Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia nerek, hiperkaliemii, nadciśnienia tętniczego i obrzęków^[3]. U biorców przeszczepu nerki może prowadzić do pogorszenia funkcji przeszczepu, które trudno odróżnić od odrzucania. Ryzyko rośnie przy odwodnieniu, niewydolności serca, marskości wątroby, przewlekłej chorobie nerek, w podeszłym wieku i przy jednoczesnym stosowaniu diuretyków, inhibitorów ACE lub sartanów^[4].

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego oraz wszystkich inhibitorów kalcyneuryny. Inhibitory kalcyneuryny zwężają tętniczkę doprowadzającą kłębuszka nerkowego, a nerka broni przepływu krwi i filtracji między innymi dzięki prostaglandynom rozszerzającym tę tętniczkę. NLPZ hamują cyklooksygenazę i syntezę prostaglandyn nerkowych, przez co znoszą ten mechanizm obronny. W efekcie dochodzi do nasilenia spadku przesączania kłębuszkowego, retencji sodu i wody oraz upośledzenia wydalania potasu. Oba leki niezależnie zmniejszają też wydzielanie reniny i aldosteronu, co sprzyja hiperkaliemii.

Monitorować

• kreatynina i eGFR przed włączeniem NLPZ i w ciągu kilku dni od jego rozpoczęcia
• stężenie potasu w surowicy
• ciśnienie tętnicze
• diureza, obrzęki i masa ciała
• stężenie minimalne takrolimusu lub cyklosporyny w razie pogorszenia funkcji nerek

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko poważnych krwawień, przede wszystkim z przewodu pokarmowego, a także krwawień klinicznie istotnych innych niż poważne i krwawień wewnątrzczaszkowych. Ryzyko rośnie już przy krótkotrwałym stosowaniu NLPZ i jest największe u osób starszych, z przebytą chorobą wrzodową lub krwawieniem, z niewydolnością nerek oraz przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwpłytkowych, glikokortykosteroidów lub SSRI.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Inhibitory czynnika Xa hamują osoczowe krzepnięcie. NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego odwracalnie hamują COX-1 w płytkach krwi, przez co osłabiają ich agregację zależną od tromboksanu A2. Dodatkowo hamują syntezę prostaglandyn ochraniających błonę śluzową żołądka i dwunastnicy, co sprzyja powstawaniu nadżerek i owrzodzeń. Uszkodzenie śluzówki daje źródło krwawienia, a jednoczesne zaburzenie hemostazy osoczowej i płytkowej utrudnia jego zatamowanie. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej, ponieważ NLPZ z tej grupy nie wpływają w sposób znaczący klinicznie na CYP3A4 ani na glikoproteinę P. NLPZ mogą też pogarszać czynność nerek, co u chorych z niewydolnością nerek sprzyja kumulacji inhibitorów czynnika Xa wydalanych przez nerki, zwłaszcza edoksabanu i rywaroksabanu.

Monitorować

• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, krwiste wymioty, bóle w nadbrzuszu)
• morfologia krwi z oznaczeniem hemoglobiny przy dłuższym stosowaniu
• czynność nerek (kreatynina, eGFR), zwłaszcza u osób starszych i odwodnionych
• inne objawy krwawienia (krwiomocz, krwawienia z nosa i dziąseł, siniaki)
• objawy neurologiczne sugerujące krwawienie wewnątrzczaszkowe

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko krwawień, przede wszystkim z górnego odcinka przewodu pokarmowego^[1]. Możliwe są też krwiaki w miejscu wstrzyknięcia, krwiomocz, krwawienia z nosa i dziąseł, a rzadko krwawienia wewnątrzczaszkowe. U pacjentów poddawanych znieczuleniu podpajęczynówkowemu lub zewnątrzoponowemu albo nakłuciu lędźwiowemu połączenie zwiększa ryzyko krwiaka kanału kręgowego, który może spowodować trwały niedowład. Ryzyko jest największe przy leczniczych dawkach heparyny, u osób starszych, przy przebytej chorobie wrzodowej lub krwawieniu z przewodu pokarmowego i przy niewydolności nerek.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego oraz heparyn i heparynoidów działających przeciwkrzepliwie. NLPZ odwracalnie hamują cyklooksygenazę-1 w płytkach krwi, co zmniejsza syntezę tromboksanu A2 i upośledza agregację płytek. Uszkadzają też błonę śluzową żołądka i dwunastnicy przez zahamowanie syntezy ochronnych prostaglandyn. Heparyny niefrakcjonowane i drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, nadroparyna, dalteparyna, bemiparyna) oraz sulodeksyd nasilają działanie antytrombiny wobec czynnika Xa i trombiny. Upośledzenie hemostazy pierwotnej przez NLPZ i wtórnej przez heparynę sumuje się, a uszkodzona śluzówka przewodu pokarmowego staje się miejscem krwawienia. NLPZ mogą ponadto pogarszać czynność nerek, co sprzyja kumulacji heparyn drobnocząsteczkowych wydalanych przez nerki. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie występuje.

