie odstawiaj leku sam, regularnie badaj krew i od razu zgłoś lekarzowi gorączkę, dreszcze lub ból gardła.opóźniony (dni)opisy przypadków
Interakcja o niejasnym znaczeniu
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny z tej grupy i dostajesz chemioterapię taksanem, nie odstawiaj leku sam, regularnie badaj krew i od razu zgłoś lekarzowi gorączkę, dreszcze lub ból gardła.
Leki przeciwpsychotyczne, takie jak olanzapina, kwetiapina czy klozapina, mogą rzadko obniżać liczbę białych krwinek, które chronią przed zakażeniami. Leki stosowane w chemioterapii, takie jak docetaksel czy paklitaksel, robią to bardzo często, więc razem mogą bardziej osłabić odporność. Największe ryzyko dotyczy klozapiny, dlatego przy niej lekarze muszą wspólnie zaplanować leczenie. W dniu chemioterapii możesz też czuć się bardziej senny niż zwykle.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze
- ból gardła, owrzodzenia w jamie ustnej
- objawy zakażenia, np. kaszel, pieczenie przy oddawaniu moczu
- silne osłabienie lub uczucie ogólnego rozbicia
- nadmierna senność lub zawroty głowy po wlewie
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu neuroleptyku z tej grupy i taksanu kontynuuj leczenie, ale opieraj decyzje o kolejnych cyklach na morfologii krwi z rozmazem i pamiętaj, że neuroleptyk może dokładać się do neutropenii po chemioterapii. W przypadku olanzapiny, kwetiapiny, asenapiny i loksapiny zwykle wystarcza standardowa kontrola morfologii wykonywana przed każdym cyklem taksanu. Spadek neutrofilów większy niż oczekiwany po danym schemacie lub przedłużający się powinien skłonić do oceny, czy neuroleptyk nie przyczynia się do zaburzeń. Klozapinę z taksanem łącz tylko po wspólnej decyzji psychiatry i onkologa, z częstszą kontrolą morfologii i jasnymi zasadami postępowania przy spadku neutrofilów. Nie odstawiaj nagle neuroleptyku bez planu psychiatrycznego, bo grozi to nawrotem psychozy, a przy klozapinie także objawami z odstawienia.
Skutek kliniczny
Możliwe jest pogłębienie lub wydłużenie neutropenii po taksanie, co zwiększa ryzyko gorączki neutropenicznej i ciężkich zakażeń. Przy olanzapinie, kwetiapinie, asenapinie i loksapinie ryzyko jest małe i opiera się głównie na przesłankach teoretycznych oraz pojedynczych opisach. Przy klozapinie ryzyko ciężkiej neutropenii lub agranulocytozy jest wyraźnie większe. W dniu wlewu możliwa jest nasilona senność i zawroty głowy z powodu sumowania się działania uspokajającego.
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania hamującego szpik kostny. Taksany regularnie wywołują zależną od dawki neutropenię, a neuroleptyki z tej grupy rzadko powodują leukopenię lub neutropenię o podłożu immunologicznym albo toksycznym. Wśród nich szczególnie silne działanie ma klozapina, natomiast u olanzapiny, kwetiapiny, asenapiny i loksapiny działanie to jest rzadkie. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest spodziewana, ponieważ taksany nie hamują ani nie indukują w znaczący sposób enzymów metabolizujących te neuroleptyki. Dodatkowo etanol zawarty w rozpuszczalnikach koncentratów taksanów oraz premedykacja lekami przeciwhistaminowymi mogą nasilać działanie uspokajające neuroleptyku w dniu wlewu.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza bezwzględna liczba neutrofilów przed każdym cyklem i przy objawach zakażenia
- gorączka i objawy zakażenia w okresie spodziewanego spadku neutrofilów po taksanie
- nasilenie senności i zawrotów głowy w dniu wlewu
- przy klozapinie – częstsza kontrola neutrofilów w porozumieniu z psychiatrą
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65pacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występuje ciężka neutropenia po taksanach i powikłania infekcyjne, a także nadmierna sedacja po neuroleptykach, dlatego kontrola morfologii i stanu ogólnego powinna być staranniejsza. |
| Włączenie neuroleptyku w trakcie chemioterapii taksanemkolejność włączenia · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny | inne zalecenie | Rozpoczynanie neuroleptyku w trakcie chemioterapii utrudnia ocenę przyczyny ewentualnej neutropenii, dlatego warto wybrać lek o najmniejszym ryzyku hematologicznym i unikać rozpoczynania klozapiny w tym okresie, jeśli istnieje inna możliwość. |
Alkohol przy tych lekach
Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny a alkohol: brak opisu w bazie.
Taksany a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 128
Połączenie przeciwwskazaneMakrolidy (np. azytromycyna, roksytromycyna, spiramycyna)+ Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (np. olanzapina, kwetiapina, klozapina) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu makrolidu i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin rozważ antybiotyk bez wpływu na odstęp QT, a jeśli połączenie jest konieczne, oceń czynniki ryzyka arytmii i kontroluj EKG.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny i dostajesz antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, zanim zaczniesz go brać, i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z leków.szybki (godziny)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny i dostajesz antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, zanim zaczniesz go brać, i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z leków.
Antybiotyki z grupy makrolidów, na przykład azytromycyna lub klarytromycyna, oraz niektóre leki przeciwpsychotyczne, na przykład kwetiapina, klozapina lub olanzapina, mogą zaburzać rytm serca. Przyjmowane razem zwiększają ryzyko groźnej arytmii. Klarytromycyna może też podnieść ilość kwetiapiny lub klozapiny we krwi i nasilić senność oraz spadki ciśnienia.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- zawroty głowy lub uczucie zbliżającego się omdlenia
- omdlenie
- bardzo silna senność lub trudność z obudzeniem się
- zawroty głowy przy wstawaniu
- drgawki
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu makrolidu i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin rozważ antybiotyk bez wpływu na odstęp QT, a jeśli połączenie jest konieczne, oceń czynniki ryzyka arytmii i kontroluj EKG. Unikaj połączenia u osób z wrodzonym zespołem długiego QT, bradykardią, niewyrównaną hipokaliemią lub hipomagnezemią, niewydolnością serca oraz przyjmujących inne leki wydłużające QT. Klarytromycyny nie łącz z kwetiapiną, bo połączenie jest przeciwwskazane w ChPL. Przy klarytromycynie z klozapiną lub loksapiną obserwuj objawy przedawkowania neuroleptyku i rozważ oznaczenie stężenia klozapiny. Azytromycyna i spiramycyna nie zmieniają istotnie stężenia neuroleptyków, ale ryzyko wydłużenia QT pozostaje.
Skutek kliniczny
Główne zagrożenie to wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Przy połączeniu klarytromycyny z kwetiapiną dochodzą objawy przedawkowania neuroleptyku, takie jak nasilona senność, niedociśnienie ortostatyczne, tachykardia i zaburzenia świadomości[1]. Podobne objawy, a także drgawki, mogą wystąpić przy wzroście stężenia klozapiny.
Mechanizm
Wspólnym mechanizmem dla całej klasy jest addycyjne wydłużenie odstępu QT. Makrolidy i neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin blokują kanały potasowe hERG w mięśniu sercowym i opóźniają repolaryzację komór. Siła tego efektu różni się między lekami, ale żaden lek z obu list nie jest od niego wolny. Na ten efekt nakłada się interakcja farmakokinetyczna, która nie dotyczy całej klasy. Klarytromycyna silnie, a roksytromycyna słabo hamuje CYP3A4, przez co rośnie stężenie kwetiapiny, a w mniejszym stopniu klozapiny i loksapiny[1]. Azytromycyna i spiramycyna praktycznie nie hamują CYP3A4. Olanzapina i asenapina są metabolizowane głównie przez CYP1A2 i glukuronidację, więc hamowanie CYP3A4 ma dla nich małe znaczenie.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed włączeniem makrolidu i w trakcie leczenia u osób z czynnikami ryzyka
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- tętno i ciśnienie tętnicze, w tym niedociśnienie ortostatyczne
- nasilenie sedacji i stan świadomości
- stężenie klozapiny we krwi przy leczeniu klarytromycyną
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i wielolekowość, co zwiększa ryzyko torsade de pointes. Zalecana jest ocena EKG przed włączeniem makrolidu. |
| Dożylnadroga podania · makrolidy | ryzyko rośnie | Dożylne podanie makrolidu szybciej osiąga wysokie stężenie i silniej wydłuża QT. Wymaga monitorowania EKG, zwłaszcza u pacjentów leczonych klozapiną lub kwetiapiną. |
| Makrolid dołączany do stałego leczenia neuroleptykiemkolejność włączenia · makrolidy | inne zalecenie | Gdy klarytromycynę dołącza się do stałej dawki klozapiny lub loksapiny, stężenie neuroleptyku narasta w ciągu kilku dni, a po odstawieniu antybiotyku spada stopniowo. Obserwuj objawy przedawkowania w trakcie leczenia i przez kilka dni po jego zakończeniu. |
Źródła
- Christodoulou C, Margaritis D, Makris G, Kavatha D, Efstathiou V, Papageorgiou C, et al. Quetiapine and clarithromycin-induced neuroleptic malignant syndrome. Clin Neuropharmacol. 2015;38(1):36-7. doi: 10.1097/WNF.0000000000000060. PMID: 25580921.
Połączenie przeciwwskazaneNeuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (np. kwetiapina, klozapina, loksapina)+ Triazole (np. flukonazol, pozakonazol, worykonazol) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu neuroleptyku z tej grupy i leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli należy rozważyć inne leczenie przeciwgrzybicze, a jeśli połączenie jest konieczne, zmniejszyć dawkę neuroleptyku i monitorować EKG oraz objawy jego nadmiernego działania.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny i dostajesz lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie przed rozpoczęciem leczenia i nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z leków.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny i dostajesz lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie przed rozpoczęciem leczenia i nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z leków.
Niektóre leki przeciwgrzybicze, takie jak flukonazol, itrakonazol, worykonazol czy pozakonazol, spowalniają usuwanie z organizmu niektórych leków przeciwpsychotycznych, zwłaszcza kwetiapiny i klozapiny. Lek przeciwpsychotyczny może wtedy działać za mocno, przez co możesz być bardzo senny, mieć zawroty głowy lub słabnąć przy wstawaniu. Oba rodzaje leków mogą też wpływać na pracę serca i razem zwiększać ryzyko zaburzeń jego rytmu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- silna senność lub trudność z obudzeniem się
- zawroty głowy lub omdlenie, zwłaszcza przy wstawaniu
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- drgawki
- nawrót objawów choroby po zakończeniu leczenia przeciwgrzybiczego
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu neuroleptyku z tej grupy i leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli należy rozważyć inne leczenie przeciwgrzybicze, a jeśli połączenie jest konieczne, zmniejszyć dawkę neuroleptyku i monitorować EKG oraz objawy jego nadmiernego działania. ChPL kwetiapiny przeciwwskazuje jej łączenie z silnymi inhibitorami CYP3A4, czyli z itrakonazolem, worykonazolem i pozakonazolem. W takiej sytuacji należy wybrać inny lek przeciwgrzybiczy albo czasowo zmienić neuroleptyk. Przy flukonazolu lub izawukonazolu stosowanych z kwetiapiną zwykle wystarcza zmniejszenie dawki kwetiapiny i obserwacja pacjenta. U pacjentów leczonych klozapiną warto oznaczyć jej stężenie przed włączeniem triazolu i po kilku dniach leczenia skojarzonego. Przed rozpoczęciem leczenia należy wyrównać stężenie potasu i magnezu. Po odstawieniu triazolu dawkę neuroleptyku trzeba stopniowo przywrócić do wcześniejszej, pamiętając, że działanie itrakonazolu i pozakonazolu może utrzymywać się przez kilka dni.
Skutek kliniczny
Wzrost stężenia kwetiapiny, klozapiny lub loksapiny może nasilić sedację, zawroty głowy, niedociśnienie ortostatyczne i działanie antycholinergiczne, a przy klozapinie także ryzyko drgawek. Jednoczesne wydłużenie odstępu QT przez oba leki zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub chorobie serca. Po odstawieniu triazolu stężenie neuroleptyku spada, co może prowadzić do nawrotu objawów psychotycznych, jeśli wcześniej zmniejszono jego dawkę.