Monitorować

• objawy krwawienia (smoliste stolce, fusowate wymioty, krwiomocz, krwiaki, krwawienia z nosa i dziąseł)
• morfologia krwi z hemoglobiną i liczbą płytek krwi
• kreatynina i eGFR
• aktywność anty-Xa u pacjentów z niewydolnością nerek, otyłością lub w ciąży otrzymujących heparynę drobnocząsteczkową w dawce leczniczej
• objawy neurologiczne (ból pleców, drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych) po znieczuleniu przewodowym

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko owrzodzeń, perforacji i krwawień z przewodu pokarmowego, w tym krwawień ciężkich i zagrażających życiu. Może też nasilać uszkodzenie nerek z narastaniem stężenia kreatyniny, białkomoczem, a w skrajnych przypadkach ostrą niewydolnością nerek. Ryzyko jest szczególnie duże u pacjentów z małopłytkowością, zaawansowaną chorobą hematologiczną, u osób starszych oraz przy jednoczesnym stosowaniu kortykosteroidów, bisfosfonianów lub leków przeciwkrzepliwych.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działań niepożądanych obu leków. Deferazyroks sam w sobie może wywoływać owrzodzenia, perforacje i krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz uszkodzenie nerek, zwłaszcza kanalików proksymalnych^[1]. NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego hamują cyklooksygenazę, co osłabia ochronę błony śluzowej żołądka przez prostaglandyny, upośledza agregację płytek i zmniejsza przepływ nerkowy zależny od prostaglandyn. Interakcja nie dotyczy w istotnym stopniu deferoksaminy i deferypronu, które nie mają działania wrzodotwórczego ani wyraźnie nefrotoksycznego w typowym stosowaniu.

Monitorować

• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, fusowate wymioty, ból w nadbrzuszu)
• morfologia krwi ze stężeniem hemoglobiny i liczbą płytek
• stężenie kreatyniny w surowicy i eGFR
• białkomocz
• ciśnienie tętnicze i obrzęki

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to ostre uszkodzenie nerek oraz wzrost stężenia leku przeciwwirusowego z nasileniem jego działań niepożądanych. Przy kumulacji acyklowiru lub walacyklowiru mogą wystąpić objawy neurologiczne, takie jak splątanie, pobudzenie, drżenie czy omamy, a przy kumulacji walgancyklowiru nasila się toksyczność dla szpiku. Najpoważniejsze skutki, łącznie z nieodwracalnym uszkodzeniem nerek, dotyczą cydofowiru. Ryzyko rośnie u osób starszych, odwodnionych, z przewlekłą chorobą nerek i przy dożylnym podawaniu leku przeciwwirusowego.

Mechanizm

NLPZ hamują syntezę prostaglandyn w nerkach, które podtrzymują przepływ krwi przez nerki i filtrację kłębuszkową, zwłaszcza przy odwodnieniu, niewydolności serca i w starszym wieku. Nukleozydy i nukleotydy przeciwwirusowe wydalane są głównie przez nerki w drodze filtracji i wydzielania kanalikowego, więc spadek filtracji prowadzi do ich kumulacji. Część z nich sama uszkadza nerki – acyklowir podany dożylnie może wytrącać się w kanalikach, a cydofowir uszkadza kanaliki proksymalne – dlatego działanie nefrotoksyczne obu grup się sumuje. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich ogólnoustrojowych NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego i wszystkich wymienionych leków przeciwwirusowych, a różni się jedynie nasileniem.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed leczeniem i w jego trakcie
• ilość oddawanego moczu i stan nawodnienia
• białko i glukoza w moczu przy cydofowirze
• objawy neurologiczne (splątanie, drżenie, omamy) przy acyklowirze i walacyklowirze
• morfologia krwi przy walgancyklowirze
• potas w surowicy u pacjentów z ryzykiem uszkodzenia nerek

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, w tym krwawienia z przewodu pokarmowego, krwawienia z nosa, wybroczyn i krwiaków, szczególnie przy małej liczbie płytek krwi. Możliwe nasilenie zatrzymania płynów i obrzęków, wzrost ciśnienia tętniczego oraz pogorszenie czynności nerek. Ryzyko jest wspólne dla wszystkich leków obu grup, ale największe przy dazatynibie i ponatynibie, u których krwawienia są dobrze opisanym działaniem niepożądanym^[1].