Mechanizm
Triazole hamują CYP3A4. Itrakonazol, worykonazol i pozakonazol robią to silnie, a flukonazol i izawukonazol umiarkowanie. Flukonazol i worykonazol hamują dodatkowo CYP2C19 i CYP2C9. Kwetiapina jest metabolizowana prawie wyłącznie przez CYP3A4, dlatego jej stężenie rośnie po dodaniu triazolu najsilniej[1]. Klozapina jest metabolizowana głównie przez CYP1A2 z udziałem CYP3A4 i CYP2C19, więc jej stężenie może wzrosnąć w mniejszym i trudniejszym do przewidzenia stopniu. Loksapina jest częściowo metabolizowana przez CYP3A4. Niezależnie od wpływu na metabolizm większość triazoli wydłuża odstęp QT, podobnie jak neuroleptyki z tej grupy, co daje addycyjne ryzyko zaburzeń rytmu serca.
Monitorować
- EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem triazolu i w trakcie leczenia skojarzonego
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- stężenie klozapiny we krwi u pacjentów leczonych klozapiną
- nasilenie sedacji, zawroty głowy i ciśnienie tętnicze w pozycji stojącej
- objawy psychotyczne po odstawieniu triazolu, jeśli wcześniej zmniejszono dawkę neuroleptyku
Kiedy ocena się zmienia
| Proszek do inhalacji (loksapina, dawka jednorazowa)postać · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny | ryzyko maleje | Loksapina wziewna podawana jednorazowo w ostrym pobudzeniu nie kumuluje się, dlatego interakcja metaboliczna ma mniejsze znaczenie. Pozostaje potrzeba oceny odstępu QT i obserwacji sedacji. |
| Włączenie triazolu u pacjenta na stałej dawce neuroleptykukolejność włączenia · triazole | inne zalecenie | Gdy triazol dołączany jest do ustalonej dawki kwetiapiny lub klozapiny, stężenie neuroleptyku narasta przez kilka dni, dlatego dawkę należy zmniejszyć z wyprzedzeniem i kontrolować EKG oraz objawy przedawkowania. |
| Okres po odstawieniu triazoluodstep · triazole | inne zalecenie | Hamowanie CYP3A4 ustępuje stopniowo, najwolniej po itrakonazolu i pozakonazolu. Po zakończeniu leczenia przeciwgrzybiczego dawkę neuroleptyku należy przywracać stopniowo i obserwować pacjenta pod kątem nawrotu objawów psychotycznych. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych ryzyko niedociśnienia ortostatycznego, upadków i zaburzeń rytmu przy wzroście stężenia neuroleptyku jest większe, dlatego wymagają ostrożniejszego dawkowania i częstszej kontroli EKG. |
Źródła
- Hasselstrøm J, Linnet K. In vitro studies on quetiapine metabolism using the substrate depletion approach with focus on drug-drug interactions. Drug Metabol Drug Interact. 2006;21(3-4):187-211. doi: 10.1515/dmdi.2006.21.3-4.187. PMID: 16841513.
Połączenie przeciwwskazaneSelektywne leki immunosupresyjne (np. fingolimod, teriflunomid, leflunomid)+ Taksany (np. docetaksel, paklitaksel, kabazytaksel) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu selektywnego leku immunosupresyjnego i taksanu należy unikać tego połączenia, a jeśli jest konieczne, decyzję podejmuje onkolog wspólnie z lekarzem prowadzącym leczenie immunosupresyjne, z uwzględnieniem ścisłej kontroli morfologii krwi i objawów zakażenia.Jeśli przyjmujesz lek osłabiający odporność i masz rozpocząć chemioterapię paklitakselem, docetakselem lub kabazytakselem, powiedz o tym onkologowi i lekarzowi prowadzącemu, ale nie odstawiaj żadnego leku samodzielnie.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek osłabiający odporność i masz rozpocząć chemioterapię paklitakselem, docetakselem lub kabazytakselem, powiedz o tym onkologowi i lekarzowi prowadzącemu, ale nie odstawiaj żadnego leku samodzielnie.
Leki osłabiające układ odpornościowy, takie jak fingolimod, teriflunomid, tofacytynib, natalizumab czy mykofenolan mofetyl, oraz leki stosowane w chemioterapii, takie jak paklitaksel, docetaksel i kabazytaksel, osłabiają odporność w różny sposób. Stosowane razem mogą bardzo obniżyć liczbę białych krwinek i zwiększyć ryzyko ciężkich zakażeń. Dlatego lekarze często wstrzymują lek osłabiający odporność na czas chemioterapii albo bardzo dokładnie kontrolują wyniki krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze
- ból gardła, kaszel lub duszność
- pieczenie przy oddawaniu moczu
- owrzodzenia w jamie ustnej
- wysypka z pęcherzykami, na przykład półpasiec
- nowe zaburzenia widzenia, mowy, równowagi lub osłabienie jednej strony ciała
- nasilone mrowienie lub drętwienie dłoni i stóp
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu selektywnego leku immunosupresyjnego i taksanu należy unikać tego połączenia, a jeśli jest konieczne, decyzję podejmuje onkolog wspólnie z lekarzem prowadzącym leczenie immunosupresyjne, z uwzględnieniem ścisłej kontroli morfologii krwi i objawów zakażenia. W praktyce przed rozpoczęciem chemioterapii zwykle wstrzymuje się lek immunosupresyjny, uwzględniając jego czas działania, zwłaszcza w przypadku natalizumabu, fingolimodu, ozanimodu, ponesimodu, inebilizumabu i immunoglobuliny przeciw limfocytom T. Leflunomid i teriflunomid utrzymują się w organizmie bardzo długo, dlatego przed chemioterapią należy rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji kolestyraminą lub węglem aktywowanym. Po zakończeniu leczenia taksanem lek immunosupresyjny wznawia się dopiero po odbudowie liczby neutrofilów i limfocytów. Przed leczeniem warto wykluczyć gruźlicę utajoną i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B oraz rozważyć profilaktykę przeciwdrobnoustrojową zgodnie z zaleceniami onkologicznymi. Szczepionki żywe są przeciwwskazane w czasie leczenia.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, w tym zakażeń oportunistycznych, gorączki neutropenicznej i posocznicy. Przy natalizumabie, modulatorach receptora S1P i innych silnie limfotoksycznych lekach rośnie ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii i reaktywacji zakażeń utajonych, takich jak gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B czy półpasiec[1]. Możliwe jest pogłębienie i wydłużenie neutropenii oraz limfopenii, co może wymusić opóźnienie lub redukcję dawki chemioterapii. Przy leflunomidzie i teriflunomidzie z paklitakselem możliwe jest też nasilenie typowych działań niepożądanych taksanu, takich jak neuropatia i mielosupresja.
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania hamującego odporność. Taksany uszkadzają dzielące się komórki szpiku i wywołują neutropenię, a często także limfopenię, natomiast selektywne leki immunosupresyjne ograniczają liczbę lub czynność limfocytów, migrację komórek odpornościowych do tkanek, przekaźnictwo cytokin albo stężenie przeciwciał. Mykofenolan mofetyl, kwas mykofenolowy, leflunomid i teriflunomid same mogą obniżać liczbę leukocytów, więc nasilają mielosupresję. Fingolimod, ozanimod i ponesimod zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych, tofacytynib i tolebrutynib hamują przekaźnictwo wewnątrzkomórkowe, natalizumab blokuje przenikanie limfocytów do ośrodkowego układu nerwowego, a immunoglobulina przeciw limfocytom T, belatacept, abatacept i inebilizumab usuwają lub wyłączają limfocyty[2]. Rawulizumab zwiększa podatność na zakażenia bakteriami otoczkowymi, a efgartigimod alfa i imlifidaza obniżają stężenie przeciwciał klasy IgG. Dodatkowo leflunomid i teriflunomid hamują CYP2C8 i białka transportowe, co może zwiększać ekspozycję na paklitaksel, metabolizowany głównie przez CYP2C8. Długi okres półtrwania niektórych leków grupy A sprawia, że ich działanie utrzymuje się przez tygodnie lub miesiące po odstawieniu.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba neutrofilów i limfocytów, przed każdym cyklem chemioterapii
- temperatura ciała i objawy zakażenia
- nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię przy natalizumabie i modulatorach receptora S1P
- aktywność aminotransferaz przy leflunomidzie, teriflunomidzie i tofacytynibie
- objawy neuropatii obwodowej przy paklitakselu łączonym z leflunomidem lub teriflunomidem
Kiedy ocena się zmienia
| Zakończona procedura przyspieszonej eliminacji leflunomidu lub teriflunomiduodstep · selektywne leki immunosupresyjne | ryzyko maleje | Po przeprowadzeniu procedury przyspieszonej eliminacji kolestyraminą lub węglem aktywowanym i potwierdzeniu niskiego stężenia teriflunomidu ryzyko sumowania działania i hamowania CYP2C8 przy paklitakselu istotnie maleje. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występuje ciężka neutropenia po taksanach i cięższy przebieg zakażeń, a tofacytynib wiąże się u nich z większym ryzykiem poważnych zakażeń. |
| Lek immunosupresyjny włączany w trakcie lub krótko po chemioterapiikolejność włączenia · selektywne leki immunosupresyjne | ryzyko rośnie | Włączanie leku immunosupresyjnego przed odbudową liczby neutrofilów i limfocytów po taksanie pogłębia i wydłuża immunosupresję, dlatego należy odczekać na normalizację morfologii. |
| Schemat cotygodniowy paklitakselu w małej dawcedawka · taksany | ryzyko maleje | Schematy cotygodniowe paklitakselu w małej dawce zwykle wywołują płytszą neutropenię niż schematy podawane co trzy tygodnie, ale nie znoszą ryzyka sumowania immunosupresji. |
Źródła
- Calabresi PA, Radue EW, Goodin D, Jeffery D, Rammohan KW, Reder AT, et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014;13(6):545-56. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70049-3. PMID: 24685276.
- Triplett J, Kermode AG, Corbett A, Reddel SW. Warts and all: Fingolimod and unusual HPV-associated lesions. Mult Scler. 2018;25(11):1547-1550. doi: 10.1177/1352458518807088. PMID: 30427266.
Połączenie przeciwwskazaneSzczepionki przeciw żółtej febrze (np. szczepionka przeciw żółtej febrze)+ Taksany (np. docetaksel, paklitaksel, kabazytaksel) klasaSzczepionki przeciw żółtej febrze nie podaje się pacjentom w trakcie leczenia taksanem ani w okresie utrzymującej się immunosupresji po jego zakończeniu.Nie szczep się przeciw żółtej febrze w trakcie leczenia taksanem ani przez kilka miesięcy po jego zakończeniu i przed każdą podróżą w tropiki powiedz lekarzowi medycyny podróży oraz onkologowi o swojej chemioterapii.opóźniony (dni)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Nie szczep się przeciw żółtej febrze w trakcie leczenia taksanem ani przez kilka miesięcy po jego zakończeniu i przed każdą podróżą w tropiki powiedz lekarzowi medycyny podróży oraz onkologowi o swojej chemioterapii.
Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywy, osłabiony wirus, który zdrowy organizm łatwo opanowuje. Leki przeciwnowotworowe z grupy taksanów, takie jak docetaksel, paklitaksel i kabazytaksel, mocno osłabiają odporność. Gdy zaszczepisz się w trakcie takiego leczenia lub krótko po nim, wirus ze szczepionki może wywołać ciężką, nawet zagrażającą życiu chorobę, a samo szczepienie może cię nie chronić.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka po szczepieniu
- silny ból głowy lub sztywność karku
- splątanie, senność lub drgawki
- zażółcenie skóry lub białek oczu
- krwawienia lub siniaki bez powodu
- wyraźnie mniej oddawanego moczu
- silne bóle mięśni i osłabienie
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – antagonizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Szczepionki przeciw żółtej febrze nie podaje się pacjentom w trakcie leczenia taksanem ani w okresie utrzymującej się immunosupresji po jego zakończeniu. Jeśli szczepienie jest niezbędne przed planowaną chemioterapią docetakselem, paklitakselem lub kabazytakselem, należy je wykonać z odpowiednim wyprzedzeniem przed pierwszym podaniem cytostatyku. Po zakończeniu chemioterapii szczepienie można rozważyć dopiero po ustąpieniu immunosupresji, zwykle nie wcześniej niż po około 3 miesiącach, w porozumieniu z onkologiem i po ocenie morfologii krwi. Gdy podróży do strefy endemicznej nie da się odłożyć, lekarz może wystawić zaświadczenie o przeciwwskazaniu medycznym do szczepienia, a pacjenta należy poinformować o ryzyku zakażenia i ścisłej ochronie przed komarami. Jeśli szczepionkę podano przypadkowo w trakcie leczenia taksanem, pacjent wymaga obserwacji w kierunku powikłań poszczepiennych i pilnej konsultacji przy gorączce lub objawach neurologicznych.