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy. Wszystkie inhibitory kinazy BCR-ABL hamują szpik i często powodują małopłytkowość, a część z nich, zwłaszcza dazatynib, dodatkowo upośledza czynność płytek krwi przez hamowanie kinaz z rodziny Src^[2]. NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego odwracalnie hamują cyklooksygenazę płytkową i uszkadzają błonę śluzową przewodu pokarmowego. Oba efekty sumują się i zwiększają ryzyko krwawień, przede wszystkim z przewodu pokarmowego. Dodatkowo NLPZ sprzyjają zatrzymywaniu sodu i wody, podnoszą ciśnienie tętnicze i mogą pogarszać czynność nerek, co nakłada się na obrzęki i wysięki opłucnowe opisywane przy dazatynibie i imatynibie oraz na nadciśnienie i ryzyko sercowo-naczyniowe przy ponatynibie. Interakcja farmakokinetyczna nie ma istotnego znaczenia klinicznego.

Monitorować

• morfologia krwi z liczbą płytek
• objawy krwawienia, w tym smoliste stolce i wybroczyny
• ciśnienie tętnicze
• kreatynina i eGFR
• obrzęki i masa ciała

Skutek kliniczny

Możliwe jest ostre pogorszenie czynności nerek, nasilenie białkomoczu, zatrzymanie sodu i wody, hiperkaliemia oraz zwiększone ryzyko krwawień, w tym z owrzodzeń przewodu pokarmowego u pacjentów z małopłytkowością wywołaną leczeniem. NLPZ mogą też maskować gorączkę, która u pacjenta leczonego inhibitorem mTOR bywa pierwszym objawem poważnego zakażenia.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i wynika z nakładania się działań niepożądanych obu grup. NLPZ hamują cyklooksygenazę i syntezę prostaglandyn nerkowych, co zmniejsza przepływ krwi przez nerki i filtrację kłębuszkową. Inhibitory mTOR same mogą powodować pogorszenie czynności nerek, białkomocz, małopłytkowość i zapalenie błon śluzowych. Łączne stosowanie sumuje więc ryzyko uszkodzenia nerek oraz krwawień, zwłaszcza z przewodu pokarmowego, gdzie NLPZ dodatkowo upośledzają funkcję płytek i ochronę śluzówki. Pochodne kwasu propionowego nie hamują istotnie CYP3A4 ani glikoproteiny P, dlatego nie zmieniają stężenia ewerolimusu ani temsyrolimusu. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup, a brak części par w bazach wynika z braku danych, a nie z odmiennej farmakologii.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR
• białkomocz
• morfologia krwi z liczbą płytek
• stężenie potasu
• ciśnienie tętnicze i obrzęki
• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego
• temperatura ciała i objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko ostrego uszkodzenia nerek związanego z podaniem kontrastu, które zwykle ujawnia się wzrostem stężenia kreatyniny w ciągu kilku dni po badaniu i najczęściej jest przemijające, ale u pacjentów z grupy ryzyka może prowadzić do trwałego pogorszenia czynności nerek, hiperkaliemii, przewodnienia, a rzadko do konieczności dializ. Ryzyko jest małe u osób z prawidłową czynnością nerek przyjmujących pojedyncze dawki NLPZ i istotnie rośnie przy przewlekłej chorobie nerek, odwodnieniu, niewydolności serca, cukrzycowej chorobie nerek, podeszłym wieku oraz jednoczesnym stosowaniu diuretyków, inhibitorów konwertazy angiotensyny lub sartanów.

Mechanizm

NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego hamują cyklooksygenazę i zmniejszają syntezę prostaglandyn nerkowych, które rozszerzają tętniczkę doprowadzającą i podtrzymują przepływ krwi przez nerki, zwłaszcza w stanach odwodnienia, niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek. Jodowe środki kontrastowe powodują przejściowy skurcz naczyń nerkowych, niedotlenienie rdzenia nerki i bezpośrednie uszkodzenie komórek cewek. Oba mechanizmy sumują się i zwiększają ryzyko ostrego uszkodzenia nerek po podaniu kontrastu. Wtórnie spadek przesączania kłębuszkowego spowalnia wydalanie środka kontrastowego, który jest eliminowany niemal wyłącznie przez nerki, oraz może sprzyjać kumulacji NLPZ i ich działań niepożądanych. Mechanizm wynika z działania całej klasy NLPZ i właściwości wszystkich jodowych środków kontrastowych, dlatego dotyczy wszystkich leków obu grup, również tych, dla których brak opisanych par w bazach interakcji.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed badaniem
• stężenie kreatyniny po badaniu u pacjentów z grupy ryzyka, zwykle po 48–72 godzinach
• diureza i stan nawodnienia
• stężenie potasu u pacjentów z grupy ryzyka