Skutek kliniczny
U osoby z immunosupresją po chemioterapii szczepienie przeciw żółtej febrze grozi ciężkimi powikłaniami poszczepiennymi – uogólnionym zakażeniem wirusem szczepionkowym z niewydolnością wielonarządową (postać trzewna) oraz zapaleniem mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych (postać neurotropowa), które mogą zakończyć się zgonem. Dodatkowo szczepienie wykonane w trakcie leczenia może nie zapewnić skutecznej ochrony przed zachorowaniem.
Mechanizm
Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywy, osłabiony wirus, który po podaniu namnaża się w organizmie i jest kontrolowany przez sprawny układ odpornościowy. Wszystkie taksany działają cytotoksycznie i hamują czynność szpiku, co obniża liczbę neutrofili i limfocytów oraz osłabia odpowiedź komórkową i humoralną. Działanie to nasila premedykacja glikokortykosteroidami, którą standardowo stosuje się przy docetakselu, paklitakselu i kabazytakselu. W stanie immunosupresji wirus szczepionkowy może namnażać się w sposób niekontrolowany, a odpowiedź ochronna na szczepienie jest słabsza. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo wynika z żywego charakteru szczepionki i immunosupresyjnego działania całej klasy taksanów.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili i limfocytów przed decyzją o szczepieniu
- gorączka, bóle mięśni i złe samopoczucie w ciągu kilku dni do kilku tygodni po przypadkowym szczepieniu
- aktywność aminotransferaz i bilirubina przy podejrzeniu postaci trzewnej
- objawy neurologiczne – ból głowy, sztywność karku, splątanie, drgawki
Kiedy ocena się zmienia
| odstep ≥ 4 tygodnie między szczepieniem a pierwszą dawką taksanupacjent | ryzyko maleje | Szczepienie wykonane z odpowiednim wyprzedzeniem przed rozpoczęciem chemioterapii pozwala na wytworzenie odporności i opanowanie wirusa szczepionkowego, zanim dojdzie do immunosupresji. Termin uzgadnia się z onkologiem. |
| odstep ≥ 3 miesiące od ostatniej dawki taksanupacjent | ryzyko maleje | Po zakończeniu chemioterapii i ustąpieniu immunosupresji szczepienie można rozważyć po ocenie morfologii krwi i w porozumieniu z onkologiem. Odstęp wydłuża się przy dalszym leczeniu immunosupresyjnym, w tym glikokortykosteroidami. |
| wiek ≥ 60 latpacjent | ryzyko rośnie | Wiek podeszły sam w sobie zwiększa ryzyko ciężkich powikłań po szczepionce przeciw żółtej febrze, co sumuje się z immunosupresją po taksanie. U tych pacjentów decyzję o szczepieniu po chemioterapii podejmuje się szczególnie ostrożnie. |
Niekorzystna interakcjaAminochinoliny (np. hydroksychlorochina, chlorochina)+ Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (np. olanzapina, kwetiapina, klozapina) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu aminochinoliny i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy przed włączeniem i w trakcie leczenia wykonać EKG z oceną odstępu QTc oraz wyrównać stężenie potasu i magnezu.Jeśli przyjmujesz lek z grupy aminochinolin razem z lekiem przeciwpsychotycznym z tej grupy, nie odstawiaj żadnego z nich samodzielnie, ale upewnij się, że lekarz wie o obu lekach, bo przed leczeniem i w jego trakcie może być potrzebne badanie EKG.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek z grupy aminochinolin razem z lekiem przeciwpsychotycznym z tej grupy, nie odstawiaj żadnego z nich samodzielnie, ale upewnij się, że lekarz wie o obu lekach, bo przed leczeniem i w jego trakcie może być potrzebne badanie EKG.
Leki z grupy aminochinolin, takie jak hydroksychlorochina i chlorochina, oraz niektóre leki przeciwpsychotyczne, takie jak kwetiapina, klozapina, asenapina i olanzapina, mogą wpływać na rytm serca. Przyjmowane razem nasilają to działanie i mogą wywołać groźne zaburzenia rytmu serca. Ryzyko jest większe u osób starszych, z chorobą serca, z niskim poziomem potasu lub przyjmujących inne leki działające na serce. Przy klozapinie łączenie z tymi lekami może dodatkowo zwiększać ryzyko drgawek i zmian w wynikach krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- zawroty głowy, zasłabnięcie lub omdlenie
- duszność lub ból w klatce piersiowej
- drgawki
- gorączka, ból gardła lub częste infekcje przy przyjmowaniu klozapiny
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu aminochinoliny i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy przed włączeniem i w trakcie leczenia wykonać EKG z oceną odstępu QTc oraz wyrównać stężenie potasu i magnezu. Połączenia należy unikać u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT, wyjściowo wydłużonym QTc, istotną chorobą serca lub przyjmujących inne leki wydłużające QT. Gdy połączenie jest konieczne, warto wybrać hydroksychlorochinę zamiast chlorochiny i stosować najmniejsze skuteczne dawki obu leków. Wydłużenie QTc powyżej wartości granicznych lub przyrost względem wartości wyjściowej jest wskazaniem do odstawienia jednego z leków. Przy kwetiapinie, klozapinie i asenapinie ryzyko jest większe niż przy olanzapinie i loksapinie. Przy klozapinie należy dodatkowo kontynuować obowiązkowe kontrole morfologii z rozmazem i zachować ostrożność u pacjentów z padaczką lub drgawkami w wywiadzie.
Skutek kliniczny
Główne zagrożenie to wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy chlorochinie, dużych dawkach aminochinolin, hipokaliemii lub hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca, u osób starszych i przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. Przy klozapinie dodatkowo rośnie ryzyko napadów drgawkowych i zaburzeń hematologicznych, w tym neutropenii.
Mechanizm
Hydroksychlorochina i chlorochina blokują kanały potasowe hERG w mięśniu sercowym i wydłużają repolaryzację komór, czyli odstęp QT. Neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin również hamują prąd potasowy IKr, a ich wpływ na QT jest addycyjny względem aminochinolin. Interakcja dotyczy całej klasy, ale jej siła zależy od konkretnego leku. Kwetiapina, klozapina i asenapina wydłużają QT wyraźniej, a olanzapina i loksapina słabiej. Przy klozapinie dochodzą dwa dodatkowe addycyjne działania. Aminochinoliny obniżają próg drgawkowy, podobnie jak klozapina w sposób zależny od dawki, a chlorochina i hydroksychlorochina rzadko uszkadzają szpik, co nakłada się na ryzyko agranulocytozy związane z klozapiną. Interakcja farmakokinetyczna przez słabe hamowanie CYP2D6 przez aminochinoliny nie ma istotnego znaczenia klinicznego dla leków tej grupy.
Monitorować
- EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem, po osiągnięciu stanu stacjonarnego i po zmianie dawki
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- morfologia krwi z rozmazem przy klozapinie
- objawy omdleń, kołatania serca i zawrotów głowy
- napady drgawkowe, szczególnie przy klozapinie
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i wielolekowość, co zwiększa ryzyko klinicznie istotnego wydłużenia QT. Neuroleptyki u pacjentów starszych z otępieniem wiążą się ponadto ze zwiększoną śmiertelnością. |
| Duża dawkadawka · aminochinoliny | ryzyko rośnie | Wpływ aminochinolin na QT zależy od dawki i stężenia. Duże dawki, zwłaszcza chlorochiny, oraz kumulacja leku przy upośledzonej czynności nerek lub wątroby istotnie zwiększają ryzyko arytmii. |
| Wziewnadroga podania · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny | ryzyko maleje | Loksapina dostępna jest w postaci wziewnej do jednorazowego podania w ostrym pobudzeniu, a jej wpływ na QT jest niewielki. Krótka ekspozycja zmniejsza znaczenie interakcji, ale u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zalecana jest ostrożność. |
| Leczenie wieloletnieczas leczenia · aminochinoliny | ryzyko rośnie | Długotrwałe stosowanie hydroksychlorochiny lub chlorochiny może prowadzić do kardiomiopatii i zaburzeń przewodzenia, które zwiększają podatność na arytmie przy dołączeniu kolejnego leku wydłużającego QT. |
Niekorzystna interakcjaAnalogi gonadoliberyny (np. tryptorelina, leuprorelina, goserelina)+ Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (np. olanzapina, kwetiapina, klozapina) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu analogu gonadoliberyny i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy przed leczeniem i okresowo w jego trakcie oceniać EKG z odstępem QTc oraz stężenie potasu i magnezu, a także kontrolować parametry metaboliczne.Jeśli dostajesz lek hormonalny w zastrzyku lub implancie i jednocześnie bierzesz lek przeciwpsychotyczny z tej grupy, nie odstawiaj żadnego z nich sam, ale powiedz o tym obu lekarzom i rób regularnie EKG oraz badania krwi, które zlecą.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli dostajesz lek hormonalny w zastrzyku lub implancie i jednocześnie bierzesz lek przeciwpsychotyczny z tej grupy, nie odstawiaj żadnego z nich sam, ale powiedz o tym obu lekarzom i rób regularnie EKG oraz badania krwi, które zlecą.
Leki hormonalne podawane w zastrzykach lub implantach, takie jak tryptorelina, leuprorelina czy goserelina, oraz leki przeciwpsychotyczne, takie jak olanzapina, kwetiapina czy klozapina, mogą każdy z osobna wpływać na pracę serca. Gdy bierzesz je razem, rośnie ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca. Oba rodzaje leków mogą też sprzyjać tyciu, podwyższonemu cukrowi we krwi i wysokiemu cholesterolowi. Lekarz może zlecić EKG i badania krwi, żeby bezpiecznie prowadzić leczenie.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
- zawroty głowy, nagłe osłabienie lub omdlenie
- ból w klatce piersiowej lub duszność
- nasilone pragnienie i częste oddawanie moczu
- szybki przyrost masy ciała
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu analogu gonadoliberyny i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy przed leczeniem i okresowo w jego trakcie oceniać EKG z odstępem QTc oraz stężenie potasu i magnezu, a także kontrolować parametry metaboliczne. Przed włączeniem drugiego leku warto ocenić czynniki ryzyka arytmii, takie jak choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca, bradykardia, wrodzony zespół długiego QT, zaburzenia elektrolitowe i inne leki wydłużające QT, oraz wyrównać niedobory elektrolitów. Gdy QTc jest wyraźnie wydłużony lub wydłuża się w trakcie leczenia, należy rozważyć zmianę neuroleptyku na lek o mniejszym wpływie na QT i metabolizm. Najostrożniej trzeba postępować z klozapiną, u której oprócz QT należy pamiętać o ryzyku zapalenia mięśnia sercowego i kardiomiopatii oraz o silnym działaniu metabolicznym. U pacjentów otrzymujących olanzapinę lub klozapinę szczególnie ważna jest kontrola glikemii, lipidów i masy ciała, bo deprywacja androgenowa nasila te zaburzenia. Należy unikać dokładania kolejnych leków wydłużających QT, na przykład niektórych makrolidów, fluorochinolonów, leków przeciwarytmicznych czy cytalopramu.
Skutek kliniczny
Głównym zagrożeniem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca lub dołączeniu kolejnych leków wydłużających QT. Przy dłuższym leczeniu nasilają się zaburzenia metaboliczne – przyrost masy ciała, hiperglikemia lub ujawnienie cukrzycy oraz dyslipidemia, co zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe. Ryzyko jest największe u mężczyzn leczonych z powodu raka gruczołu krokowego, którzy często są starsi i obciążeni chorobami serca.
Mechanizm
Analogi gonadoliberyny przy dłuższym stosowaniu silnie obniżają stężenie testosteronu (a u kobiet estrogenów), co wydłuża repolaryzację komór i odstęp QT w EKG. Neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin blokują kanały potasowe hERG w sercu i również wydłużają odstęp QT. Oba efekty sumują się, więc rośnie ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Druga, wolniej narastająca addycja dotyczy metabolizmu, bo deprywacja androgenowa sprzyja insulinooporności, cukrzycy, przyrostowi tkanki tłuszczowej i dyslipidemii, a leki tej grupy (najsilniej klozapina i olanzapina) wywołują te same zaburzenia. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie wynika ze zmiany stężeń leków, dlatego jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Siła efektu różni się jednak w obrębie neuroleptyków. Klozapina łączy wyraźne działanie na QT z ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego i kardiomiopatii oraz najsilniejszym działaniem metabolicznym, dlatego jej połączenia są najbardziej ryzykowne. Dla loksapiny brak oceny połączeń, ale nie ma podstaw, by uznać ją za wolną od tego ryzyka.
Monitorować
- EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
- stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
- glikemia na czczo i HbA1c
- profil lipidowy
- masa ciała i obwód talii
- ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca
- objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
Kiedy ocena się zmienia
| Duża dawka lub szybkie zwiększanie dawki neuroleptykudawka · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny | ryzyko rośnie | Wpływ neuroleptyków na odstęp QT zależy od dawki, dlatego przy dużych dawkach i szybkim ich zwiększaniu ryzyko arytmii rośnie i EKG należy kontrolować częściej. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i wielolekowość, co zwiększa ryzyko wydłużenia QT i zaburzeń rytmu, a u osób starszych z otępieniem neuroleptyki dodatkowo zwiększają śmiertelność. |
| Kilka tygodni leczeniaczas leczenia · analogi gonadoliberyny | ryzyko rośnie | Wydłużenie QT i zaburzenia metaboliczne narastają wraz ze spadkiem stężenia hormonów płciowych, dlatego ryzyko rośnie w kolejnych tygodniach i miesiącach leczenia, a kontrole należy kontynuować przez cały czas terapii. |
Niekorzystna interakcjaAnalogi iperytu azotowego (np. cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan)+ Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (np. olanzapina, kwetiapina, asenapina) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu analogu iperytu azotowego i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy uwzględnić sumowanie się działania hamującego szpik i kontrolować morfologię krwi z rozmazem częściej niż przy samej chemioterapii, zwłaszcza w okresie spodziewanego spadku liczby krwinek.Jeśli bierzesz lek przeciwnowotworowy z tej grupy razem z lekiem psychiatrycznym takim jak klozapina, olanzapina czy kwetiapina, powiedz o tym zarówno onkologowi, jak i psychiatrze, rób zlecone badania krwi i nie zmieniaj dawek samodzielnie.opóźniony (dni)opisy przypadków
Niekorzystna interakcja
Jeśli bierzesz lek przeciwnowotworowy z tej grupy razem z lekiem psychiatrycznym takim jak klozapina, olanzapina czy kwetiapina, powiedz o tym zarówno onkologowi, jak i psychiatrze, rób zlecone badania krwi i nie zmieniaj dawek samodzielnie.
Leki przeciwnowotworowe takie jak cyklofosfamid, bendamustyna czy melfalan osłabiają szpik kostny, który wytwarza krwinki białe chroniące przed zakażeniami. Niektóre leki stosowane w psychiatrii, na przykład klozapina, olanzapina czy kwetiapina, również mogą rzadko obniżać liczbę tych krwinek. Gdy bierzesz oba rodzaje leków naraz, ryzyko groźnych zakażeń rośnie, a przy klozapinie jest szczególnie duże. Olanzapina bywa celowo dodawana do chemioterapii jako lek przeciw wymiotom i wtedy wystarczy regularnie badać krew.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze
- ból gardła, owrzodzenia w jamie ustnej
- nagłe osłabienie lub złe samopoczucie
- łatwe siniaczenie lub krwawienia
- silna senność, splątanie lub dezorientacja
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu analogu iperytu azotowego i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy uwzględnić sumowanie się działania hamującego szpik i kontrolować morfologię krwi z rozmazem częściej niż przy samej chemioterapii, zwłaszcza w okresie spodziewanego spadku liczby krwinek. Klozapiny nie należy łączyć z cytostatykami o działaniu mielosupresyjnym, a u pacjenta leczonego klozapiną, który wymaga chemioterapii, decyzję o zmianie neuroleptyku powinni wspólnie podjąć onkolog i psychiatra. Olanzapina bywa celowo stosowana w małych dawkach jako lek przeciwwymiotny w schematach z cyklofosfamidem i jest wtedy akceptowana pod warunkiem rutynowej kontroli morfologii. Przy ifosfamidzie należy obserwować stan świadomości i rozważyć zmniejszenie dawki lub wstrzymanie neuroleptyku działającego silnie uspokajająco przy pierwszych objawach encefalopatii. Pacjenta trzeba poinformować o objawach zakażenia, które wymagają pilnego kontaktu z lekarzem.
Skutek kliniczny
Głównym zagrożeniem jest pogłębienie i wydłużenie neutropenii, a w skrajnych przypadkach agranulocytoza z ciężkim zakażeniem lub posocznicą. Ryzyko jest największe przy klozapinie oraz przy wysokich dawkach leków alkilujących. Przy ifosfamidzie dochodzi ryzyko nasilonego zaburzenia świadomości i nadmiernej sedacji.
Mechanizm
Analogi iperytu azotowego to leki alkilujące, które uszkadzają dzielące się komórki szpiku i w zależności od dawki powodują leukopenię, neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość. Neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin mogą niezależnie, zwykle na podłożu idiosynkratycznym lub immunologicznym, obniżać liczbę neutrofili, a przy klozapinie ryzyko agranulocytozy jest wyraźnie większe niż przy pozostałych lekach grupy. Działania te sumują się i dotyczą wszystkich leków obu grup poza wyjątkami. Neutropenia wywołana chemioterapią może ponadto maskować lub utrudniać ocenę neutropenii polekowej związanej z neuroleptykiem. Ifosfamid może dodatkowo wywoływać encefalopatię, a jej objawy, takie jak senność, splątanie czy zaburzenia świadomości, mogą nasilać się przy działaniu uspokajającym neuroleptyków. Nie stwierdza się istotnej interakcji farmakokinetycznej typowej dla całej klasy.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofili
- liczba płytek krwi
- temperatura ciała i objawy zakażenia
- stan świadomości i nasilenie senności przy ifosfamidzie
Kiedy ocena się zmienia
| Klozapinapostać · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny | ryzyko rośnie | Klozapina niesie istotne ryzyko agranulocytozy, a jej ChPL przeciwwskazuje łączenie z lekami hamującymi szpik, w tym z cytostatykami. |
| Na skórędroga podania · analogi iperytu azotowego | interakcja nie dotyczy | Chlormetyna stosowana miejscowo w postaci żelu praktycznie nie przenika do krążenia i nie wywołuje mielosupresji, więc interakcja nie ma znaczenia klinicznego. |
| Dawki mieloablacyjne lub kondycjonujące przed przeszczepieniemdawka · analogi iperytu azotowego | ryzyko rośnie | Przy wysokich dawkach cyklofosfamidu, melfalanu lub ifosfamidu mielosupresja jest głęboka i długotrwała, dlatego należy szczególnie ostrożnie oceniać potrzebę neuroleptyku i częściej kontrolować morfologię. |
| Ifosfamidpostać · analogi iperytu azotowego | inne zalecenie | Ifosfamid może wywołać encefalopatię, której objawy nakładają się na sedację neuroleptyków, dlatego oprócz morfologii należy monitorować stan świadomości. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych rezerwa szpikowa jest mniejsza, a wrażliwość na sedację i zaburzenia świadomości większa, co zwiększa ryzyko powikłań połączenia. |
Niekorzystna interakcjaAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Taksany (np. docetaksel, paklitaksel, kabazytaksel) klasaPrzy jednoczesnym lub następującym po sobie stosowaniu analogu puryn i taksanu połączenie powinno wynikać z decyzji onkologa lub hematologa, z kontrolą morfologii przed każdym cyklem i gotowością do modyfikacji dawek lub odroczenia leczenia.Jeśli przyjmujesz lek z grupy analogów puryn i masz dostać lek z grupy taksanów lub odwrotnie, powiedz o tym obu lekarzom, regularnie rób badania krwi i nie przerywaj ani nie zmieniaj leków samodzielnie.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek z grupy analogów puryn i masz dostać lek z grupy taksanów lub odwrotnie, powiedz o tym obu lekarzom, regularnie rób badania krwi i nie przerywaj ani nie zmieniaj leków samodzielnie.
Leki z grupy analogów puryn, np. merkaptopuryna, tioguanina, kladrybina czy fludarabina, oraz leki z grupy taksanów, np. paklitaksel czy docetaksel, osłabiają szpik kostny, który wytwarza krwinki. Przyjmowane razem lub krótko po sobie mogą mocno obniżyć liczbę białych krwinek i płytek krwi. Grozi to ciężkimi zakażeniami, krwawieniami, a także nasileniem drętwienia i mrowienia rąk i stóp.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka, dreszcze lub złe samopoczucie jak przy grypie
- ból gardła, owrzodzenia w jamie ustnej
- siniaki bez powodu, krwawienie z nosa lub dziąseł
- duża bladość, osłabienie, duszność
- drętwienie, mrowienie lub pieczenie rąk i stóp
- senność, splątanie, zaburzenia chodu lub równowagi
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym lub następującym po sobie stosowaniu analogu puryn i taksanu połączenie powinno wynikać z decyzji onkologa lub hematologa, z kontrolą morfologii przed każdym cyklem i gotowością do modyfikacji dawek lub odroczenia leczenia. Najczęściej problem dotyczy pacjentów przewlekle leczonych merkaptopuryną lub tioguaniną z powodu chorób zapalnych jelit lub białaczki albo kladrybiną w tabletkach z powodu stwardnienia rozsianego, u których rozpoznano nowotwór lity wymagający docetakselu, paklitakselu lub kabazytakselu. W takiej sytuacji lekarz prowadzący leczenie przewlekłe powinien ocenić przerwanie lub zmianę leku. Przed rozpoczęciem taksanu u pacjenta po niedawnym leczeniu kladrybiną, fludarabiną lub klofarabiną należy sprawdzić liczbę limfocytów i rozważyć profilaktykę przeciwinfekcyjną zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Przy nelarabinie i taksanie należy regularnie oceniać objawy neurologiczne, a przy merkaptopurynie i tioguaninie także parametry wątrobowe oraz uwzględnić aktywność TPMT i NUDT15.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej i przedłużonej neutropenii, limfopenii, małopłytkowości i niedokrwistości, a w następstwie ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych, gorączki neutropenicznej i krwawień. Możliwe jest nasilenie neuropatii obwodowej i ośrodkowej neurotoksyczności, zwłaszcza przy nelarabinie, oraz uszkodzenia wątroby przy tiopurynach. Ryzyko utrzymuje się także przy podaniu kolejnym, ponieważ limfopenia po analogach puryn może trwać wiele miesięcy.
Mechanizm
Analogi puryn i taksany sumują swoje działanie toksyczne na szpik kostny. Analogi puryn hamują syntezę DNA i powodują głęboką, często długotrwałą limfopenię i neutropenię, a taksany uszkadzają wrzeciono podziałowe szybko dzielących się komórek i wywołują neutropenię. Dochodzi do addycji mielosupresji i immunosupresji, która dotyczy wszystkich leków obu grup. U części leków nakładają się też inne toksyczności. Nelarabina, fludarabina i klofarabina działają neurotoksycznie, a taksany wywołują neuropatię obwodową. Merkaptopuryna i tioguanina mogą uszkadzać wątrobę, co ma znaczenie przy docetakselu i kabazytakselu wymagających sprawnej wątroby do eliminacji. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo analogi puryn nie są metabolizowane przez CYP3A4 i nie wpływają istotnie na ten enzym.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i w okresie spodziewanego nadiru
- liczba limfocytów, w tym CD4, po leczeniu kladrybiną, fludarabiną lub klofarabiną
- objawy zakażenia i gorączka
- aminotransferazy i bilirubina, zwłaszcza przy merkaptopurynie, tioguaninie, docetakselu i kabazytakselu
- kreatynina i eGFR przy kladrybinie, fludarabinie i klofarabinie
- objawy neuropatii obwodowej i neurotoksyczności ośrodkowej, zwłaszcza przy nelarabinie
Kiedy ocena się zmienia
| Kladrybina w tabletkach stosowana w stwardnieniu rozsianympostać · analogi puryn | ryzyko rośnie | Kladrybina w tabletkach nie powinna być stosowana u pacjentów z czynnym nowotworem ani otrzymujących leczenie mielosupresyjne, dlatego potrzeba leczenia taksanem wyklucza kontynuację kolejnego kursu kladrybiny. Decyzję o dalszym leczeniu stwardnienia rozsianego podejmuje neurolog. |
| Taksan po niedawnym leczeniu kladrybiną, fludarabiną lub klofarabinąkolejność włączenia · analogi puryn | inne zalecenie | Limfopenia po tych lekach utrzymuje się długo, dlatego przed taksanem należy ocenić liczbę limfocytów i rozważyć profilaktykę zakażeń oportunistycznych, nawet gdy analog puryn odstawiono. |
| Upośledzona czynność nerekeGFR · pacjent | ryzyko rośnie | Kladrybina, fludarabina i klofarabina są wydalane głównie przez nerki, więc ich kumulacja przy niewydolności nerek nasila mielotoksyczność połączenia z taksanem. |
| Nelarabinapostać · analogi puryn | inne zalecenie | Przy nelarabinie oprócz mielosupresji sumuje się neurotoksyczność z neuropatią potaksanową, dlatego wymagana jest ocena neurologiczna przed każdym cyklem. |
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.